Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

  
Опубликовано в:
«CONSILIUM MEDICUM» »» ТОМ 10 / № 2

Мигрень: возможности профилактического лечения

П.Р.Камчатнов, А.В.Чугунов, К.С.Глушков
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва

Мигрень - распространенное заболевание, по разным данным, встречающееся у 10-15% членов популяции. Так, согласно эпидемиологическим исследованиям в США в 1999 г. проживало 27,9 млн страдающих мигренью, т.е. в каждой четвертой семье как минимум один из ее членов переносил приступы мигрени [1]. Установлено, что мигренью чаще страдают женщины (соотношение женщин и мужчин составляет приблизительно 3:1). Вместе с тем соотношение может изменяться в разных популяциях, что может быть обусловлено влиянием сложной совокупности генетических, социо-культуральных, экономических и других факторов [2]. Заболевание связано с очень высокими финансовыми затратами, обусловленными необходимостью посещения врачей, проведением инструментального и лабораторного обследования, приобретением лекарственных препаратов. Так, отмечено, что в сумме ежегодные прямые и непрямые затраты на оказание медицинской помощи больных с мигренью в США превышают 14 млрд дол. [3, 4]. Еще большие финансовые расходы обусловлены часто возникающей необходимостью освобождения от выполнения служебных обязанностей.

Дебют заболевания приходится на второе десятилетие жизни (18-20 лет), при этом максимума распространенность мигрени достигает в 30-35 лет. Достаточно редко наблюдается развитие заболевания в детском возрасте, также редко первый приступ мигрени приходится на возраст старше 50 лет.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволяют предположить, что в основе мигрени лежит генетически детерминированная дисфункция вазомоторной регуляции, приводящая к пароксизмам головной боли, хотя в реализации приступов принимают участие и другие многочисленные факторы.

Характерным для приступа мигрени является развитие боли в одной половине головы (гемикрания), при этом боль носит пульсирующий характер, как правило, сопровождается тошнотой, иногда - рвотой, не облегчающей состояние, хотя нередко приводящей к ослаблению боли (редко - к полному ее устранению), плохой переносимостью яркого света и громких звуков, тактильной гиперестезией.

В подавляющем большинстве случаев наблюдается типичная смена стадий в развитии приступа мигрени: продромальный период, аура, собственно приступ мигрени, стадия разрешения головной боли и период последствий приступа. Обычно имеет место плавная смена стадий, постепенный переход из одной в другую.

Продромальные симптомы развиваются за несколько часов, реже - за сутки до возникновения приступа головной боли, в той или иной степени выраженности они встречаются у 30-40% больных, страдающих мигренью. Наиболее характерными продромальными проявлениями являются снижение настроения, повышенная раздражительность, дисфория, повышенная утомляемость, снижение способности концентрировать внимание или замедленное мышление. Относительно реже наблюдаются двигательное или психомоторное возбуждение, эйфория.

Непосредственно приступу мигрени предшествует аура (наблюдается у 10-15% больных). Как правило, аура проявляется субъективными нарушениями зрения по типу скотом, фотопсий (нередко возникают блестящие ломаные линии по периферии полей зрения - «фортификационная линия»), реже наблюдаются гемианопсия, скотомы. Также возможны парестезии, распространяющиеся на верхние конечности, лицо, ротовую полость, язык. Обычно аура продолжается 10-30 мин, после чего развивается собственно головная боль. Следует иметь в виду, что аура не всегда предшествует каждому приступу мигрени. В отдельных случаях приступ мигрени носит абортивную форму: после типичной ауры не возникает приступа собственно головной боли или боль носит умеренный характер («обезглавленная» мигрень). Также крайне редко имеет место одновременное возникновение ауры и головной боли.

Головная боль при приступе мигрени имеет характерные особенности. Как правило, интенсивность ее нарастает на протяжении нескольких десятков минут (обычно - до 1 ч) от ощущения дискомфорта, тяжести, давления до очень тяжелой, нередко труднопереносимой. В 50% случаев головная боль носит пульсирующий, распирающий характер. У большинства больных головная боль носит характер типичной гемикрании, однако на высоте приступа боль может приобретать разлитой, диффузный характер, распространяясь на обе половины головы. Возможна смена стороны гемикрании у одного и того больного.

Одновременно с головной болью развиваются гиперестезия, в том числе фото- и фонофобия, особенно характерна повышенная чувствительность кожных покровов головы. Больные предпочитают оставаться одни в затемненном помещении, выключив радиоприемник и телевизор, избегают прикосновения, разговоров, громких, резких звуков, других форм контактов. Головная боль сопровождается интенсивной тошнотой, иногда - рвотой (возможно, повторной). Характерными являются вегетативные расстройства в виде озноба, тахикардии, гипергидроза, умеренного повышения температуры тела, сухости во рту, повторных позывов на мочеиспускание и дефекацию. В отдельных случаях в клинической картине приступа мигрени могут присутствовать головокружение (как системного, так и несистемного характера), тревожные расстройства, эпизоды утраты сознания (обмороки). Возможна избыточная сонливость пациентов, частая зевота, заторможенность. Наличие очагового неврологического дефицита не характерно для приступа мигрени.

Длительность приступа бывает разной, как правило, составляет порядка 12-24 ч. Наступление сна может привести к уменьшению головной боли или полному прекращению приступа. В том случае, если приступ боли не заканчивается, имеются основания говорить о мигренозном статусе.

Постепенно интенсивность головной боли уменьшается, одновременно уменьшается выраженность тошноты. У 50% больных избыточная сонливость заканчивается сном. Указанный период рассматривается как стадии разрешения или окончания приступа мигрени.

Стадия последствий приступа характеризуется ощущением физической усталости, слабости, утомляемости, снижением настроения. Имеют место нелокализованные мышечные боли, снижение способности к концентрации внимания, рассеянность. Указанная симптоматика может сохраняться на протяжении нескольких часов, реже - суток.

Патогенез мигрени достаточно сложен, имеющиеся данные позволяют предположить в качестве ведущих механизмов нарушение регуляции сосудистого тонуса, в основе которого лежит комплекс нейрогенных и химических компонентов. Существует определенная фазность в развитии приступа мигрени. Согласно традиционным представлениям на начальном этапе развивается спазм артерий, в первую очередь экстракраниальных, впоследствии распространяющийся на внутричерепные сосуды. Считается, что именно спазм мозговых артерий может быть связан с развитием зрительных нарушений, в частности фотопсий [5].

Однако следует отметить, что церебральная ишемия, возникающая вследствие вазоспазма, не всегда является причиной очагового неврологического дефицита при ауре у больных с мигренью. Результаты исследований, выполненных с использованием современных методов прижизненной визуализации структур мозга и оценки метаболизма нервной ткани (функциональная магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография), напротив, свидетельствуют о том, что кровоток в коре затылочных долей не только не снижается, но и может повышаться, так же как повышается содержание кислорода в ткани затылочных долей [6].

Есть все основания предполагать, что выявляющаяся гипоперфузия является следствием не спазма церебральных артерий, а обусловлена распространяющейся депрессией, мигрирующей по коре больших полушарий со скоростью 3-6 мм/с [7, 8].

В последующем на смену спазму сосудов происходит их расширение, при этом обратимое снижение кровотока сменяется гиперперфузией, в значительной степени обусловленной высвобождением кальцитонин-генродственного пептида [9]. Предполагается, что вследствие вазоспазма развивается ишемия стенок артерий, их отек и отек периваскулярных тканей. Вследствие этого развивается гиперестезия, повышена чувствительность к болевым раздражителям, усиление боли при кашле, чиханье, натуживании. Дилатация наблюдается не только в артериальных сосудах, но и в артериолах, венах, венулах.

Третья фаза характеризуется развитием периваскулярного отека, полнокровием мозговых оболочек. Указанным изменениям соответствует интенсивная, пульсирующая головная боль, тошнота, повторная рвота. В последующем в четвертой фазе наблюдается постепенное регрессирование имеющихся изменений сосудистого русла, восстановление нормального сосудистого тонуса, разрешение периваскулярного отека.

В инициации приступа мигрени важную роль играет изменение функционального состояния тромбоцитов. Установлено, что непосредственно перед приступом наблюдается высвобождение из тромбоцитов серотонина, вследствие чего значительно повышается его концентрация в сыворотке крови. Есть основания полагать, что именно с активацией серотониновых рецепторов (подтипов 5HT1B/D и некоторых других) связано развитие мигренозного приступа. Высвобождающееся из тромбоцитов значительное количество серотонина способно обусловить регионарную вазоконстрикцию церебральных артерий, нередко способную привести к ишемии [10, 11]. По мере деградации серотонина и увеличения его экскреции с мочой спазм артерий сменяется их дилатацией, периваскулярным отеком и раздражением ноцицепторов, в частности, заложенных в мозговых оболочках [19]. Одним из подтверждений роли нарушений обмена серотонина в патогенезе приступа мигрени служит высокая эффективность агонистов серотониновых рецепторов, в частности, триптанов, в купировании мигренозного приступа (следует при этом отметить, что стимуляция 5-НТ1D-рецепторов способна прекратить уже развившийся приступ мигрени, тогда как применение антагонистов 5-НТ2-рецепторов является достаточно эффективным при предупреждении приступов).

Значительный интерес вызывает концепция развития мигрени вследствие дисфункции ионных каналов нейронов. Клиническая картина мигрени в целом соответствует основным характерным чертам каналопатий - дебют на 2-3-м десятилетии жизни и наступление благоприятного течения в возрасте после 50 лет, пароксизмальность течения заболевания, разная частота и продолжительность эпизодов обострений заболевания, существование установленных провоцирующих факторов развития приступов (например, характер и интенсивность физических нагрузок, гормональные изменения, стрессы, особенности пищевого рациона). Исходя из указанной концепции, высказывается предположение о роли дисфункции потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, имеющей как первичный характер, так и связанный с нарушением обмена нейро-трансмиттеров, в частности серотонина [13]. Важным следствием указанных изменений является избыточная возбудимость нейронов центральной нервной системы, рассматриваемая в качестве одной из характерных особенностей развития мигрени [14]. Возникающие при этом нарушения обработки сигналов, выявляемые при регистрации спонтанной и вызванной биоэлектрической активности головного мозга, могут обусловливать основные клинические проявления мигрени [15].

Имеется генетическая предрасположенность к развитию мигрени, во всяком случае, к некоторым ее формам. Интересно, что семейная гемиплегическая форма мигрени ассоциирована с мутацией гена CACNA1A, локализованного на 19-й хромосоме, связанного с потенциалзависимыми кальциевыми каналами [16].

Имеются также данные о роли системы тройничного нерва в развитии мигрени. Важно, что иннервация мозговых сосудов осуществляется волокнами, идущими в составе тройничного нерва (тригеминоваскулярная система), при этом в состав нерва входят как вазодилататоры, так и вазоконстрикторы. Вследствие того что активация указанных нейронов может происходить на разных уровнях, имеются предпосылки для реализации нейрогенного компонента возникновения приступа. Считается, что важную роль играет недостаточность собственных противоболевых, в частности серотонинергических, систем головного мозга, хотя дисбаланс активности ноцицептивных и антиноцицептивных систем вовлекает самые разные структуры мозга, имеющие разнообразную биохимическую организацию [17]. В подавляющем большинстве случаев в процесс вовлекается не только система тройничного нерва, но и верхние шейные корешки, вследствие чего боль иррадиирует в область затылка и шеи [18].

Серьезную проблемы представляет собой связь приступов мигрени и гормонального фона, что в особенности важно для женщин [19]. Имеются данные о том, что как непосредственно гормональные изменения, так и сопутствующие эмоциональные расстройства играют важную роль в инициации приступов мигрени. Учитывая эти данные, можно строить терапевтическую тактику с применением как противомигренозных препаратов, так и гормонозаместительной терапии.

В настоящее время разработаны основные подходы к лечению больных с мигренью, при этом выделяют мероприятия, направленные на купирование уже развившегося приступа мигрени и его предупреждение. При приступе боли традиционно широко назначаются ненаркотические анальгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, напроксен). Эффективность их может увеличиваться при одновременном применении небольших доз кодеина (входит в состав некоторых комбинированных фиксированных прописей).

В качестве специфических препаратов, оказывающих вазоконстрикторное действие, используются α-блокаторы (оказывают влияние на α1- и α2-подтипы рецепторов) эрготамин и его дигидрированное производное - дигидроэрготамин. Противопоказаниями к их применению являются стенозирующее поражение артериальных сосудов (ишемическая болезнь сердца, артериальная недостаточность нижних конечностей и др.).

Широко используются синтетические агонисты серотониновых рецепторов, в частности, оказывающие влияние на 5-НТ1В- и 5-НТ1D-рецепторы (триптаны) [20]. Положительный эффект может быть достигнут применением метоклопрамида как за счет купирования тошноты, так и вследствие непосредственного воздействия на сосудистую систему мозга.

В том случае, если приступы мигрени повторяются не менее 2 раз в месяц, целесообразно провести профилактическое лечение. С этой целью назначают ß-адреноблокаторы (пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин), антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, противоэпилептические средства.

Одним из препаратов, широко применяемых для предупреждения приступов мигрени, является Вазобрал, который представляет собой комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят дигидроэргокриптин (дигидрированное производное спорыньи) и кофеин. Дигидроэргокриптин обладает способностью блокировать α1- и α2-адренорецепторы тромбоцитов и гладкомышечных клеток артериальной стенки, снижает проницаемость сосудистой стенки. Кроме того, препарат оказывает умеренно выраженное дофаминергическое и серотонинергическое действие, вследствие чего обладает способностью уменьшать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Важным следствием применения дигидроэргокриптина является улучшение кровообращения и обменных процессов в головном мозге, повышение устойчивости ткани мозга к ишемии и гипоксии. Исходя из представлений о патогенезе мигрени, ценными свойствами препарата являются предупреждение или ослабление реакции активации тромбоцитов, уменьшение выраженности вазоспазма, лежащих в основе инициации приступа мигрени. Содержащийся в Вазобрале кофеин обладает легким психостимулирующим и аналептическим действием, уменьшает повышенную утомляемость и сонливость, оказывает умеренно выраженное тонизирующее действие на сосудодвигательные центры.

Накоплен достаточный клинический опыт применения препаратов α-дигидроэргокриптина в качестве средства предупреждения приступа мигрени. Так, в ходе рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования проводили сравнение дигидроэргокриптина (10 мг 2 раза в сутки) и пропранолола (40 мг 2 раза в сутки) как средств профилактики приступов мигрени с аурой [21]. В исследование были включены 40 больных (30 женщин и 10 мужчин), лечение продолжалось 12 нед. В качестве критериев эффективности проводимой терапии расценивали частоту приступов мигрени, суммарное количество дней с головной болью или без таковой, необходимость дополнительного приема обезболивающих препаратов. Оба испытуемых лекарственных средства продемонстрировали достаточно высокую эффективность при хорошей переносимости и минимальных побочных эффектах. Вероятность наступления эффекта не была связана с наличием тех или иных биохимических маркеров в крови или особенностями психоэмоционального состояния пациентов.

Практически одновременно было поведено рандомизированное мультицентровое двойное слепое исследование, посвященное изучению эффективности применения а-дигидроэргокриптина (10 мг 2 раза в сутки) и блокатора кальциевых каналов флунаризина (5 мг 1 раз в сутки) [22]. В исследование были включены 135 больных, которые наблюдались в 5 специализированных медицинских центрах. На протяжении 1-го месяца больные получали плацебо, последующие 6 мес проводилась активная терапия, после наблюдение продолжалось еще 3 мес. Авторы отметили сходную эффективность изучавшихся препаратов - купирование болевого синдрома не менее чем на 50% имело место у половины больных, при этом несколько большая эффективность была зарегистрирована у пациентов, получавших α-дигидроэргокриптин. Положительный эффект заключался в урежении приступов мигрени, уменьшении их интенсивности, снижении потребности в дополнительном приеме обезболивающих препаратов.

Специальное исследование было посвящено изучению биодоступности и быстроты наступления эффекта при назначении таблетированной и растворимой форм производных спорыньи [24]. Исследование проводилось на 20 здоровых добровольцах, которые получали дигидроэрготоксина мезилат из расчета 9 мг 1 раз в сутки, представляющий собой комбинацию из четырех дигидрированных алкалоидов спорыньи (дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, α- и ß-дигидроэргокриптин) в виде соли мезилата. Авторы смогли установить практически равную биодоступность алкалоидов. Незначительные отличия в достижении максимальной концентрации препарата в крови были обусловлены временем, необходимым для растворения таблетки. Полученные результаты позволили исследователям установить равную биодоступность разных лекарственных форм при том, что достаточно высокая назначавшаяся доза препарата характеризовалась хорошей переносимостью.
α-Дигидроэргокриптин в значительной степени метаболизируется гепатоцитами, метаболизм данного алкалоида осуществляется преимущественно цитохромом Р-450, изоформой CYP3A4 [23].

Вазобрал хорошо переносится, побочные эффекты встречаются достаточно редко и заключаются в возникновении тошноты, гастралгии, умеренной тахикардии. Как правило, указанные явления регрессируют самостоятельно и не требуют прекращения приема препарата.

Единственным противопоказанием к его применению является повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Таким образом, имеющиеся сведения позволяют рассматривать препарат Вазобрал в качестве эффективного и безопасного средства для предупреждения приступов мигрени.

Список использованной литературы

  1. Lipton R, Stewart W. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American migraine study II.Headache 2001; 41: 646-57.
  2. Stewart W, Shechter A, Rasmussen B. Migraine prevalence. A review of population-based studies. Neurology 1994; 44 (suppl. 4): S17-23.
  3. Edmeads J, Mackell J. The economic impact of migraine: an analysis of direct and indirect costs. Headache 2002; 42:501-9.
  4. Hu X, Markson L, Lipton R et al. Burden of migraine in the United States: disability and economic costs. Arch Intern Med 1999; 159: 813-8.
  5. Вейн AM, Kcmocoea OA. и др. Мигрень. M, 1995.
  6. Cao Y, Autiora S, Vikingstad E, Welch K Functional MRI (fMRI) of visually triggered headache. Activation, suppression and propagation of "bold" effect. J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17 (suppl): 176-9.
  7. Anderson A, Friberg L, Olesen T, Olson J. SPECT demonstration of delayed hyperemia following hypoperfusion in classic migraine. Arch Neurol 1988; 45:154-59
  8. Woods R, Iacoboni M, MazziottaJ. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headache. N Engl J Med 1994; 331: 1689-92.
  9. Goadsby P, Edmundson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990; 28: 183-7.
  10. Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Роль серотонина и серотониновъх рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов. Журн. неврол. и психиатр. им. С.СКорсакова. 2000; 7:55-8.
  11. Fozard J. Serotonin, migraine and platelets. Progressive Pharmacol 1982; 414:135-46.
  12. Silberstein S. Serotonin (5-HT) and Migraine. (Review). Headache 1994; 34:408-17.
  13. Randall A, Benham C. Recent advances in the molecular understanding of voltage-gated Ca(2+) channels.Mol CellNeurosci 1999; 14:255-72.
  14. Welch K, De'andrea G, Tepley L et al. The concept of migraine as a state of central neuronal hyperex-citability. Neurol Clin 1990; 8:817-28.
  15. SchoenenJ, Wang W, Albert A, Delwaide P. Potentiation instead of habituation characterizes visual evoked potentials in migraine patients between attacks. Eur J Neurol 1995; 2:115-22.
  16. Kors E, Terwindt G, Vermeulen F et al. Delayed cerebral edema and fatal coma after minor head trauma: role of the CACNA1A calcium channel sub-unit gene and relationship with familial hemiplegic migraine. Ann Neurol 2001; 49: 753-60.
  17. Limmorth V, Cutrer P, Moskowitz A Neurotransmitters and neuropeptides in headache. Curr Opin Neurol l996; 9:206-10.
  18. Kaniecki R, Totten J. Cervicalgia in migraine: prevalence, clinical characteristics and response for treatment. Cephalalgia2001; 21:296-7.
  19. Kibler J, Rhudy J, Penzien D et al. Hormones, Menstrual Distress, and Migraine Across the Phases of the Menstrual Cycle Headache: The Journal of Head and Face Pain 2005; 45 (9): 1181-7.
  20. Goadsby P, Lipton R, FerrariM. Migraine - Current understanding and treatment. N Engl J Med 2002; 346:257-70.
  21. Micieli G, Cavallini A, Marcheselli S et al. Alpha-dihydroergocryptine and predictive factors in migraine prophylaxis. Int J Clin Pharmacol Ther 2001; 39 (4): 144-51.
  22. Bussone G, Cerbo R, Martucci N et al. Alpha-dihydroergocryptine in the prophylaxis of migraine: a multicenter double-blind study versus flunarizine. Headache 1999; 39 (6): 426-31.
  23. Althaus M, Retzow A, Castell J et al. In vitro identification of the cytochrome P450 isoform responsible for the metabolism of alpha-dihydroergocryptine. Xenobiotica2000; 30 (11): 1033-45
  24. Setnikar I, Schmid K, Rovati L et al. Bioavailability and pharmacokinetic profile of dihydroergotoxine from a tablet and from an oral solution formulation. Arzneimittelforschung2001; 51 (1): 2-6.



Апрель 2012 г.