Опубликовано в журнале:
«Психиатрия и психофармакотерапия», том 11, №2, 2009, с. 61-68

Эффективность монотерапии этифоксином по сравнению с лоразепамом при лечении пациентов с нарушениями адаптации и тревожными расстройствами: двойное слепое контролируемое испытание в общей врачебной практике (реферат)

N.Nguyen, E.Fakra, V.Pradel, E.Jouve, C.Alquier, M-E. Le Guern, J.Micallef, O.Blin, Франция

Введение

Нарушение адаптации при тревожных расстройствах (НППТ) определяется как клинически значимая тревога, выявляющаяся в течение 3 мес после появления идентифицируемого психологического стрессогенного фактора и продолжающаяся не более 6 мес после его воздействия или прекращения последствий его воздействия (DSM-IV) (Американская психиатрическая ассоциация, 1994 г.). Они связаны со значительными нарушениями исполнения социальных ролей, часто проявляющимися в виде сниженной активности на работе или в школе и временными изменениями социальных взаимоотношений. Это частая патология, наблюдаемая при оказании первичной медицинской помощи почти у 10% амбулаторных больных с психологическими жалобами, обращающимися к врачам общей практики (ОП) во Франции (Семээн и соавт, 2001). Данное нарушение обычно лечат анксиолитическими препаратами, в первую очередь бензодиазепинами (БДЗ). Однако в связи с частыми и хорошо известными побочными эффектами БДЗ, включая антероградную амнезию, седативный эффект, непереносимость, лекарственную зависимость, использование альтернативного лечения является объектом повышенного интереса (Ashton, 1994; Curran, 1991; Laurijssens, Greenblatt, 1996; Schweizer, 1998; Woods и соавт, 1992).

Этифоксин (6-хлоро-2-этиламино-4-метил-4-фенил-4H-3,1-бензоксазина гидрохлорид) - небензодиазепиновое соединение, с 1979 г. применяемое во Франции в качестве препарата для лечения психосоматических проявлений тревожных расстройств. Его анксиолитические свойства были показаны на грызунах: этифоксин уменьшает физиологические и эндокринные изменения, вызванные стрессом, такие как гипертермия, повышение активности толстого кишечника (Boissier и соавт., 1972; Verleye, Gillardin, 2004). Подтверждающие и электрофизиологические эксперименты продемонстрировали, что этифоксин усиливает влияние ингибирующей ГАМКергической системы, в заметной степени участвовавшей в регуляции тревожных расстройств, действуя по типу БДЗ, барбитуратов и нейростероидов с разными механизмами действия (Hammon и соавт., 2003; Schlichter и соавт, 2000; Verleye и соавт, 1999, 2001, 2002). Он обладает сродством к хлорному каналу, соединенному с комплексом ГАМКА-рецептора, и связывается с этими рецепторами путем аллостерического взаимодействия на участке, отличном от места связывания БДЗ. Действительно, показано, что этифоксин преимущественно воздействует на ГАМКА-рецепторы, состоящие из |32- или р3-субъединиц (Hammon и соавт, 2003). Другой путь может включать стимуляцию бензодиазепиновых рецепторов митохондриального типа, про которые известно, что они контролируют синтез нейростероидов подобно аллопрегнанолону также положительному модулятору ГАМКА-рецепторов с похожими на анксиолитические свойствами (Akwa и Baulieu, 1999; Akwa и соавт., 1999; Brot и соавт., 1997; Schlichter и соавт, 2000). Поскольку седативные свойства БДЗ опосредованы ГАМКА-рецепторами а1-подтипа (McKernan и соавт, 2000), этифоксин в соответствии с его фармакологическими характеристиками может отличаться от БДЗ по клиническому эффекту и безопасности.

В организме человека его эффективность при лечении НППТ первоначально была показана в ходе двойного слепого контролируемого испытания (Сервэнт и соавт, 1998). По сравнению с лоразепамом, короткодействующим БДЗ (период полувыведения составляет 12 ч), у здоровых молодых испытуемых, принимавших отдельные оральные дозы этифоксина (50 и 100 мг), не выявлено снижения активности, мнемонических нарушений или нарушений психомоторной деятельности (Micallef и соавт, 2001).

Полагая, что терапевты часто являются первыми лечащими врачами, к которым обращаются за консультацией по поводу клинических проявлений тревожных расстройств (расстройства сна, дизавтономные дисфункции, такие как тахикардия, желудочно-кишечные расстройства, потливость), и, следовательно в их практике НППТ оказывается частым явлением, данное исследование было проведено с участием амбулаторных пациентов, за которыми осуществляли наблюдение врачи ОП. Цель исследования -сравнить по критерию не меньшей эффективности монотерапию НППТ этифоксином или лоразепамом в течение 1 мес. Лоразепам выбрали в качестве контрольного препарата благодаря его действию, подтвержденному документально в ходе многочисленных испытаний (Blin и соавт, 2001; Cohn и Wilcox, 1986; Fontaine и соавт., 1986; Garcia и соавт, 2000; Hindmarch, Gudgeon, 1980; Laakmann и соавт, 1998; Lemoine и соавт, 1996), его изученной эффективности при лечении тревожных расстройств и широкого использования по данным показаниям в общей практике.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проспективное исследование проведено в соответствии с проектом рандомизированного двойного слепого испытания с параллельными группами с участием 36 врачей ОП в четырех регионах Франции (Аррас, Марсель, Дижон и Ренн) с февраля 2002 г. по март 2004 г. Во время интенсивного курса, проведенного координатором перед началом испытания, врачи ОП научили диагностировать НППТ среди их амбулаторных больных и проводить дифференциальную диагностику генерализованного тревожного расстройства, депрессии или других нарушений, провели инструктаж по работе с анализами и шкалами, видеопрезентацию историй болезни. Кроме того, критерии DSM-IV для диагностирования НППТ были зафиксированы в регистрационной карте пациента и должны были проверяться по списку критериев включения в испытание.

Пациентов с НППТ, участвовавших в исследовании, в случайном порядке распределили на получение одного из вариантов пероральной терапии: этифоксина 150 мг/сут или лоразепама 2 мг/сут. Их попросили принимать исследуемый препарат ежедневно в течение 28 дней в обычных дозах (50 мг 3 раза в день для этифоксина и 0,5–1 мг/сут для лоразепама), причем дозировки назначали в соответствии с французской краткой характеристикой (SPC) каждого препарата. Исследуемые препараты (предоставленные лабораторией «Биокодекс») давали пациентам в виде одинаковых капсул, чтобы обеспечить соблюдение двойного слепого метода. Рандомизация была осуществлена координационным центром централизованно.

После скринингового посещения пациенты являлись в центр проведения исследования еще 3 раза: на 1-й неделе лечения (7-й день), в конце лечения (28-й день) и через 1 нед после окончания лечения (35-й день).

В соответствии с действующими Хельсинкской декларацией и французским законодательством настоящее испытание было одобрено местным этическим комитетом (CCPPRB, Марсель), и перед началом исследования все пациенты представили письменное информированное согласие на участие.

Пациенты

Врачи ОП провели рандомизацию 191 амбулаторного пациента. Двух пациентов исключили из анализа из-за недостатка данных, касающихся лечения. Всего 189 пациентов получали один из препаратов: этифоксин принимали 93 пациента, а лоразепам – 96 пациентов. Критериям включения в исследования соответствовали мужчины или женщины в возрасте 18–65 лет, у которых наблюдались НППТ, описанные в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM-IV): заметная тревога с нарушениями социальной деятельности, проявившаяся в течение 3 мес после появления идентифицируемого психологического стрессогенного фактора. Они должны были иметь исходную общую оценку по шкале HAM-A ≥20. Другие критерии включения: значение ≥5 по наименьшей из подшкал шкалы нетрудоспособности Шихена, соответствующее значительному расстройству, и <20 – по шкале Монтгомери–Асберг для оценки депрессии (MADRS) (Montgomery и соавт., 1985), исключающая значительную депрессивную симптоматику. Были исключены пациенты, отвечающие клиническим критериям глубокой депрессии, и пациенты, имеющие какое-либо развивающееся психиатрическое расстройство (например, генерализованное тревожное расстройство, тревогу, связанную с трауром, паническое расстройство и психоз). Другими критериями исключения были противопоказания к исследуемым препаратам, т.е. миастения, декомпенсированная дыхательная недостаточность, алкоголизм или наркомания, гиперчувствительность к исследуемым лекарственным препаратам, беременность или период кормления грудью. Пациентам не позволялось проводить регулярное лечение БДЗ или другими психотропными лекарственными средствами, терапию β-блокаторами или любым препаратом, который может воздействовать на нервную систему или помешать метаболизму исследуемых лекарственных средств (карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, гризеофульвин, фенобарбитал и пробенецид), в течение 1 мес, предшествующего регистрации, или в течение исследования.

Оценка эффективности

Эффективность оценили на 7-й и 28-й день по шкале Гамильтона для оценки тревожных расстройств (НАМ-А) (Гамильтон, 1959), шкале общей клинической оценки (CGI) (Rickels и соавт., 1976), шкале социальной адаптации – самооценка (SAS-SR) (Weissman и Bothwell, 1976) и по шкале нетрудоспособности Шихена (Andrew и соавт., 1997). Главным критерием оценки эффективности было значение по шкале НАМ-А на 28-й день в сравнении с результатами в начале исследования.

Шкала CGI позволяет оценить тяжесть болезни, общее клиническое улучшение и показатель эффективности, т.е. соотношение терапевтический эффект/побочные эффекты.

Шкала нетрудоспособности Шихена включает 3 подшкалы: работа, семья и социальная жизнь. Она представляет чувствительную и простую оценку нетрудоспособности пациента в каждой области. Значительное нарушение в области оценивается значением ≥5 по соответствующей подшкале.

Оценка по шкале социальной адаптации - самооценка (SAS-SR) производилась в начале исследования и на 28-й день. С помощью анкеты самооценки из 54 пунктов оценивали общую социальную приспособительную деятельность в 6 областях: работа, социальная деятельность и досуг, отношения с семьей, супружеская роль, родительская роль и роль в семье. Каждый вопрос оценивается от 1 (нормально) до 5 (основательно нарушено) баллов. Общая средняя оценка варьирует от 1 до 5. В общей выборке средняя оценка равнялась 1,59 (Weissman и соавт, 1978).

Оценка безопасности

В течение исследования все побочные реакции фиксировались. Кроме того, на 7-й и 28-й дни лечения производилась оценка памяти (немедленное и отложенное свободное воспроизведение изображений), которую сравнивали с оценкой в начале исследования. Через 2 ч после получения лечения пациентам показали 20 изображений. Они должны были через 3 мин немедленно вспомнить максимальное число картинок (немедленное свободное воспроизведение). То же испытание повторили более чем через 10 мин (отложенное свободное воспроизведение).

На 35-й день пациентов опросили относительно возвращения симптомов тревожных расстройств в течение 1 нед после окончания испытания (открытая беседа по поводу наличия соматических или психических нарушений с момента завершения исследования). В тот же день проводилась оценка по шкалам HAM-A, Шихена и CGI.

Статистический анализ

Размер выборки соответствовал 80% вероятности установления различия общей оценки менее 2,5 балла по шкале HAM-A на 28-й день между двумя исследуемыми группами.

Участники испытания характеризовались следующим образом:

• пациенты, получавшие препарат не менее 1 раза, составили группу для оценки безопасности. Она включала 189 пациентов: 93 из группы этифоксина и 96 из группы лоразепама;
• группа пациентов, намеренных получать лечение (ITT), была составлена из 185 участников (группа этифоксина - 91 человек, лоразепама - 94). Они получили не менее одной дозы и не менее 1 раза прошли оценку по HAM-A (первичный параметр оценки). 2 пациента из группы этифоксина и 2 из группы лоразепама были исключены из ITT из-за преждевременного завершения лечения до 1-й оценки (7-й день), 1 пациент - из-за отказа от участия, и по 1 в каждой группе в связи с возникновением побочных реакций;
• анализ эффективности провели на группе ITT. Анализ безопасности осуществлялся в общей выборке испытания (группа оценки безопасности).

Группы сравнили по общим оценкам по шкале HAM-A с использованием анализа не меньшей эффективности (Шуирманн) на 7-й и 28-й день. Эффективность этифоксина по результатам оценки была не ниже, чем лоразепама, при различии общих оценок групп по шкале HAM-A (CI 90%) не менее 2,5.

Эффективность в разных группах считалась одинаковой, если различие общих оценок между группами по шкале HAM-A (CI 90%) попадало в интервал от -2,5 до 2,5.

Отвечающими на лечение считались пациенты, у которых на 28-й день испытания наблюдалось снижение общей оценки по шкале HAM-A на 50% и больше по сравнению с началом исследования. Их сравнили методом х².

Для сравнения других параметров (шкалы CGI, Шихена и SAS-SR), использовали критерий Стьюдента или непараметрический критерий Уилкоксона для количественных данных и метод х² или точный критерий Фишера для качественных данных.

Параметры безопасности (побочные реакции, проверка памяти в течение испытания, CGI и оценка по шкале HAM-A на 35-й день) сравнили с использованием критерия Стьюдента или непараметрического критерия Уилкоксона.

Данные проанализировали с помощью SAS (cистемы статистического анализа, версия 8.2), причем уровень достоверности для всех статистических методов был равен 0,05.

Результаты

Демографические данные и клинические характеристики

Из 191 пациента с НППТ, зарегистрированных в качестве участников испытания, анализировали данные 189 пациентов: 93 из группы этифоксина и 96 из группы лоразепама.

При отборе две группы признали сравнимыми по всем измеряемым показателям, таким как возраст, пол, история болезни, оценка по шкале MADRS, оценка тревожных расстройств (шкала HAM-A), тяжесть болезни (CGI), социальные расстройства (шкалы Шихена и SAS-SR) и оценка памяти. Исходные характеристики 189 испытуемых представлены в табл. 1. Их средний возраст составил 43 года (18-68), 66% - женщины. У 29% пациентов ранее наблюдались депрессивные или тревожные расстройства. Испытуемые не имели глубокой депрессии, что было подтверждено клинически и по оценкам по шкале MADRS (среднее значение составило 14,7±3,6). Главные психологические события, считающиеся причиной расстройств, имели отношение к семье (40,7% пациентов), работе (29,6%), здоровью (8,5%) и межличностным отношениям (6,9%).

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов (n=189)

Показатель	Этифоксин	Лоразепам	Общее
n	93	96	189
Средний возраст (СО)	44,0 (13,4)	42,0 (13,1)	43,0 (13,3)
[мин–макс]	[18–66]	[20–68]	[18–68]
Число женщин, %	62,4	69,8	66,1
Депрессия или тревога в анамнезе, %	25,8	32,3	29,1
Средняя оценка по шкале MADRS: среднее (СО)	14,5 (3,5)	14,8 (3,8)	14,7 (3,6)
Стрессовый фактор (% пациентов):
семья	38,7	42,7	40,7
работа	30,1	29,2	29,6
здоровье	10,8	6,3	8,5
межличностные отношения	4,3	9,4	6,9
Общая оценка по шкале HAM-A: среднее (СО)	25,3 (3,5)	25,7 (4,4)	25,5 (4,0)
[мин–макс]	[20-36]	[20-38]	[20-38]
Средняя оценка тяжести CGI (СО)	4,5 (0,7)	4,5 (0,8)	4,5 (0,7)
Оценка по шкале Шихена – среднее значение для работы (СО)	5,2 (2,2)	5,3 (2,3)	5,2 (2,2)
Оценка по шкале Шихена – среднее значение для социальных отношений (СО)	5,7 (1,5)	6,0 (1,9)	5,8 (1,7)
Оценка по шкале Шихена – среднее значение для семьи (СО)	5,3 (1,7)	5,4 (2,1)	5,3 (1,9)
Общая средняя оценка по шкале SAS-SR (СО)	2,4 (0,6)	2,4 (0,6)	2,4 (0,6)
Анализ памяти: немедленное свободное воспроизведение изображений – число правильных ответов/20 (СО)	9,7 (2,7)	9,8 (2,5)	9,8 (2,6)
Анализ памяти: отложенное свободное воспроизведение изображений – число правильных ответов/20 (СО)	8,7 (3,1)	8,7 (2,7)	8,7 (2,9)

Общая оценка по шкале HAM-A в начале испытания составила 25,5±4,0 (25,3±3,5 - в группе этифоксина, 25,7±4,4 - в группе лоразепама, интервал 20-38).

Средняя оценка тяжести по шкале общей клинической оценки равнялась 4,5±0,7, соответствуя степени болезни от умеренной до значительной (умеренная степень оценивается как 4).

Согласно шкале Шихена нетрудоспособность была клинически значимой (среднее значение ≥5) во всех областях. У 82% пациентов значительными были расстройства в социальной сфере, у 67% - в сфере рабочей деятельности и у 67% - в семье.

В ходе анкетирования SAS-SR 53% пациентов указали, что болезнь отражается на их профессиональной активности. Согласно данной шкале социальная жизнь, досуг и работа также оказались наиболее сильно подверженными расстройствам сферами (средняя оценка для социальной жизни/досуга - 2,9, для рабочей сферы - 2,6). Исходное общее среднее значение составило 2,4±0,6.

Критерий не меньшей эффективности составлял различие средних значений по шкале HAM-A между группами на 2,5.

Основанная на общей средней оценке по шкале HAM-A эффективность этифоксина была не ниже эффективности лоразепама на 28-й день.

Кроме того, больше пациентов из группы этифоксина ответили на лечение, их определили как пациентов со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня.

6 пациентов из группы этифоксина (6,5%) и 7 из группы лоразепама (7,3%) прекратили участие в испытании главным образом в связи с побочными реакциями (группа этифоксина – 2, лоразепама – 5), остальные отказались от участия, нарушили протокол исследования или отказались возвратиться в центр проведения исследования.

В целом до конца исследование прошли 176 пациентов, 87 (93,5%) из группы этифоксина и 89 (92,7%) из группы лоразепама. Требований лечения (по подсчету возвращенных упаковок препарата) соблюдали 95,2 и 95,5% пациентов соответственно.

Анализ эффективности провели на группе ITT (n=185).

Общая оценка по шкале HAM-A

Успешное лечение тревожных расстройств, оцененное по шкале HAM-A, продемонстрировано в двух группах участников испытания (табл. 2, рис. 1).

Таблица 2. Средние оценки по шкале HAM-A (±СО) и процент участников испытания, отвечавших на лечение, на 28-й день в группе ITT

Показатель	ITT (n=185)
	этифоксин (n=91)	лоразепам (n=94)	p
Оценка по шкале HAM-A на 0-й день	25,2±3,5	25,6±4,2	NS
Оценка по шкале HAM-A на 28-й день	11,4±5,9	12,2±6,4	0,0002*
Различие оценки по шкале HAM-A (28-й день – 0-й день), %	-54,6±23,5	-52,3±24,2	0,0006*
Участники, отвечавшие на лечение на 28-й день, %	72	56	0,0288**
*Анализ не меньшей эффективности Шуирманна. **Анализ χ2.

Рис. 1. Изменение общей средней оценки по шкале HAM-A во время посещений в группе ITT.

Общая средняя оценка по шкале HAM-A на 28-й день составила 11,4 для группы этифоксина и 12,2 для группы лоразепама, что соответствовало снижению по сравнению с исходным уровнем на 54,6±23,5 и 52,3±24,2% соответственно. Среднее различие оценки (этифоксин – лоразепам, HAM-A-оценки) равнялось 0,56 (CI 90%: -2,1–0,98). Анализ значений по шкале HAM-A доказал не меньшую эффективность этифоксина по сравнению с лоразепамом (p=0,0002).

Данные препараты обладали эквивалентной активностью. Кроме того, процент участников испытания, ответивших на лечение, определенный как число пациентов со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня, был значительно выше, чем в группе лоразепама (72 и 56%, р=0,0288).

Преимущества лечения проявились с 1-й недели терапии в обеих группах (табл. 3). На 7-й день этифоксин и лоразепам оказались эквивалентными при сравнении по шкале HAM-A, снижение общей средней оценки по шкале HAM-A составило 30,9 и 30,1% соответственно (р<0,0001).

Таблица 3. Средние оценки по шкале HAM-A (±СО) и процент участников испытания, ответивших на лечение, на 7-й день в группе ITT

Показатель	ITT (n=185)
	этифоксин (n=91)	лоразепам (n=94)	p
Оценка по шкале HAM-A на 0-й день	25,2±3,5	25,6±4,2	NS
Оценка по шкале HAM-A на 7-й день	17,5±5,3	18,0±5,6	0,0001*
Различие оценки по шкале HAM-A (7-й день – 0-й день), %	-30,9±17,5	-30,1±19,8	<0,0001*
Участники, отвечавшие на лечение на 7-й день, %	16	18	NS**
*Анализ не меньшей эффективности Шуирманна. **Анализ χ2.

Критерий не меньшей эффективности составлял различие средних значений по шкале HAM-A между группами на 2,5.

Основанная на общей средней оценке по шкале HAM-A эффективность этифоксина была не ниже эффективности лоразепама на 7-й день.

Достоверного различия между группами по проценту пациентов, ответивших на лечение на 7-й день, которые были определены как субъекты со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня, не выявлено.

Общая клиническая оценка

Результаты по шкале общей клинической оценки (CGI) улучшились в обеих группах на 28-й день исследования. Тяжесть заболевания снижалась при применении этифоксина так же, как и при использовании лоразепама (значения по шкале CGI 2,7 и 2,8 соответственно; р>0,005).

При проведении анализа пациенты были разделены на две группы. Пациенты «с небольшими улучшениями или без улучшений» – пациенты, состояние которых было оценено терапевтом по шкале CGI на 3, 4 и 5 баллов, в то время как «со значительными улучшениями» считали пациентов с 1 и 2 баллами («очень существенные улучшения» и «существенные улучшения»).

Результаты категориального анализа данных по общему улучшению CGI показали преимущество применения этифоксина (рис. 2).

Рис. 2. Общая клиническая оценка: общее улучшение на 28-й день в ITT-популяции (с учетом назначенного лечения). По сравнению с группой пациентов, принимавших лоразепам, клиническое улучшение было существенно более выраженным у пациентов, принимавших этифоксин (73,3% против 57,1%; р=0,0222). Пациенты «с»: 3, 4 или 5 баллов. Пациенты «со значительными улучшениями»: 1 или 2 балла.

Клиническое улучшение было существенно более выраженным в группе больных, применявших этифоксин, по числу пациентов, у которых наблюдалось существенное улучшение клинического впечатления (73,3% против 57,1%; р=0,0222). Значение индекса эффективности, отражающего процентное соотношение пациентов, у которых наблюдался значительный терапевтический эффект (существенно снижено беспокойство) без проявления нежелательных явлений, также показывает преимущество применения этифоксина (78,9% против 62,6; р=0,0383).

Шкала нетрудоспособности Шихана

После 1 мес лечения результаты оценки нетрудоспособности по шкале Шихана снижались в обеих группах по всем второстепенным показателям; существенных различий между способами лечения не выявлено. Средние значения по шкале Шихана были снижены относительно исходного значения в сфере работы, в социальной и семейной сферах на 38,8, 49,0 и 42,0% соответственно в группе пациентов, принимавших этифоксин, и на 35,1, 37,4 и 30,4% соответственно в группе лоразепама.

Шкала SAS-SR

На 28-й день исследования общее среднее значение было одинаковым у пациентов, принимавших этифоксин и лоразепам (2,0±0,6), что соответствовало снижению данного показателя от исходного значения на 17,1 и 17,4% соответственно. Данное улучшение особенно касалось показателей «работа» и «социальная жизнь – отдых», которые на момент включения в группу были нарушены в большей степени.

Анализ безопасности

Анализ проводили в популяции, получавшей лечение (n=189). Наиболее важные данные по безопасности представлены в табл. 4.

Таблица 4. Основные данные по безопасности, полученные в исследуемой группе

Безопасность	Этифоксин (n=93)	Лоразепам (n=96)	Общее (n=189)	p
Число случаев развития НЯ	30	39	69	НЗ
Пациенты с НЯ, %	19 (20,4)	28 (29,1)	47 (24,9)	НЗ
Наиболее частое НЯ – сонливость: число пациентов, %	10 (10,7)	18 (18, 7)	28 (14,8)	НЗ
Число досрочного прекращения участия в исследовании по причине НЯ	2 (2,1)	5 (5,2)	7 (3,7)	НЗ
Число пациентов с повышением общего показателя на 35-й день	1	8	9	0,0034
Число пациентов с психологическими или соматическими нарушениями на 35-й день	2	5	7	НЗ
Примечание. НЯ – нежелательные явления, НЗ – незначимо.

Нежелательные явления

Между двумя группами не наблюдали существенных различий по частоте развития, тяжести проявления и влиянию используемого препарата на возникновение нежелательных явлений (НЯ). Развития каких-либо серьезных НЯ, связанных с препаратами, не отмечено.

За время исследования сообщали о возникновении 69 НЯ, из них 20% случаев отмечены у пациентов, принимавших этифоксин (n=19), и 29% – лоразепам (n=28). Из них 19 случаев отнесено к лечению этифоксином и 29 – к лечению лоразепамом.

Сонливость была единственным НЯ, развившимся более чем у 5% пациентов, из которых 10 принимали этифоксин и 18 – лоразепам (10,7 и 18,7% соответственно; р=0,12).

Из 13 пациентов, которые досрочно прекратили участие в исследовании (этифоксин – 6 человек, лоразепам – 7), 7 прекратили участие по причине развития НЯ, связанных с лечением (этифоксином – 2, лоразепамом – 5 человек). Один пациент, принимавший этифоксин, прекратил участие в исследовании из-за развития крапивницы. Но первой причиной досрочного прекращения участия в исследовании было развитие нейропсихических НЯ в 6 случаях. У 1 пациента из группы, получавшей этифоксин, проявилось тревожное расстройство в сочетании с рвотой; у 5 пациентов из группы лоразепама, наблюдали развитие нейропсихических НЯ (3 случая избыточного седативного действия, у 1 пациента усилилась тревожность и в 1 случае зрительные галлюцинации).

Тесты на запоминание

Результаты теста на запоминание, проведенного на 28-й день исследования, были сопоставимы в двух группах: в среднем число изображений из 20, которых пациенты смогли вспомнить при проведении немедленного и отложенного тестов, увеличилось в 2 раза по сравнению с результатами на момент начала лечения. Среднее число изображений, которое пациенты смогли вспомнить, было 12,1±2,3 в группе этифоксина и 12,3±2,6 лоразепама при проведении немедленных тестов и, соответственно, 11,1±2,7 и 11,0±3,0 - при проведении отложенного теста.

Обнаружение возобновления симптомов

На 35-й день исследования, через 1 нед после прекращения лечения, показатели по НАМ-А (см. рис. 1), шкале нетрудоспособности Шихана и шкале CGI практически не изменились по сравнению с результатами, полученными на 28-й день исследования.

Анксиолитическое действие продолжалось в течение 1 нед после прекращения лечения: общие средние значения по НАМ-А в группах пациентов, принимавших этифоксин или лоразепам, составили 10,0 и 12,2 соответственно (р=0,0241), процентное соотношение пациентов со значительными улучшениями было выше среди получавших этифоксин (73,6% против 58,4%, р=0,0272).

При сравнении средних значений, полученных по НАМ-А и шкале CGI, повышения тревожности с 28-го по 35-й день исследования не выявлено. При проведении опроса 7 пациентов (этифоксин - 2, лоразепам - 5 человек; разница незначительная) предъявляли жалобы на психологические или соматические расстройства, возникшие после прекращения лечения.

Однако при анализе индивидуальных данных было показано, что у 9 пациентов отмечено повышение общих значений по НАМ-А с 28-го на 35-й день исследования, которые были приняты как клинически значимые для оценки возобновления симптомов тревожности (общее значение по НАМ-А было повышено с 28-го дня исследования до ≥20 к 35-му дню). У 1 (1,1%) из пациентов, получавших этифоксин, отмечено клинически значимое повышение значения по НАМ-А (от 7 до 24: +242,8%), в то время как у 8 пациентов (9,1%) из группы лоразепама было показано повышение данного показателя от 23,5% (17-21) до 1050,0% (2-23).

В соответствии с этими данными у меньшего числа пациентов, получавших этифоксин, было показано возобновление симптомов тревожности по сравнению с пациентами, принимавшими лоразепам (1 и 8, р=0,0343).

Обсуждение

Лечение нарушения адаптации, сопровождающегося беспокойством, в ОП рассматривается в небольшом числе публикаций. При оценке распространенности данного синдрома у амбулаторных пациентов Cиман (Seeman) и соавт показали, что он является обычной патологией, выявляемой при оказании первой медицинской помощи. Распространенность у пациентов с жалобами психологического характера составляет 9,2% и оказывается связанным с другими психическими нарушениями; в 4,5% случаев проявление симптома не связано с другими нарушениями психики. Нарушение адаптации, сопровождающееся тревожными расстройствами, оказывает сильное негативное влияние на работу (50% пациентов) и супружескую жизнь (32%). В 91% случаев, по оценке семейного врача, пациентам требовалось специальное лечение (74% пациентов было предписано лечение фармакологическими препаратами, большая часть из которых используется в психотерапии). Обычно применение анксиолитических препаратов предписывали чаще (65%), чем антидепрессантов и снотворных. Только в 2,6% случаев пациента направляли к психиатру (Seeman и соавт., 2001).

Оценка эффективности применения этифоксина при лечении нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, ранее была осуществлена в ходе двойного слепого исследования в отделении оказания первой помощи (Servant и соавт., 1998). В данном исследовании сравнивали эффективность и переносимость этифоксина и буспирона у пациентов при применении в течение 4 нед. В качестве показателей эффективности использовали общие значения по НАМ-А и значения по шкале CGI; по результатам исследования было показано, что оба способа лечения являются эффективными и безопасными, но в группе пациентов, принимавших этифоксин, показатели общего улучшения и индекса эффективности были значительно лучше.

В нашем исследовании принимали участие 189 амбулаторных пациентов, у которых на момент начала лечения наблюдались те же симптомы, которые были описаны в работе Симана: большинство пациентов составили женщины (2/3) около 40 лет, работающие (более 50%) и признающие наличие проблем на работе и в семье главными причинами развития у них симптомов тревожности. На момент включения пациентов в группу нарушения социальных функций, оценку которых проводили по шкале Шихана и SAS-SR, были значительными.

Первичным результатом нашего исследования стало то, что анксиолитическое действие этифоксина, которое оценивали по общим значениям, полученным по НАМ-А, не были ниже полученных у пациентов, принимавших лоразепам. Этот результат показан через 1 мес, хотя был очевиден через 1 нед после начала лечения.

Показано, что два данных лекарственных препарата являются одинаковыми по эффективности на 28-й день после начала исследования (относительное снижение значений по НАМ-А составило 54,6 и 52,3%). Однако чувствительность к лечению этифоксином была показана у большего числа пациентов (снижение значения по НАМ-А ≥50%). Клиническое улучшение (оценка по CGI, SAS-SR и по шкале Шихана) наблюдали в обеих группах, но при использовании этифоксина показатели были лучше в отношении процента пациентов, у которых было показано существенное улучшение или существенное снижение тревожности без развития НЯ. Через одну 1 нед после прекращения лечения данное влияние на снижение уровня тревожности, которое оценивали по средним значениям, полученным по НАМ-А и шкале CGI, в общем сохранялось в обеих группах и было сопоставимо с показателями, полученными на 28-й день исследования. Но среди пациентов, принимавших лоразепам, у существенно большего числа пациентов отмечено возобновление симптомов тревожности (относительное повышение значений по НАМ-А).

Для лечения пациентов, страдающих нарушением адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, предложено использовать многочисленные подходы, включая лечение фармакологическими препаратами, психотерапию или их сочетание, в значительной мере для того, чтобы предотвратить развитие данного синдрома в хроническое состояние, такое как общее тревожное состояние, или общее тревожное расстройство (Schatzberg, 1990).

В данном исследовании подтверждается интерес к использованию этифоксина для лечения нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, в сравнении с использованием лоразепама. Как и в большинстве не контролируемых плацебо исследований способов лечения в области тревожных состояний, трудность состоит в том, чтобы оценить долю эффекта плацебо (Schweizer, Rickels, 1997), несмотря на то, что лекарственный препарат, используемый в качестве контроля, лоразепам, считается очень сильным бензодиазепиновым препаратом для лечения тревожных состояний (Chouinard, 2004). В предыдущем исследовании при проведении лечения с использованием лоразепама в течение 1 мес у пациентов с симптомами тревожности показана та же степень улучшения симптомов, что и в контрольной группе в нашем исследовании (Cohn, Wilcox, 1986). Доза лоразепама, которую мы выбрали для наших пациентов, составила 2 мг/сут и соответствовала рекомендациям французской SPС на препарат. Результаты, полученные по НАМ-А, были похожи на ранее полученные у пациентов, которые проходили лечение в течение 8 нед и получали 3 или 4 мг/сут лоразепама для лечения синдрома общей тревожности (Bourin, Malinge, 1995).

По результатам 1 мес лечения показано, что у пациентов, принявших участие в нашем исследовании, эффективность этифоксина была не ниже эффективности лоразепама. Показано, что 2 способа лечения являются эквивалентными, разность между средним общим баллом по НАМ-А для двух групп (ДИ 90%) попадает в интервал от -2,5 до +2,5. Эти крайние значения интервала были выбраны по результатам предыдущего клинического исследования с использованием сравнений значений, полученных по НАМ-А (Rickels, 1997; Cohn, Wilcox, 1986). Однако не существует мнения, согласно которому различие между двумя группами обязательно должно быть клинически значимым. При проведении плацебо-контролируемого исследования эффективности применения венфлаксина при тревожных состояниях разность этого предельного значения между группами составила 4 пункта в баллах по шкале Гамильтона (Gelenberg и соавт., 2000).

В большинстве исследований психотропных лекарственных препаратов в качестве клинического ответа на проводимое лечение принимают улучшение на 50% от значения в начале лечения. В соответствии с руководствами по установлению ремиссии у пациентов, страдающих депрессией и тревожным состоянием, клинический ответ может быть определен на этом основании, в то время как ремиссия соответствует ≥7 баллов по НАМ-А, 1 баллу по шкале CGI и ≤5 баллов по шкале нетрудоспособности Шихана (Ballenger, 1999).

В нашем исследовании в группе, получавшей этифоксин, лечению поддавалось больше пациентов, чем в группе лоразепама, и для большего числа пациентов было показано значительное улучшение (1 и 2 баллов по шкале CGI – «общее улучшение»). Наше исследование было предпринято для того, чтобы сравнить два психотропных лекарственных препарата по критерию не меньшей эффективности, основанному на различии результатов, полученных по НАМ-А; по результатам исследования было сделано заключение о том, что предлагаемый препарат этифоксин является не менее эффективным, чем использованный контрольный препарат лоразепам. Традиционно используемые в исследованиях психотропных препаратов показатели клинического улучшения показали преимущества этифоксина. Даже если рассматривать вторичные критерии оценки, эти результаты стоит учитывать.

Вне рассмотрения улучшения клинических симптомов тревожности (значения, полученные по НАМ-А и CGI), было также важно оценить нарушения адаптации и социальных функций и установить влияние данных нарушений на качество жизни (значения, полученные по шкале Шихана и с использованием SAS-SR). Через 1 мес лечения эти параметры были улучшены в обеих группах. Уровень социальной адаптации, который оценивали по SAS-SR, за 1 мес не достиг значений, которые были получены ранее при исследовании общей выборки (Weissman и соавт., 1978), но был улучшен по сравнению с его показателями на момент включения в группу. Может потребоваться долгое время, для того чтобы нормализовать показатели остальных шкал, как это предложено в недавнем исследовании применения венфлаксина при лечении общего синдрома тревожности начиная с 8 нед лечения в данном исследовании (Boyer и соавт., 2004).

Другим важным аспектом является быстрое проявление терапевтического эффекта у пациентов, получающих этифоксин, с 1-й недели лечения, так же как и в группе пациентов, принимающих лоразепам. Это важно, так как нарушение адаптации, сопровождающееся тревожными расстройствами, в основном наблюдается у работающих людей. Среди альтернативных бензодиазепиновым препаратам способов лечения тревожного состояния показана эффективность применения буспирона, анксиолитического препарата, принадлежащего к классу частичных агонистов 5-HT1A-рецептора; данный препарат эффективен при лечении тревожных состояний и приводит к развитию меньшего седативного эффекта, чем при использовании лоразепама (Cohn, Wilcox, 1986), но его действие отсрочено по сравнению с действием БДЗ, таким как клобазам и лоразепам (1-ю неделю применения бензодиазепиновых препаратов сравнивали с результатами 3-й недели применения буспирона) (Lemoine и соавт., 1996).

Что касается безопасности, при проведении данного исследования при использовании обоих препаратов установлено развитие побочного эффекта – сонливости, между двумя группами существенных различий не установлено.

В среднем при тестировании памяти способность к свободному запоминанию не была нарушена ни в группе пациентов, принимавших этифоксин, ни в группе лоразепама. Может сложиться впечатление, что эти результаты противоречат ранее полученным результатам при проведении исследования с участием здоровых добровольцев, где показано, что после приема 1 дозы лоразепама происходит нарушение при отложенном припоминании (Micaleff и со-авт., 2001) по сравнению с этифоксином или плацебо (Matthews и соавт., 2002). Данные различия могут главным образом происходить из того, что при проведении тестов на память используют разные схемы. Во-первых, задержка между приемом лекарственного препарата и немедленным проведением теста на свободное воспроизведение была соблюдена лишь в некоторых случаях. Это было единственным критерием оценки, который вызвал трудность у врачей общей практики. Наоборот, в нашем исследовании отложенные тесты на свободное воспроизведение проводили в условиях реальных консультаций, задержка составляла 10 мин или более после проведения 1-го теста, в то время как в предыдущих исследованиях, проведенных при общих экспериментальных условиях, данная задержка составляла 50 мин. Во-вторых, нарушения памяти, вызванные у здоровых добровольцев применением лоразепама (Micaleff и соавт., 2001; Matthews и соавт., 2002), наблюдали при использовании более высоких доз лоразепама (2 и 2,5 мг соответственно). В данном исследовании эти тесты проводили после приема дозы 0,5 мг лоразепама (дневная доза составила 0,5, 0,5 и 1 мг). Данные результаты можно сравнить с полученными в исследованиях, которые были проведены с участием молодых здоровых добровольцев, получавших низкие дозы лоразепама, где были показаны улучшения при проведении тестирования эксплицитной эпизодической памяти (File и соавт., 1999) или психомоторных функций без проявления седативного действия и нарушения памяти (Bourin и соавт., 1994). Наконец, следует изучать влияние облегчения тревожного состояния на мнемонические способности пациентов или развитие устойчивости после повторных применений препаратов (Curran и соавт., 1992).

Одним из факторов, ограничивающих использование БДЗ, помимо седативного действия и НЯ, затрагивающих когнитивные способности, является риск развития зависимости и синдрома отмены. В данном исследовании определение развития синдрома отмены было основано на сравнении средних значений баллов, полученных по НАМ-А и шкале CGI между 28-м и 35-м днем и при проведении открытого опроса пациентов о том, что их беспокоило в течение 1 нед после прекращения лечения. В соответствии с планом проведения исследования возобновления тревожного расстройства не ожидали, так как лоразепам применяли в обычной дозировке в течение 1 мес. Действительно, факторами, которые вносят вклад в развитие физической зависимости от бензодиазепиновых препаратов, являются применение высокой дневной дозы, большая продолжительность периода лечения (более 3 мес) и наличие сопутствующих психологических расстройств (Isacson, 1992, 1997; Schweizer, Rickels, 1984; Rickels и соавт., 1990). Однако пациентов, у которых через 1 нед после прекращения месячного курса лечения повышались значения, полученные по НАМ-А, было значительно больше среди получавших лоразепам, чем этифоксин (8 и 1, р=0,0343). Подтверждение того, что применение этифоксина слабо способствует развитию синдрома отмены, должно проводиться с использованием специальных стандартизованных шкал, чтобы выявить не только различия по баллам оценки тревожности, но и развитие новых симптомов (Bourin, 1988; Petursson, Lader, 1984).

В заключение следует отметить, что данное исследование проведено у пациентов, страдающих нарушением адаптации, сопровождающимся тревожными расстройствами, с участием врачей ОП и в нем установлено, что применение этифоксина было как минимум не менее эффективно, чем применение лоразепама в обычной дозе в течение 1 мес. Более того, через 1 мес лечения процентное отношение пациентов, получавших этифоксин, у которых наблюдалось существенное улучшение симптомов без развития НЯ, стало значительно выше. На основании полученных данных по эффективности применения препарата и низкому числу случаев возобновления симптомов тревожности после окончания лечения можно предположить, что этифоксин может быть интересной заменой лечения нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, с использованием бензодиазепиновых препаратов. Следует проводить дальнейшие исследования для того, чтобы подтвердить данные преимущества использования этифоксина при рассмотрении критериев клинических проявлений беспокойства, социальной адаптации и безопасности за более длительный период.