ACUPAN^® NEFOPAM
Новый неопиатный анальгетик!

Эпидемиология и стоимость хронической боли

• от 10 до 50% послеоперационных пациентов страдает от персистирующих болей
• 61% послеоперационных пациентов страдает от аномальных болей через год после торакотомии
• 22% мирового населения страдает от персистирующих болей
• 90 млн. $/год стоит лечение хронической боли в США (88 млн. населения)

Dr Simonet SFAR 2009
Kehlet H, Lancet 2006; 367: 1618–25

Негативные клинические последствия боли

• Тромбоз глубоких вен
• Лёгочная эмболия
• Коронарная ишемия и инфаркт миокарда
• Пневмония
• Медленное заживление ран и выздоровление
• Бессонница
• Деморализация
• Хроническая боль
• Когнитивная дисфункция

Apfebaum JL et Al Anesth anal 2003, 97: 534-540
Carr Db, et Al Lancet 1999, 353: 2051-2058
Kehlet H, et Al . Br J Anaesth 2001: 87: 62-72

Управление постоперационной болью

Использование опиатов не может быть без рисков⁽¹⁾:

• Побочные эффекты опиатов хорошо изучены
• Риск гиперальгезии, развивающейся при использовании опиатов
  • чрезмерное потребление морфина
• Медицинские и экономические последствия^(2,3)
  • развитие синдрома хронической боли
  • более длительная госпитализация
  • увеличение времени пребывания в палате интенсивной терапии после операции

1. Tirault M. et al. The Effect of Nefopam on Morphine Overconsumption Induced by Large-Dose Remifentanil During Propofol Anesthesia for Major Abdominal Surgery. Anesth. Analg. 2006; 102: 110-7.
2. Kapfer B. et al. Nefopam and Ketamine Comparably Enhance Postoperative Analgesia. Anesth. Analg. 2005; 100: 169-74.
3. Kehlet H., Jensen T.S., Woolf C.J. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet 2006; 367: 1618–25.

Какие могут быть пути решения?

Мультимодальная стратегия обезболивания

Мультимодальная анальгезия - использование двух или более анальгетиков с разными механизмами действия для достижения максимального анальгезирующего эффекта без увеличения вероятности побочных эффектов по сравнению с аналогичной дозой монопрепарата. Комбинация препаратов может иметь аддитивный или синергический эффект²

Мультимодальная аналгезия¹

• Снижение дозы каждого анальгетика
• Улучшение обезболивания благодаря синергическим / аддитивным эффектам
• Снижается тяжесть побочных эффектов каждого отдельного препарата

За исключением противопоказаний анестезиологи должны применять мультимодальную анальгезию³

1. Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal or « balanced analgesia » in postoperative treatment. Anesth Analg 1993;77:1048-56
2. L’analgesie multimodale Les Essentiels 2005, p. 295-308.
3. Delage Anesthesiology, V 102, No 6, Jun 2005

Мультимодальная стратегия купирования боли одобрена многими профессиональными организациями:

• Американское общество анестезиологов²
• Американское общество изучения боли³
• SFAR - Французское общество анестезии и реанимации⁴

1. Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal or « balanced analgesia » in postoperative treatment. Anesth Analg 1993;77:1048-56
2. American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American Society of
3. Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology. 2004;100:1573-1581.
4. Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C, et al. American Pain Society recommendations for improving the quality of acute and cancer pain management. Arch Intern Med. 2005;165:1574-1580.

ACUPAN^®
Описание

INN: Nefopam Терапевтический класс N02 ANALGESICS N02BG "другие анальгетики и антипиретики" N02BG06 Химический класс: Benzoxazocine Представлен: > более чем в 30 странах Механизм действия Центральный анальгетик неморфинного ряда

Двойной механизм действия^1,2,3

Ингибирует реаптейк моноаминов Потенциирует модулирующие пути проведения боли	Опосредованно блокирует NMDA Ингибирует проведение и передачу боли

1. Girard P. et al. Role of catecholamines and serotonin receptor subtypes in nefopam-induced anti-nociception. Pharmacological research 2006; 54: 195-202.
2. Rosland J.H., Hole K. The effect of nefopam and its enantiomers on the uptake of 5-hydroxytryptamine, noadrenaline and dopamine in crude rat brain synaptosomal preparations. J Pharm. Pharmacol. 1990; 42: 437-8.
3. Verleye M. et al. Nefopam blocks voltage_sensitive sodium channels and modulates glutamatergic transmission in rodents. Brain. Res. 2004; 1013: 249-55.

Как акупан^® контролирует боль?

Исследование Girard * 2006 г. => аффинность рецепторов

*Тест проводился с рецепторами агонистов

• Акупан^® активирует адренергические, допаминергические и серотонинергические пути через:
  - Адренергические α ₁ и α ₂
  - Допаминергические D₂
  - Серотонинергические 5-НТ_1В and 5-НТ_2С
  
• Не действует на:
  - Допаминергические D₁
  - Серотонинергические 5-НТ_1А 5-НТ_2А 5-НТ₃ и 5-НТ₄

Акупан^® увеличивает концентрацию моноаминов в синаптической щели

Girard P, Pharmacol Res. 2006; 54: 195-202

Управление постоперационной болью

Результаты мета-анализов: изменение интенсивности боли в течение 24 часов ⁽¹⁾

Источник	кол-во	Акупан®-Биокодекс Значение по ВАШ (СО)	кол-во	Контроль Значение по ВАШ (СО)	Доля (%)	СВР (95% ДИ)
Mimoz 2001(2)	36	25,0 (19,0)	38	40,0 (20,0)	16,5	-15 (-23,9 до -6,11)
Du Manoir (3)	93	24,0 (19,0)	90	35,0 (8,0)	79,9	-11,0 (-15,2 до -6,80)
Tramoni 2003(4)	31	15,5 (21,5)	31	24,4 (25,2)	9,6	-8,90 (-20,6 до 2,75)
Итого	160		159			-11,5 (-15,1 до -7,85)

СВР: Средневзвешенная разница; ДИ: Доверительный интервал; Тест на гетерогенность p=0.66, I²=0%; СО: стандартное отклонение; ВАШ: Визуально Аналоговая Шкала

Акупан^®-Биокодекс достоверно снижает интенсивность боли, подходит для любых оперативных вмешательств⁽⁵⁾

Эффективность анальгезии по ВАШ ⁽²⁾

Акупан®-Биокодекс более эффективен в лечении постоперационной боли, чем пропацетамол (результат анализа интенсивности боли через 4 и 24 часа после экстубации) Морфин (n=38) Морфин+нефопам (n=36) Морфин+пропацетамол (n=38) *p<0.05 по сравнению с использованием только морфина или сочетания морфин+пропацетамол

1. Evans MS et al. Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review. Br J Anaesth. 2008 Nov;101(5):610-7.
2. Mimoz O et al. Analgesic efficacy and safety of nefopam vs. propacetamol following hepatic resection. Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5. Hepatic resection Acupan 120mg per 24h.
3. Du Manoir B. et al. Randomized prospective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery. Br J Anaesth 2003; 91: 836-41. Orthopaedic surgery Acupan® 120mg per 24h.
4. Tramoni G. et al. Morphine-sparing effect of nefopam by continuous intravenous injection after abdominal surgery by laparotomy. Eur J Anaesth 2003; 20: 990-92.
5. Инструкция по применению. РУ № ЛП-000181 от 20.01.2011 г.

Акупан^® эквипотентен морфину в соотношении 1/3

• 20 мг нефопама = 6 -12 мг морфина ^(1,2)
• Экономия морфина^(3,4) = 22 - 50 %
• Улучшение по ВАШ: более выраженная анальгезия, чем при использовании только одного морфина⁽⁴⁾

Источник	Тип операции	Экономия морфина	ВАШ**
Mc Lintock 1998	Висцеральный	30%	Улучшение
Mimoz 2001	Операции на ЖКТ***	50%	Улучшение
Du Manoir 2003	Ортопедический	22-35%	Улучшение
Tramoni 2003	Висцеральный	33%	Улучшение
Kapfer 2005	Нефрэктомические Колэктомические Артропластика коленного сустава	40% (титрирование в постоперационной палате)	Улучшение

* В комбинации с морфином
** ВАШ = Визуально Аналоговая Шкала
*** ЖКТ = Желудочно-Кишечный Тракт

1. Philipps et al Brit. J. Anaesthesia 1979, 51 : 961-65
2. Sunshine. Clin Pharmacol Ther 1975;5(18) : 530-4
3. Du Manoir BJA 2003, 91 : (6)
4. Mimoz et al. Anaesthesia 2001 ; 56(6) : 520-5

Комбинация нефопама с морфином

Достоверное снижение потребления морфина на 22.3%-35.1%, особенно в случае интенсивной дооперационной боли

*КПА = Контролируемая Пациентом Анальгезия

Акупан® в классификации ВОЗ по мощности действия

НПВС Парацетамол Аспирин	Нефопан Трамадол Кодеин Декстропропоксифен	Фентанил и производные Морфин Гидроморфин Петидин Бупренорфин
I ступень	II ступень	III ступень

Акупан vs Трамал

Неопиатный анальгетик (производное бензоксазоцина, отдельный класс) средней анальгетической потенции		Синтетический опиоид средней анальгетической потенции
Двойной механизм действия: -ингибирует обратный захват NA, НТ, D -снижает высвобождение глутамата и активирует NMDA рецепторы		Двойной механизм действия: -ингибирует обратный захват NA и НТ, активирует открытие К и Са каналов -слабый мю-агонист
-разрешен с 12 лет -только острая боль		-разрешен с 1 года (трамадол- с 14 лет) -показания в лечении боли у онкобольных
-холинолитик (сухость во рту, противопоказан больным с аденомой, глаукомой) -воздействует на А1 рецепторы, вызывает тахикардию -потливость, тошнота и головокружение - наиболее частые побочные эффекты		-холинолитик -вызывает тахикардию -сонливость, тошнота, головокружение и сухость во рту-наиболее частые побочные эффекты
-не угнетает ЦНС -не воздействует на агрегацию тромбоцитов -не угнетает дыхание -не влияет на состояние слизистой ЖКТ и моторику		-вызывает сонливость/седацию -не воздействует на агрегацию тромбоцитов -не угнетает дыхание -слабо влияет на состояние слизистой ЖКТ и моторику
+++	-Антиноцицептивная активность -Антигипералгезическая активность -Противоознобная активность		++
-период полувыведения 4 часа -связывание с белками плазмы 71-76% -выводится почками (87%) -передозировка по типу атропиновой комы (индекс ТТ=40)		-период полувыведения 5-6 часов -связывание с белками плазмы 20% -выводится почками (90%)
-Благодаря механизму действия и отсутствию влияния на мю-рецепторы акупан обладает выраженным антигиперальзическим эффектом, тем самым ограничивая процесс развития нейропластичности -Анальгетическая активность не зависит от CYP2D6 -Действует на рецепторы 5НТЗ, не поддающиеся влиянию таких антагонистов 5НТЗ, как ондансетрон (Girard et al. Pharmacology 2009;83:243-6).		-Анальгетическая активность зависит от CYP2D6 (как у кодеина) -Анальгетическая активность находится под влиянием таких антагонистов 5НТЗ, как ондансетрон (Arcioni et al. Anesth Analg 2002;94:1553-7).
Акупан нельзя сочетать с трамадолом в рамках ММА

Акупан^® - основные преимущества

• Снижает потребление опиатов на 35-50%
• Не обладает побочными эффектами НПВС (не влияет на агрегацию тромбоцитов, на состояние слизистой ЖКТ и моторику) - препарат выбора для больных с заболеваниями ЖКТ
• Профилактика посленаркозного озноба
• Возможен внутримышечный и внутривенный способы введения
• Разрешен к применению с 12 лет

1. Mimoz O, Anaesthesia. 2001 Jun;56(6):520-5
2. Du Manoir BJA 2003, 91: (6)
3. Tirault M. Anesth Analg. 2006 Jan;102(1):110-7.
4. Rohm KD. Anaesthesia. 2005 May;60(5):433-8

Включение Акупана^® в мультимодальную аналгезию

• Уменьшает потребление морфия на 22-50 %
• Увеличивает эффективность аналгезии у всех типов послеоперационных пациентов (от малой до большой хирургии)
• Акупан и кетопрофен: действуют синергически
• Эффективнее пропацетамола
• Существенное снижение побочных эффектов
• Не влияет на дыхательную функцию и на слизистую оболочку ЖКТ

Акупан^® постоперационная анестезия
Выводы

• Аcupan^® неморфиновый анальгетик центрального действия
• Аcupan^®обладает мощным анальгетическим эффектом при его использование в мультимодальной анальгезии
• Аcupan^® может комбинироваться с различными анальгетиками других групп, потенцируя их действие (в том числе и с НПВС)
• Применяется непосредственно перед окончанием операции (около 30 минут, можно 1h до окончания операции):
  - Устраняет постоперационную боль
  - Снижает частоту постоперационного дрожания
  - Увеличивает переносимость боли

Безопасность

• Предупреждение респираторных осложнений
• Предупреждение осложнений со стороны гемостаза
• Предупреждение ЖК осложнений, тошноты, рвоты
• Не обладает жаропонижающим свойством

Показания к применению:

Болевой синдром разной этиологии и интенсивности:

- болевой синдром при травмах,
- болевой синдром после хирургических операций,
- обезболивание родов,
- зубная боль,
- миалгия,
- почечная и печеночная колики,
- премедикация перед болезненными медицинскими процедурами.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нефопаму или другим компонентам
• Дети младше 12 лет, из-за отсутствия клинических исследований
• Судороги или наличие судорожных расстройств в анамнезе
• Риск задержки мочи, связанный с уретропростатическими нарушениями
• Риск остроугольной глаукомы
• Беременность и период кормления грудью

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации:

• Некоторые побочные эффекты акупан а могут усиливаться при приеме симптоматических или антихолинергических средств, в частности:
  - Спазмолитиков на основе атропина
  - Антихолинергических антипаркинсонических препаратов
  - Антидепрессантов на основе имипрамина и фенотиазиновых нейролептиков
  - Н1-антигистаминных препаратов
  - Дизопирамида

С осторожностью применять в комбинации с:

• Алкоголем (усиление седации)
• Другими успокаивающими средствами (морфиноподобными-Трамадол, нейролептиками, барбитуратами, БДЗ, анксиолитиками...)

Форма выпуска

• Форма: ампулы из прозрачного стекла, содержащие 2 мл раствора
• Упаковка: коробка с 5 ампулами
• Условия хранения: при температуре не выше 25°С
• Срок хранения: 3 года

Режим дозирования

Дозу необходимо подбирать в зависимости от интенсивности послеоперационной боли

• Внутримышечное введение:
  Акупан внутримышечно вводится глубоко.
  Обычно рекомендуемая доза - 20 мг/инъекция.
  При необходимости введение повторяют каждые 6 часов, не превышая общую дозу 120 мг/24 часа.
• Внутривенное введение:
  Акупан вводится в виде медленной в/в перфузии, в течение 15-30 минут, при этом пациент должен находиться в лежачем положении для предотвращения нежелательных побочных эффектов (тошнота, головокружение, потоотделение).
  Обычно рекомендуемая однократная доза -20мг/инъекция, при необходимости введение повторяют каждые 4 часа, не превышая общую дозу 120 мг/24 часа.
• Процедура введения:
  Обычная инфузия:
  • Изотонический раствор натрия хлорида
  • 5% раствор глюкозы
• Длительность:
  не более 8-10 дней
  

Не рекомендуется смешивать акупан с другими инъекционными препаратами в одном и том же шприце
Возможно смешивание акупан а в одном мешке емкостью не менее 100 мл с кетопрофеном, кетамином и парацетамолом

Правила по внутривенному введению

Медленное внутривенное введение: не менее 30 минут

Во время операции		После операции
Медленная инфузия2 1 ампула в 30 минут*		Непрерывная инфузия3 от 4 до 6 ампул в течение 24 часов или Медленная инфузия с перерывами1,2 1 ампула с течение 30-60 минут* повтор каждые 4 часа**

* Растворенный в 50 мл изотонического раствора
**Максимальная доза: 6 ампул в течение 24 часов

1. Mimoz O. et al. Analgesic efficacy and safety of nefopam vs. propacetamol following hepatic resection. Anaesthesia 2001; 56: 520-5.
2. Du Manoir B. et al. Randomized propective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery. Br. J. Anaest. 2003; 91: 836-41.
3. Tramoni G. et al. Morphine-sparing effect of nefopam by continuous intravenous injection after abdominal surgery by laparotomy. Eur. J. Anaesthesiol. 2003; 20: 990-2.