Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в урологии. Спецвыпуск. Август 2009 г.

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

18 июня 2009 г. в конференц-зале городской поликлиники № 5 в рамках постоянно действующего семинара по урологии для врачей лечебно-профилактических учреждений Департамента здравоохранения г. Москвы при поддержке компании "Замбон" состоялась научно-практическая конференция "Современные взгляды на антибактериальную терапию мочевых путей".

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ

В.В. Архипов, д.м.н., кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова

Одним из самых часто назначаемых беременным препаратов являются антибиотики. Так, например, в США из пяти наиболее часто назначаемых препаратов женщинам во время беременности, три - это антибиотики.

Существуют три основных показателя к антибактериальным препаратам: безопасность, микробиологическая эффективность и удачные параметры фармакокинетики. FDA ежегодно получает 300-400 тыс. отчетов, так называемых "желтых листов", которые заполняют врачи в случае возникновения серьезной нежелательной реакции после приема препарата. На основании этого каждый год несколько препаратов снимаются с рынка, как опасные. FDA была подготовлена система категории риска препаратов.

Категория А - к сожалению, этих препаратов практически нет. Категория В. Это вполне безопасные препараты. Исследования у животных не выявили, что эти препараты могут причинить вред плоду.

Категория С присваивается тем препаратам, у которых, либо нет данных по безопасности, либо эти данные указывают на отрицательное влияние на плод. Но препараты категории С могут назначаться беременным с учетом пользы и риска.

Категория D. Адекватные контролируемые исследования или наблюдения у беременных выявили риск для плода, но, все-таки, при определенных ситуациях эти препараты могут быть назначены беременным.

В категорию Х входят 30 препаратов, которые вызывают необратимые и тяжелые аномалии развития плода. Эти препараты противопоказаны беременным или женщинам, которые могут забеременеть.

Пенициллины по уровню риска отнесены к категории В, эти препараты проникают в плаценту, но они достаточно безопасны. Имеется очень большой объем наблюдений у беременных, получавших их в первом триместре, но даже в этом случае не было зарегистрировано серьезных аномалий. Пенициллины могут применяться и при грудном вскармливании. Фторхинолоны (категория С). Многие побочные эффекты этой группы препаратов либо отсрочены, либо пациенты связывают их с чем-то другим. Среди нежелательных эффектов фторхинолонов необходимо отметить повреждение суставов и сухожилий, фотодерматит, риск аритмий, нарушения сна, головокружение и др. Макролиты - одни из наиболее безопасных препаратов. Они плохо проникают через плаценту, и, по крайней мере, эритромицин совместим с грудным вскармливанием, его можно уверенно назначать в период лактации. Аминогликозиды (при беременности - категория D). Эти препараты накапливаются в тканях почек плода, вызывают повреждение нефрона. С другой стороны, эта группа препаратов абсолютно совместима с лактацией.

Тетрациклин - один из самых токсичных антибиотиков. При использовании у беременных он вызывает нарушение кальцификации зубов у трети новорожденных. Кроме того, имеются рапорты о том, что эти препараты могут вызвать задержку роста, аномалии костей. Этот антибиотик опасен не только ребенку, но и матери: тетрациклин может вызвать у беременной острый гепатит, панкреатит, острую почечную недостаточность. Поэтому при беременности эти препараты категорически противопоказаны, а вот при лактации они могут применяться.

Фосфомицин (Монурал) - этому препарату в 2002 г. была присвоена категория В, то есть, это препарат, который рекомендуется для применения при беременности, и, в том числе, для терапии бессимптомной бактериурии. Следующий аспект, который очень важен - это микробиологическая эффективность. В 40-е годы прошлого века доза пенициллина, рекомендуемая для лечения пневмонии, составляла 10-30 тыс. ЕД, в 50-х годах - 250 тыс. ЕД, к 70-м годам дошли до миллионов, в конце 90-х - уже 5-6 млн ЕД. В нынешнем десятилетии, в целом ряде стран, пенициллины при лечении пневмонии вообще не используются, т.к. к ним выработалась уже почти 100% резистентность. За 50 лет применения этого препарата средняя доза увеличилась в 134 раза. Следовательно, во столько же раз увеличилась резистентность пневмококков к пенициллину. Тоже самое, буквально на наших глазах, происходит с возбудителями острого цистита, и, в первую очередь, с кишечной палочкой. Резко выросла резистентность к фторхинолонам. Когда появились эти препараты, было торжественно заявлено, что это первый в истории антибиотик, к которому резистентности не будет. Была сделана математическая модель, которая показывала, что для того, чтобы стать резистентным к фторхинолону, микробу надо изменить два фермента, отвечающих за раскручивание спирали ДНК. Вероятность того, чтобы сразу два фермента одинаково изменились, была ничтожно мала. Поэтому, и говорили, что резистентности не будет. Но оказывается, E. coli вовсе не собирались менять эти ферменты, они придумали гораздо более простой способ - наладили специальные каналы, при помощи которых молекулы фторхинолонов просто выбрасываются из клетки наружу. Поэтому и произошел такой большой рост резистентности.

Что еще очень печально и сложно в отношении антибиотиков? Это, так называемая, перекрестная резистентность. Если, например, штаммы резистентны на 100% к пенициллину, то, скорее всего в этом случае не помогут ни цефалоспорины II поколения, ни цефалоспорины III поколения. То есть, антибиотикорезистентность никогда не идет сама по себе по отношению к одному препарату. Если штамм научился быть резистентным к одному препарату, он, рано или поздно, научится быть резистентным и к другим препаратам. Здесь выход только один - препарат по химической структуре не должен напоминать ничего, с чем этот микроорганизм раньше уже сталкивался. В этом плане повезло Монуралу - у него нет перекрестной резистентности. Среди 79 хинолонрезистентных штаммов, выделенных у пациентов с инфекцией НМП, и обладающих 20% перекрестной устойчивостью к другим антимикробным препаратам, ни один штамм не был устойчив к фосфомицину. Монурал - единственный в своей фармакологической группе, он не применяется как, допустим, защищенные пенициллины: и у пульмонологов, и у урологов, и при травме. Монурал применяется только в урологической практике, поэтому к нему перекрестной резистентности нет.

Еще одним несомненным достоинством Монурала являются удачные параметры фармакокинетики. Прием пищи не изменяет его биодоступность, беременность и пожилой возраст не влияют достижение эффективных концентраций фосфомицина в моче и в сыворотке (рисунок 1). Концентрация препарата после однократного приема в моче достаточно высокая - 3,5 тыс. нанограмм на миллилитр. И такая пиковая концентрация очень быстро появляется в моче - через 4 часа. Много это или мало? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сравнить эту величину с величиной минимальной ингибирующей концентрации. То есть, какой концентрации должен быть препарат, чтобы уничтожить большинство бактерий. Для того чтобы убить E. coli Монурал должен находиться в концентрации 8 мг/мл, для Pseudomonas spp. этот показатель значительно больше -128 мг/мл. Монурал же имеет показатель 3,5 тысячи. И даже если мы будет ориентироваться на эту огромную величину 128, то окажется, что после однократного приема Монурал в моче будет находиться в концентрации больше 128, по крайней мере, 80 часов. Такие условия позволяют назначать препарат однократно, и, тем самым, поддержать очень высокую концентрацию, которая из всех антибиотиков, применяемых в урологии, есть только у Монурала. Это залог тому, что резистентность к Монуралу еще некоторое время не будет расти. Это позволяет практически во всех случаях (кроме хронического цистита) назначать Монурал однократно (таблица 1). Итак, Монурал не имеет перекрестной резистентности с другими антибиотиками, соответствует критериям безопасности, имеет удачные параметры фармокинетики, т.е. обладает всеми необходимыми условиями для его назначения беременным женщинам.

Рисунок 1. Концентрация препарата МОНУРАЛ в моче после однократного приема

Таблица 1. Режим дозирования препарата Монурал

Ситуация	Режим дозирования
Острый цистит	взрослые: 3 г однократно дети: 2 г однократно
Рецидивирующий цистит	по 3 (2) грамма каждые 10 суток в течение 3-х мес.
Бессимптомная бактериурия беременных	3 г однократно
Профилактика гнойно-воспалительных осложнений при трансуретральных исследованиях и диагностических вмешательствах	2 (2) грамма за 3 часа до исследования + еще 1 доза через 24 часа