Опубликовано в журнале:
«НОВОСТИ медицины и фармации» № 4(208); февраль 2007.

Оптимизация фармакотерапии астении в практике современной педиатрии

А.П. Волосовец, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии № 2 с курсом медицинской генетики и неонатологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца МЗ Украины, г. Киев

Астения (от греч. astheneia — бессилие, слабость) — аномальная, спонтанная слабость (вялость), которая возникает без физической или интеллектуальной нагрузки, длительно продолжается и не исчезает после отдыха.

Основными причинами астении у детей являются: острый инфекционный процесс, наличие очагов хронической инфекции, функциональные заболевания кардиоваскулярной и вегетативной нервной систем.

Помимо того, что астенический синдром сопровождает различные соматические заболевания (очаги хронической инфекции, особенно ЛОР-органов, хронические заболевания сердца, эндокринные заболевания (например, заболевания щитовидной железы и ожирение), гематологические, ревматологические, неврологические заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, бронхиальную астму, большую часть инфекционных заболеваний), он также может носить психогенный характер и рассматриваться в качестве самостоятельного заболевания.

Астения характеризуется определенной последовательностью включения систем организма в клиническую картину заболевания (М.В. Коркина и соавт., 1995):
— вегетативные нарушения (сердцебиение, гипергидроз, похолодание конечностей, снижение работоспособности, нарушение сна и аппетита, головная боль, которая чаще провоцируется умственной нагрузкой, головокружение);
— сенсомоторные расстройства (перепады температуры тела, непереносимость яркого света и шума, чрезмерное внимание к ощущениям со стороны внутренних органов);
— эмоциональные нарушения в виде раздражительности, плаксивости;
— нарушения интеллектуальной деятельности (снижение памяти, концентрации внимания) .

В патогенезе астении (рис. 1) ведущую роль играют метаболические расстройства, приводящие к гипоксии, ацидозу с последующим нарушением процессов образования и использования энергии.

Рисунок 1. Патогенез астении

Как известно, гипоксия приводит к переключению аэробного на анаэробный путь гликолиза, что, в свою очередь, приводит к уменьшению АТФ (вырабатывается только 2 молекулы АТФ вместо 38) и креатинфосфата в клетках, а также усилению внутриклеточного ацидоза.

При воздействии неблагоприятных факторов в митохондриях происходит накопление недоокисленных продуктов и уменьшение рН клетки, что приводит к неконтролированному распаду АТФ на АДФ и АМФ. При этом фосфаты не используются и депонируются в клетке. Накопление фосфатов провоцирует открытие калиевых каналов и выход калия из клетки, в результате чего снижается трансмембранный потенциал и возбудимость клетки.

В случае необходимости быстрого синтеза АТФ может образовываться следующим путем: АДФ + АДФ = АТФ + АМФ. Тогда постепенное накопление молекул АМФ и аммиака, образовавшегося в процессе их дезаминирования, тормозит образование АТФ в цикле Кребса, усугубляет явления ацидоза и приводит к состоянию утомления. Часть аммиака выводится почками, но основным путем его метаболизма является синтез мочевины в гепатоцитах. Поэтому любой фактор, стимулирующий образование мочевины, способен уменьшить выраженность астении, связанной с гипераммониемией.

На сегодняшний день в коррекции астенического синдрома, помимо обязательного лечения основного заболевания, которое и привело к астении, наиболее распространенными назначениями педиатра являются растительные адаптогены: экстракт элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, лимонника китайского.

Механизм действия вышеуказанных препаратов реализуется путем повышения активности симпатической вегетативной нервной системы, что, в свою очередь, может приводить к ряду нежелательных побочных эффектов — повышенной нервной возбудимости, бессоннице, раздражительности. В результате курсового лечения адаптогены оказывают непродолжительный клинический эффект, а при выраженной астении не только не улучшают состояние больного, но и окончательно истощают энергетические ресурсы (И.В. Киреев, 2004). Поэтому назначение данных лекарственных средств в детском возрасте должно быть обдуманным и взвешенным.

Для коррекции астении у взрослых пациентов и в спортивной медицине в последнее время все чаще используется назначение мегадоз витаминов. Однако необходимо помнить, что применение мегадоз витаминов группы В может вызывать нарушение баланса между витаминами В₁ и В₆, при котором происходит стимуляция одной ветви метаболического процесса с параллельным угнетением другой. Помимо этого, возможно изменение функции щитовидной и поджелудочной желез (И.В. Киреев, 2004). Поэтому в детском возрасте целесообразным остается применение профилактических и средних терапевтических доз поливитаминных препаратов.

Нашли свое место в противоастенической терапии и детоксикационные лекарственные средства, направленные на нормализацию и стимуляцию работы печени, широко используются вегетотропные препараты. При психогенной астении ее лечение согласовывается с детским психологом.

Попытки найти новые, эффективные подходы в лечении астении и коррекции метаболических нарушений при различных патологических состояниях привели к созданию препарата, действующего на клеточный метаболизм — малата цитруллина — Стимола (производитель BIOCODEX, Франция).

Механизм метаболической коррекции заключается в том, что малат выступает в роли метаболического посредника, помогающего обойти аммиачный блок окислительного пути и ограничить накопление молочной кислоты посредством переориентации ее в сторону глюконеогенеза, а цитруллин, как промежуточный продукт цикла мочевины, способствует ускорению данного цикла и выведению аммиака. Препарат эффективно стимулирует цикл Кребса, предотвращает развитие молочнокислого ацидоза, повышает уровень АТФ (A. Ciurana et al., 1997).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исходя из вышеуказанных звеньев патогенеза астении и характеристик препарата Стимол, становится очевидным патогенетическая обоснованность его использования у детей с данной патологией. На базе кардиоревматологического отделения Киевской городской детской клинической больницы № 2 было обследовано 52 пациента (23 мальчика и 29 девочек) в возрасте 10-18 лет с астеническим синдромом на фоне хронического тонзиллита, вегетативной дисфункции, постинфекционных состояний.

Основную группу составляли 32 ребенка, получающие на фоне базисной терапии препарат Стимол (по 1 пакетику, т.е. по 2 г

2 раза в день — утром и вечером вместе с чаем или компотом в течение 14 дней). Контрольная группа состояла из 20 детей, получавших только базисную терапию. Последняя включала в себя немедикаментозные (массаж, ЛФК, психотерапия) и медикаментозные (поливитамины, вегетотропная терапия, ароматерапия) методы с обязательной санацией хронических очагов инфекции.

Эффективность терапии оценивали исходя из динамики жалоб детей, данных клинических и параклинических методов обследования. Лабораторные методы включали в себя общеклиническое исследование крови, мочи, кала, биохимическое исследование крови, определение электролитов крови, а также определение содержания адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ, сумма АН) в эритроцитах периферической крови методом высоковольтного электрофореза на бумаге с расчетом показателей АТФ/АДФ и аденилатного энергетического заряда Аткинса (АЭЗ).

Инструментальные методы — ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и мочевой системы, стандартная электрокардиография, суточный холтеровский мониторинг сердечного ритма при помощи компьютеризированной системы Zymed-1810 (Hewlett Paсkard), эхокардиография (М, В), допплероэхокардиография (PW, CW, Color) на аппаратах Hitachi EUB-315, Aloka SSD-1100 Flexus и Hewlett Paсkard Sonos-2000 по общепринятым методикам. Во время холтеровского мониторинга всем детям проводилась проба с дозированной физической нагрузкой при помощи велоэргометрии (ВЭМ) (Siemens-Elema).

ВЭМ проводилась по ступенчатой схеме беспрерывным методом со скоростью педалирования 55-65 об. в мин. Нагрузка начальной ступени составляла 0,5 Вт/кг, каждые 3 мин она увеличивалась еще на 0,5 Вт/кг. Регистрировали достигнутую мощность пороговой нагрузки (ДМПН), общую продолжительность нагрузки (ОПН), САД на высоте пороговой нагрузки, прирост САД, период восстановления исходных ЧСС и АД, двойное произведение (ДП) на высоте нагрузки (произведение ЧСС и САД), а также оценивали характер дизритмических и реполяризационных изменений на фоне физической нагрузки и в восстановительном периоде.

Все дети консультировались неврологом, оториноларингологом и по показаниям — эндокринологом, ортопедом, гастроэнтерологом. По показаниям также проводилось соответствующее дообследование (фиброгастродуоденоскопия, электроэнцефалография, допплерография сосудов головного мозга и др.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В конце лечения в основной группе детей определялось достоверное уменьшение чувства повышенной утомляемости (у 12,5 ⁰/о после лечения по отношению к 100 % до лечения, p < 0,001), раздражительности (у 9,4 % к 65,6 % соответственно, p < 0,01), головной боли (у 9,4 % к 50,0 % соответственно, p < 0,01), сердцебиения (у 15,6 % к 62,5 % соответственно, p< 0,01), миалгий (у 6,25 % к 34,5 % соответственно, p < 0,05) (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика основных жалоб в основной и контрольной группах в ходе лечения

Динамика основных жалоб у детей контрольной группы была схожей с таковой в основной группе, но менее выраженной. Так, среди жалоб, уменьшение которых достигало статистической достоверности, были повышенная утомляемость (у 25,0 % после лечения по отношению к 100 % до лечения, р < 0,01) и раздражительность (у 15,0 % к 60,0 % соответственно, р < 0,01). Остальная частота жалоб характеризовалась лишь динамикой к снижению, которая, однако, не достигала степени статистической достоверности.

В результате проведенного лечения у детей основной группы при повторном суточном мониторинге ЭКГ наблюдалась значительная положительная динамика со стороны изменений процессов реполяризации, которая выражалась в уменьшении количества эпизодов смещения сегмента ST и инверсии зубца Т за сутки, а также при анализе ритмической деятельности сердца. Так, статистически (p < 0,05) в большинстве случаев среди детей основной группы, в сравнении с контрольной, удавалось достигнуть практически полной (на 90 % и более за сутки) ликвидации ST-T-эпизодов и уменьшения частоты дизритмий (более чем на 75 % за сутки) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика основных ЭКГ-показателей (по Холтеру) у детей с астенией в ходе лечения Стимолом и в группе контроля

Показатели	Частота, %
	Основная группа, n = 32	Контрольная группа, n = 20
Уменьшение эпизодов смещения сегмента ST на 50-75 %	9,4	26,0
Уменьшение эпизодов смещения сегмента ST на 75-90 %	28,1	13,3
Уменьшение эпизодов смещения сегмента ST на 90 % и более	62,5*	43,3
Уменьшение эпизодов инверсии Т на 75-90 %	31,3	30,0
Уменьшение эпизодов инверсии Т на 90 % и более	59,4*	38,0
Уменьшение дизритмий на 50-75 %	50,0	43,3
Уменьшение дизритмий на 75 % и более	37,5*	16,6

Примечание: * — достоверность различий между группами (р < 0,05).

Проведение велоэргометрической пробы после лечения выявило однонаправленную динамику повышения толерантности к физической нагрузке во всех исследуемых группах. Однако статистической значимости достигали лишь показатели общей продолжительности нагрузки (ОПН) (р < 0,001 — в основной группе и р < 0,01 — в контрольной), время восстановления ЧСС и АД (р < 0,01) у детей основной группы (табл. 2). Прирост систолического АД на высоте нагрузки у большинства детей основной группы имел тенденцию к нормализации при гипертоническом и гипотоническом типах реакции сердечно-сосудистой системы на пробу.

Таблица 2. Динамика основных показателей толерантности к физической нагрузке у детей с астенией до и после лечения Стимолом и в группе контроля (М ± m)

Показатели	Основная группа, n = 32		Контрольная группа, n = 20
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ДНПН, Вт/кг	1,75 ± 1,09	2,25 ±1,12	1,86 ±0,97	2,05 ±1,24
ОПН, мин	7,12 ±0,08	10,89 ± 0,05**	7,23 ±0,13	9,21 ±0,19*
Прирост CAT, Δ %	52,55 ± 0,29	43,56 ±0,12	53,54 ± 0,09	46,55 ± 0,30
ДП.ед.	296,25 ± 0,25	309,12 ±0,20	289,33 ±0,17	295,24 ±0,19
Время восстановления АД, мин	6,25 ± 0,05	4,02 ± 0,09*	6,86 ±0,18	5,75 ± 0,21
Время восстановления ЧСС, мин	6,78 ± 0,09	4,55 ± 0,08*	6,50 ± 0,22	5,93 ±0,17

Примечания: * — достоверность различий между группами (р < 0,01); ** — достоверность различий между группами (р < 0,001).

Анализ показателей функционального состояния миокарда — показателей сократимости миокарда (фракции изгнания и сокращения) и диастолической функции (по данным А/Е трансмитрального потока крови) у детей с астенией до и после лечения препаратом Стимол и в группе контроля показал, что дети обеих групп имели тенденцию к улучшению данных показателей, но полная их нормализация происходила лишь в основной терапевтической группе, что подтверждено статистически (р < 0,01; р < 0,05). Динамика показателей контрактильности и релаксации была однонаправленной (табл. 3).

Таблица 3. Динамика основных показателей систолической и диастолической функций миокарда у детей с астенией в ходе лечения Стимолом и в группе контроля (М ± m)

Показатели	Основная группа n = 38		Контрольная группа, n = 20
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ФВ, %	57,25 ±1,68	65,17 ±1,03*	58,02 ± 2,28	62,54 ± 2,75
ФС, %	26,33 ±1,35	32,44 ± 0,94**	26,98 ±1,54	30,78 ±1,25
А/Е	0,799 ±0,15	0,651 ± 0,08**	0,754 ± 0,09	0,682 ±0,15*

Примечание: *—достоверность различий между группами до и после лечения (р < 0,05); ** — достоверность различий между группами до и после лечения (р < 0,01).

Индивидуальный анализ гемодинамических характеристик после лечения выявил снижение показателей ФИ и ФС у детей с гиперкинетическим типом кровообращения, который связывают с гиперфункцией симпатического звена вегетативной нервной системы. Нормализация данных показателей способствует более рациональной в энергетическом плане работе сердца.

Стимол оказывал положительное влияние и на показатели адениловой системы крови, которые в той или иной степени отражают энергетический обмен в организме в целом.

Так, у детей с астеническим синдромом определялось достоверное снижение концентрации АТФ в эритроцитах периферической крови (0,22 ± 0,04 по отношению к 0,30 ± 0,03 здоровых детей), показателя суммы адениловых нуклеотидов (0,84 ± 0,11 к 1,03 ± 0,03 здоровых детей) и энергетического заряда Аткинса (АЭЗ) (0,49 ± 0,06 к 0,67 ± 0,02 здоровых детей) (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика показателей адениловой системы крови в основной и контрольной группах до и после лечения

В ходе проведенного лечения в основной группе детей наблюдалось достоверное увеличение вышеперечисленных показателей энергетического обмена. В контрольной группе отмечалась лишь тенденция к их увеличению, которая не имела статистической достоверности.

ВЫВОДЫ

Применение препарата Стимол отмечалось хорошей переносимостью у всех детей, побочных эффектов не наблюдалось.

Результаты исследований свидетельствовали о хорошей клинической эффективности препарата Стимол в терапии астенического синдрома у детей. Применение Стимола достоверно улучшало физическое самочувствие детей, повышая уровень энергетического обеспечения клетки, способствуя нормализации электрокардиографической картины, показателей контрактильности и релаксации миокарда левого желудочка, повышая толерантность детей к физической нагрузке.

Эффективность и хорошая переносимость препарата Стимол позволяют рекомендовать его при комплексной терапии детей с астенией в практике современной педиатрии.

Литература
1. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Марценюк Ю.О. Опыт применения препарата Стимол в практике современной детской кардиоревматологии // Таврический медико-биологический вестник. — 2006. — Т. 2, № 2. — С. 5-10.
2. Кривопустов С.П. Применение препарата Стимол при астении в практике современной педиатрии // Новости медицины и фармации в Украине. — 2006. — № 1-2 (183-184). — 15 с.
3. Мазуренко О. Стимол: чтобы жизнь была в радость // Еженедельник Аптека. — 2005. — N 12 (483).
4. Окнин В.Ю., Федотова А.В., Вейн А.М. Применение малата цитруллина (стимола) у лиц с вегетативной дистонией в сочетании с артериальной гипотензией // Журнал неврологии и психиатрии. — 1999. — № 1. — С. 30-33.
5. Соколова Н.И., Владимирова Н.М., Темкина О.Е., Василенко Ю.Н. Влияние метаболической терапии на функциональное состояние у спортсменов // Новости медицины и фармации. — 2005. — № 9. — С. 6-7.
6. Berrebi A., Berthel M., Callis A., Ciurana A., Vanuxem P., Wemeau J.L. Роль практического врача в лечении утомляемости // Русский медицинский журнал. — 1997. — Vol. 5. — № 16. — P. 1026-1035.