Опубликовано в журнале:
«Российский психиатрический журнал»; Терапия психически больных; № 1; 2010; стр. 74-78.

Эффективность этифоксина в сравнении с феназепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации (открытое рандомизированное контролируемое исследование)

Ю.А. Александровский¹, В.Н. Краснов², Н.Г. Незнанов³ , Л.В. Ромасенко¹

¹ ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва
² Московский научно-исследовательский институт психиатрии, Москва
³ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт

В статье на основании изучения 90 пациентов с симптомами расстройств адаптации описаны результаты, свидетельствующие о выраженном анксиолитическом действии этифоксина при отсутствии характерного для феназепама и других транквилизаторов группы бензодиазепина миорелаксирующего и затормаживающего действия. Это позволяет отнести этифоксин к числу дневных транквилизаторов.

Ключевые слова: этифоксин, феназепам, расстройства адаптации

Efficacy of etifoxine versus phenazepam in treatment of patients with adjustment disorders (open-label randomized controlled trial)

Yu.A. Aleksandrovsky¹, V.N. Krasnov², N.G. Neznanov³, L.V. Romasenko¹

¹ The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow
² Moscow Research Institute of Psychiatry
³ St. Petersburg Research Psychoneurological Institute

The paper presents outcomes of the study of 90 patients with symptoms of adjustment disorders that bear witness to manifest anxiolytic effect of etifoxine absent the typical for phenazepam and other benzodiazepine tranquilizers myorelaxing and inhibitory effect. This fact permits to classify etifoxine as a day-time tranquilizer.

Key words: etifoxine, phenazepam, adjustment disorders

Расстройство адаптации (РА) определяется как «состояние субъективного дистресса и эмоционального беспокойства, обычно влияющее на выполнение социальных функций и работоспособность, возникающее в период адаптации к серьезной перемене в жизни или стрессогенному событию в жизни пациента» (МКБ-10, код F43.2). РА является частой причиной первичного обращения больных за помощью к врачам разных специальностей [2, 14]. По мнению ряда исследователей, в общемедицинской практике у 10 % больных обнаруживаются РА, оцениваемые обычно в группе больных с тревожными расстройствами. При лечении РА помимо психотерапии широко применяют анксиолитики, среди которых особенно часто используются бензодиазепины [11]. Оригинальный отечественный анксиолитик феназепам, относящийся к числу производных бензодиазепина, наиболее часто назначается в России для лечения больных с РА и тревожными расстройствами. При этом, как и при лечении другими бензодиазепиновыми анксиолитиками, у многих больных наблюдается ухудшение когнитивных функций, а в ряде

случаев синдром отмены и привыкания [3, 13], которые негативно влияют на качество жизни пациентов. Высокая востребованность транквилизаторов при лечении расстройств психической адаптации и вероятность формирования нежелательных явлений при длительном назначении бензодиазепиновых транквилизаторов служили основой для поиска транквилизаторов, лишенных указанных недостатков. К таким препаратам относится анксиолитик небензодиазепиновой структуры этифоксин, производимый фирмой «Biocodex» (Франция) под торговым называнием Стрезам. За период с 1995 по 2007 г. этифоксин был использован в 40 странах для лечения более 11,3 млн пациентов. В РФ препарат зарегистрирован в 2008 г. Анализ результатов специальных исследований препарата Стрезам, проведенных в различных клиниках Франции (в психиатрических учреждениях, а также в психоневрологических и кардиологических отделениях многопрофильных стационаров) свидетельствует о его доказанной высокой анксиолитической эффективности и безопасности [8, 9, 15]. Высокую эффективность и безопасность Стрезама исследователи связывают с его специфическим двойным механизмом действия, направленным на ГАМКа-рецепторы и стимуляцию выработки нейростероидов [7, 12].

Цель исследования состояла в сравнительном изучении эффективности и безопасности применения этифоксина и феназепама у больных с расстройством адаптации.

Материал и методы

Для проведения открытого рандомизированного контролируемого исследования были отобраны 90 пациентов в 3 психиатрических центрах в Москве и Санкт-Петербурге. В исследование включались больные в возрасте от 18 до 65 лет мужского и женского пола с симптомами расстройства адаптации, согласно определению МКБ-10 (код F43.2), продолжающимися не менее 4 нед. Уровень тревожности по шкале Гамильтона должен был превышать 20 баллов, а по шкале MADRS — быть не выше 20 баллов. Критериями исключения больных из исследования были: сопутствующее психиатрическое заболевание, хроническое заболевание или состояние угрозы для жизни, злоупотребление алкоголем, наркомания или период прекращения приема наркотиков, а также беременность.

В исследование не включались пациенты, получавшие лечение бензодиазепинами в течение предшествующих 4 нед, принимавшие за последний месяц до исследования или во время его проведения медицинские препараты, способные влиять на метаболизм исследуемых соединений (карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, гризеофульвин, фенобарбитал, пробенецид), а также бета-блокаторы и другие препараты, действие которых на центральную нервную систему могло бы повлиять на результаты исследования. Больные были рандомизированы на две группы, получавшие перорально феназепам в дозе 0,5 мг два раза в сутки (утром и вечером) либо этифоксин в дозе 150 мг в сутки (50 мг утром и 100 мг вечером). Лечение проводилось в течение 6 нед. Эффективность и безопасность оценивались на 7-й и 42-й дни курсовой терапии. Синдром отмены оценивался через 1 нед после окончания исследования (49-й день).

Уровень тревожности регистрировался в соответствии со шкалой тревожности Гамильтона (HAM-A) на исходном уровне, на 7-й и 42-й дни. Общее развитие заболевания оценивалось с использованием шкалы CGI (Шкала глобального клинического улучшения): глобальное клиническое улучшение на 7-й и 42-й дни, уровень тяжести заболевания на исходном уровне, на 7-й и 42-й дни, а также терапевтический индекс на 7-й и 42-й дни.

Побочные эффекты, диагностированные самостоятельно или в ходе наблюдения, регистрировались в течение всего исследования. Синдром отмены после окончания терапии оценивался на 49-й день по шкалам HAM-A и CGI и определялся как разница между результатами показателей 49-го и 42-го дня.

Шкалу тревожности Гамильтона (HAM-A) [6] использовали в клинических исследованиях медикаментов, с ее помощью оценивали как психические, так и соматические проявления тревожности. Шкалу глобального клинического улучшения (CGI) применяли в целях проведения достоверной общей оценки состояния пациента при каждом осмотре (баллы по «тяжести заболевания» и «глобальному клиническому улучшению»), а также для оценки соотношения риска и пользы терапии [10].

Список рандомизации по каждому центру был создан до начала исследования при определении его дизайна. Каждый центр присваивал пациентам номера последовательно, в соответствии с хронологическим порядком включения в исследование.

Статистические методы

Для анализа рассматривались следующие контингенты пациентов: список по безопасности, включающий всех пациентов, рандомизированных в исследовании и достоверно получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; список полного анализа (СПА), включающий всех пациентов, рандомизированных в исследовании, при условии, что известна какая-либо информация о результате последующего наблюдения; список по протоколу (СПП), включающий всех пациентов из группы СПА, по которым не было зарегистрировано ни одного серьезного нарушения протокола.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.2 для ОС Windows и состоял из описательной статистики и проверки гипотезы.

Отсутствие превосходства феназепама по сравнению с этифоксином оценивалось с помощью вычисления 95% CI (доверительного интервала) на среднем различии по уровню тревожности, выявляемой по шкале Гамильтона между двумя видами лечения. Доверительный интервал 95% был основан на модели ANOVA. Было установлено, что этифоксин не менее эффективен, чем феназепам, если верхняя граница 95% не превышала 2,5 балла. Модель ANOVA также была использована для сравнения индекса эффективности в двух терапевтических группах на каждый исследованный момент времени. Сравнение результатов по шкале CGI было проведено с использованием тестов Cochran-Mantel-Haenszel. Для сравнения использовались критерий Фишера для двоичных переменных и тест Cochran-Mantel-Haenszel для порядковых переменных. Указанные тесты проводились с двусторонним ограничением при уровне значимости 5%.

Анализ эффективности учитывал частоту возникновения побочных эффектов и синдрома отмены. Для этого анализировались индивидуальные данные о побочных эффектах. Сравнение двух терапевтических групп проводилось с использованием теста Cochran-Mantel-Haenszel. Анализ синдрома отмены заключался в описательной статистике изменений тревожности по шкале Гамильтона и показателей по шкале CGI с 42-го по 49-й день, а также в распределении частоты возникновения синдрома отмены. Сравнение двух терапевтических групп проводилось с использованием точного критерия Фишера.

Результаты

В исследование были включены 90 пациентов, отобранных и рандомизированных на группы и получавших лечение этифоксином (44 пациента) и феназепамом (46 пациентов). 8 больных из группы феназепама вышли из исследования по причине развития побочных эффектов. В обеих группах отмечалась высокая комплайентность лечения со средним показателем 99,0% (SD=3,2%) в группе этифоксина и 99,8% (SD=3,0%) в группе феназепама.

Показатели пациентов на исходном уровне представлены в таблице. Средний возраст больных составлял 45 лет (от 21 до 64 лет). Большая часть из них вели активный образ жизни (78%). Исходный уровень по шкале HAM-A составлял 29,73±7,62 балла в группе этифоксина и 27,83±5,95 балла в группе феназепама. Тяжесть заболевания по шкале CGI составляла 4,32±0,74 балла в группе этифоксина и 4,28±0,69 балла в группе феназепама.

Показатели уровня тревожности по шкале HAM-A снизились в обеих группах (рис. 1). Средний показатель тревожности на 42-й день составлял 12,98±4,16 в группе этифоксина и 15,21±6,02 в группе феназепама, что соответствует снижению показателя по шкале HAM-A на 56,34% в группе этифоксина и на 45,35% в группе феназепама. Среднее расхождение (этифоксин-феназепам) составило -3,17 (CI 95% [-5,25; -1,09]). На основе результатов по шкале HAM-A был сделан вывод об отсутствии превосходства в терапевтическом эффекте феназепама по сравнению с этифоксином. При этом было обращено внимание на большую эффективность этифоксина по сравнению с феназепамом (p=0,003). На 7-й день средний показатель тревожности ровнялся 25,09±5,77 в группе этифоксина и 23,24±5,40 в группе феназепама. Среднее расхождение (этифоксин-феназепам) составило 0,37 (CI 95%: [-0,70; 1,44]). На 7-й день этифоксин был не менее эффективен, чем феназепам. Следовательно, в трех изученных периодах проведения терапевтического курса верхняя граница 95% CI (доверительного интервала) наименьшего квадрата среднего расхождения между этифоксином и феназепамом была менее 2,5, что позволяет предположить отсутствие превосходства по эффективности какого либо препарата по сравнению друг с другом. Модель ANOVA не продемонстрировала значимого результата лечения на 7-й день (0,489), в то время как на 42-й день результат лечения был высоко значимым (p=0,003).

Рис. 1. Показатели по шкале Гамильтона (пациенты, включенные в исследование)

Тяжесть заболевания уменьшилась в обеих группах на 7-й день на величину 0,84 в группе этифоксина по сравнению с 0,52 в группе феназепама (p=0,081); на 42-й день - на 2,34 в группе этифоксина и на 1,97 в группе феназепама (p=0,004). С точки зрения улучшения состояния на 7-й день действия этифоксина было сопоставимо с феназепамом (этифоксин: 2,93±0,73 по сравнению с феназепамом: 3,00±0,63, p=0,205); однако этифоксин показал большую эффективность на 42-й день (этифоксин: 2,27±1,45 по сравнению с феназепамом: 2,45±0,98, p <0,001). В этот период у 60% пациентов в группе феназепама по шкале CGI отмечалось «очень сильное улучшение» или «сильное улучшение», в то время как остальные пациенты отметили «минимальное улучшение».

Исходные данные пациентов

Исходные данные	Этифоксин	Феназепам	Всего
Количество больных, человек	44	46	90
В том числе мужчин,	27,27	32,61	30,00
Средний возраст (SD)	44,17±11,59	46,35±11,65	45,28±11,61
HAM-A (SD)	29,73±7,62	27,83±5,95
Тяжесть по шкале CGI (SD)	4,32±0,74	4,28±0,69
Активность (% работающих)	77,27	78,26	77,78

В группе этифоксина более 75% пациентов оценили свое состояние как «очень сильное улучшение» или «сильное улучшение», 10% как «минимальное улучшение», а у 10% результат оценки оказался как «ухудшение». Различие между двумя терапевтическими группами было статистически значимым на 42-й день. При этом индекс эффективности у пациентов в группе этифоксина на 42-й день терапии по сравнению с пациентами в группе феназепама оказался выше (2,76±0,87 в группе этифоксина по сравнению с 2,22±0,95 в группе феназепама; p=0,004) (рис. 2).

Рис. 2. Терапевтический индекс (популяция по намерению применить вмешательство)

За время исследования было отмечено 22 побочных эффекта: 1 из них был связан с приемом этифоксина и 21 - феназепама. В группе феназепама побочное действие отмечено у 15 пациентов (32,61% исследованных). Зарегистрированы такие эффекты, как сонливость, головокружение, сомноленция, трудности с пробуждением (18,18% пациентов), мышечная слабость, головная боль, ослабление внимания, миастения и боли в животе (один пациент в группе этифоксина). Отмечено статистически значимое различие между группами этифоксина и феназепама по количеству побочных эффектов, послуживших причиной для прерывания лечения (8 по сравнению с 0; p=,002).

Синдром отмены, определяемый как увеличение результата по шкале HAM-A между 42-м и 49-м днями, чаще встречался в группе феназепама по сравнению с группой этифоксина (26 по сравнению с 3; p < 0,001). Среднее расхождение результатов по шкале HAM-A между 49-м и 42-м днями было отрицательным в группе этифоксина и положительным в группе феназепама (49-й день — 42-й день: -0,88±2,05 по сравнению с 0,89±2,25; p <0,001).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что этифоксин эффективен при лечении РА. В процессе терапии показатели тревоги по шкале НАМ-А уменьшились на 7-й день и впоследствии неуклонно снижались до 42-го дня лечения. Эти показатели были сопоставлены с данными анксиолитического действия феназепама у пациентов группы сравнения. Представленные данные могут быть дополнены имеющимися в литературе сведениями о результатах психофизиологических исследований однократного перорального приема этифоксина. В них отмечено незначительное влияние препарата на объективные и субъективные показатели психомоторных реакции и когнитивных функций по сравнению с действием плацебо [8].

Выявленная высокая эффективность этифоксина при РА, не уступающая (в ряде случаев превосходящая) феназепаму, и практическое отсутствие у него побочного действия позволяет предполагать, что в клинической практике появилось анксиолитическое средство, равное по действию наиболее мощным транквилизаторам из группы бензодиазепина. Это предположение нашло подтверждение при знакомстве с результатами специального сравнительного изучения антитревожного действия этифоксина и лоразепама, относимого, как известно, так же как и феназепам, к числу наиболее эффективных транквилизаторов группы бензодиазепина [9]. Оказалось, что снижение показателей тревоги по шкале НАМ-А при назначении этифоксина больным с тревожными расстройствами составляло 52,3% а лоразепама - 54,6% (p=0,0006).

При этом клиническое улучшение, в соответствии с оценкой по шкале общего клинического впечатления (CGI), шкале социальной адаптации-самооценки (SAS-SR) и шкале Шихана, наблюдалось при лечении как этифоксином, так и лоразепамом. Однако заметное улучшение (p=0,003) и значительный терапевтический эффект без нежелательных явлений были зарегистрированы у большего числа пациентов, принимавших этифоксин (p=0,04). Кроме того, у меньшего числа пациентов, принимавших этифоксин (1 против 8), наблюдался рецидив расстройств. По данным настоящего исследования, этифоксин характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с феназепамом (1 побочный эффект в группе этифоксина против 21 — в группе феназепама). При сравнении этифоксина и лоразепама были получены сходные данные.

Результаты проведенного исследования позволяют подтвердить высокую анксиолитическую эффективность этифоксина и его хорошую переносимость.

Эти данные дают основание рекомендовать его к широкому применению в медицинской практике. С учетом выявленных особенностей клинико-фармакологического действия этифоксина его можно отнести к группе дневных транквилизаторов.

Сведения об авторах
Александровский Юрий Анатольевич - член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского».
Краснов Валерий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, председатель правления Российского общества психиатров, директор Московского НИИ психиатрии Росздрава.
Незнанов Николай Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, директор НИПНИ им. В.М. Бехтерева, заведующий кафедрой психиатрии и наркологии с курсами медицинской психологии и психосоматической медицины СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Главный психиатр Росздравнадзора .
Ромасенко Любовь Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения психосоматических расстройств ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского».

Литература
1.Авруцкий Г.Я., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. и др. Применение нового транквилизатора феназепама в психиатрической практике // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1979. - № 3. - С. 344-350.
2.Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. - М.: Медицина, 2000. - 495 с.
3.Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. - М.: Наука, 2007. - 381 с.
4.Смулевич А.Б., Иванов С.В.,Дробижев М.Ю. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1998. -Т. 98, № 8. - С. 4-13.
5.Andreasen N.C., Wasek P. Adjustment disorders in adolescents and adults // Arch. Gen. Psychiatry. - 1980. - Vol. 37. -P. 1166-1170.
6.Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating // Br. J. Med. Psychol. - 1959. - Vol. 32. - P. 50-55.
7.Hamon A, Morel A, Hue B. et al. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABAA receptors are mediated by the β-subunit // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 45. -P. 293-303.
8.Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 15. - P. 209-216.
9.Nguyen N., Fakra E., Pradel V. et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice // Hum. Psychopharmacol. - 2006. -Vol. 21, N 3. - P. 139-149.
10.Rickels K., Howard K., Guy W. Clinical Global Impressions // ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology / Rev. ed. U.S. Government Printing Office; DHEW Publication. -Washington, 1976. - P. 218-222.
11.Schatzberg A.F. Anxiety and adjustment disorder: a treatment approach // J. Clin. Psychiatry. - 1990. - Vol. 51, suppl. - P. 20-24.
12.Schlichter R., Rybalchenko V., Poisbeau P. et al. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine // Neuropharmacology. - 2000. - Vol. 39. -P. 1523-1535.
13.Schweizer E., Rickels K. Benzodiazepine dependence and withdrawal: a review of the syndrome and its clinical management // Acta Psychiatr. Scand. - 1998. - Vol. 98, suppl. 393. - P. 95-101.
14.Semaan W., Hergueta T., Bloch J. et al. Etude transversale de la prevalence du trouble de l'adaptation avec anxiete en medecine generale // L'Encephale. - 2001. - Vol. 27. - P. 238-244.
15.Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Traitement du trouble de l'adaptation avec anxiete: evaluation de l'efficacite et de la tolerance
de l'etifoxine par un essai en double aveugle contre produit de reference // L'Encephale. - 1998. - Vol. 24. - Р. 569-574.