Эффективность Ринофлуимуцила® в лечении назальной обструкции
(Риноманометрическое исследование методом двойного слепого контроля в сравнении с ксилометазолином и плацебо)

А.Кого, А.Чиеффо*, Фаринатти*, А.Чакча
Институт Инфекционных и респираторных заболеваний, университет Феррары, Феррара (Италия) *Отделение отоларингологии, клиническая больница, г. Феррара (Италия)

1. Введение.

   Носовое дыхание напрямую зависит от сопротивления анатомических структур носа воздушному потоку. Функциональное исследование представляет собой один из самых важных методов диагностики назальной обструкции, и как следствие увеличивает эффективность предполагаемого лечения. Врачу необходимо располагать объективными критериями для изучения потенциальных возможностей воздухоносных путей носа. В настоящее время объективная функциональная диагностика носового дыхания представлена риноманометрией - методом, который позволяет оценить поток и градиенты трансназального давления на протяжении дыхательного акта у пациента, а также определить важные показатели физиологии носового дыхания. Риноманометрическая оценка может быть полезной в определении эффективности проводимого лечения и в выявлении незамедлительного противоотечного эффекта препаратов для интраназального применения.

   Назальное сопротивление может изменяться под действием различных факторов (например, носовой цикл), и соответственно может варьировать в широких пределах по отношению к основным величинам в пределах 10-20%. Этот факт должен быть принят во внимание во время оценки эффективности фармакологического воздействия. Только изменения в пределах 30-40% должны считаться статистически значимыми.

   Данная работа посвящена практическому изучению препарата Ринофлуимуцил, применяемого для интраназальных инстилляций, состоящего из туаминогептана сульфата - симпатомиметика короткого действия и N-ацетилцистеина - муколитика и антиоксиданта, влияющего на мукоцилиарный клиренс ( THS/NAC). Быстрый противоотечный эффект этого препарата ранее не был достаточно изучен. Исследование было проведено двойным слепым рандомизированным методом с контролем ксилометозолином и плацебо. Помимо изучения противоотечного действия препарата была поставлена цель определить, вызывает ли препарат синдром отмены, который часто сопровождает применение многих сосудосуживающих назальных препаратов.

2. Материалы и методы исследования

   2.1. Объект исследования.

   18 испытуемых (из них 8 мужчин и 10 женщин в возрасте от 20 до 47 лет) не имеющих какой-либо острой или хронической патологии носа, добровольно приняли участие в нашем исследовании. Предшествующий осмотр ЛОР-органов позволил исключить у обследуемых наличие полипов носа, искривления носовой перегородки и другой патологии, которые могли бы повлиять на риноманометрические показатели. Предварительно было получено разрешение и одобрение Этического Комитета.

   2.2. Дизайн исследования.

   После сбора анамнеза и объективного осмотра каждому пациенту была проведена передняя активная риноманометрия для определения базовых параметров. Пациенты находились в лаборатории в течение 20 минут перед проведением исследования. Оценивалось не менее 5 дыхательных актов.

   После получения базового результата (Т0) испытуемые методом случайного выбора были разделены на 3 группы. Схема рандомизации была разработана компьютерной программой включающей в себя стандартный генератор случайных чисел.

   После этого пациенты подверглись интраназальным инстилляциям (по 2 впрыскивания в каждую половину носа) по методу двойного слепого контроля трех разных препаратов: THS 0,5% комбинированный с NAC 1% (=R), ксилометазолин 0,1% (=0), и солевой раствор (NaCl 0,9% = Р) в трех группах соответственно. Каждая инстилляция (0,12 мл) содержала в себе THS 0,6 плюс NAC 1,2 мг и ксилометазолин 1,2 мг, соответственно.

   Чтобы удостовериться в том, что наши методы исследования были одинаковы и продукт не узнан ни испытуемым, ни исследователем, все препараты и плацебо были помещены в одинаковые флаконы, содержащие по 10 мл жидкости и помеченные слепым методом.

   2.3. Оборудование.

   В исследовании использовался риноманометр, позволяющий продолжительно измерять объем воздушного потока и давления в полости носа (так называемая передняя активная риноманометрия).

   2.4. Статистический анализ.

   Для всех антропометрических показателей - возраст, вес и рост - были найдены и классифицированы средние величины.

   Оценка различных параметров (объем вдоха и выдоха, сопротивление при давлении 150 Па), их сравнение во время приема и в промежутке между приемами препаратов была проведена с использованием критерия Стьюдента. Для одних и тех же параметров была определена разность между контрольными данными и базовыми измерениями. Минимальное значение доверительной вероятности было меньше 0,05 (р<0,05).

3. Результаты исследования.

   Для статистической оценки были выбраны объем потока воздуха и сопротивление в обеих половинах носа при градиенте давления в 150 Па, согласно рекомендациям Европейского комитета по стандартизации риноманометрической методологии, т.к. при этом значении поток становится максимально ламинарным.

   3.1. Инспираторное сопротивление (рис. 1).

   
   Сопротивление выражено в Па (л/сек).

   В заключительном контроле относительно базовых значений THS/NAC демонстрирует явное снижение сопротивления с 0,30 (0,08) приТ0 до 0,19 (0,04) (на 37%) при Т20. Эти значения достоверны (р<0,01) в контролях Т5 и Т20. Ксилометазолин так же вызывает снижение сопротивления (на 46%) с 0,31 (0,08) (Т0) до 0,17 (0,10) (Т20), однако полученные значения не достоверны по отношению базовым результатам, за исключением контроля Т10 (р<0,05). Плацебо не вызывает какого-либо снижения сопротивления при вдохе.

   Оба активных вещества вызывают снижение инспираторного сопротивления. Никаких достоверных различий в средних значениях дельты между ними не наблюдалось, однако THS/NAC показал более быстрое действие. Если сравнить THS/NAC с плацебо, можно увидеть статистически достоверную разницу (р< 0,005) при Т20 в пользу активного вещества. Сравнивая ксилометазолин с плацебо при Т10 разница между дельтами менее очевидна (р < 0,05).

   3.2. Экспираторное сопротивление (рис. 2).

   
   Сопротивление выражено в Па (л/сек).

   Сосудосуживающий эффект THS/NAC так же уменьшает экспираторное сопротивление с 0,28 (Т0) до 0,11 (Т20) (на 61%). Это уменьшение достигает статистической значимости при Т5(р<0,0001) и при заключительном контроле Т20 (р<0,01). Ксилометазолин в свою очередь вызывает достоверное уменьшение сопротивления только при Т20 (р<0,05). Плацебо не вызывает каких-либо изменений в показателях изучаемого параметра ни в одном из контролей.

   Рассматривая значения дельты, выраженные как средние величины, мы можем наблюдать преимущество THS/NAC при сравнении используемых активных лекарств при Т20, так же как и при сравнении этих лекарств с плацебо (в одно и то же контролируемое время): то есть R с Р (р<0,01) и О с Р (р<0,03) соответственно.

   3.3. Инспираторные потоки (рис. 3).

   
   Потоки выражены в мл/сек.

   Эффективность THS/NAC относительно активного контроля, а тем более плацебо становится очевидной, если мы представим показатели назального объема достигнутого во время лечения: Т0 -510,6 (131,3), Т10 734,2 (196,4) (р < 0,005 относительно Т0), Т20 - 793,8 (175,0) (р < 0,001 относительно Т0). Лечение ксилометазолином увеличивает объем потока за единицу времени, но его показатели не достигают статистической значимости относительно базальных чисел, тогда как плацебо никаким образом не изменяет их.

   Если проанализировать значения дельты в промежутке между приемами видны преимущества THS/NAC: при Т10 при сравнении с ксило-метазолином и плацебо, достигнут статистический уровень в р<0,05 и р<0,004 соответственно; относительно плацебо значения THS/NAC становятся достоверными даже при Т20 (р<0,0001).

   3.4. Экспираторные потоки (рис. 4).

   
   Потоки выражены в мл/сек.

   Скорость наступления эффекта от THS/NAC станет более понятна если мы представим показатели назального потока : Т0 - 542,4, Т5 - 839,5 ( р< 0,04 в сравнении с Т0), Т10 - 789,0 (р < 0,01 в сравнении с Т0). При лечении ксилометазолином значение у потоков увеличиваются за единицу времени, но они не достигают статистических значимости относительно базовых значений, в то время как плацебо на самом деле уменьшает их.

   Если проанализировать значения дельты между курсами лечения можно увидеть, что и в этом случае сравнение значительно в пользу THS/ NAC: при Т5 уровень значимости по отношению к ксилометазолину и плацебо р<0,03 и р<0,01, соответственно, к тому же значения при использовании THS/NAC еще более достоверны при сравнении с плацебо уже при Т10 (р<0,002).

   Следует подчеркнуть, что описанные результаты были достигнуты используя, говоря статистическим языком, площадь под кривой сопротивления-времени (КСВ): этот параметр, фактически, выраженный в единственном числе, бесспорно, показывает общую эволюцию возможностей носа у каждого пациента и в каждом проведенном тесте.

Обсуждения и выводы.

Лечение ринитов представляет собой большую проблему. Современная фармакотерапия направлена на облегчение симптомов, а на не лечение самого заболевания. Одним из самых последних достижений в терапии ринитов является разработка местных медикаментов. Среди них весьма распространены противоотечные препараты, обеспечивающих облечение симптоматики назальной обструкции. Они улучшают прохождение воздушного потока (с быстрым уменьшением субъективной назальной обструкции), посредством уменьшения объема крови в сосудах слизистой оболочки носа. Постоянное использование деконгестантов, тем не менее, рекомендовано не более 6-7 дней, поскольку более длительное использование может вызвать хронический ринит, тахифилаксию и раздражение слизистой оболочки (так называемый медикаментозный ринит).

Используемый в лечении ринитов препарат Ринофлуимуцил, сочетает в себе противоотечное и муколитическое свойства. Эффективность этого препарата ранее была клинически изучена методом сравнительного анализа симптомов у пациентов до лечения и через 7 дней после, путем наблюдения клинических проявлений (наличие и степень воспалительного процесса) и анализа назальной секреции. Однако противоотечные свойства этого препарата еще не были продемонстрированы до сегодняшнего момента.

В данном исследовании мы убедились в том, что препарат обладает быстрым противоотечным действием с уменьшением назального сопротивления и увеличением потока, что подтверждается статистически. Подобный результат наблюдался при изучении ксилометазолина, тогда как при использовании плацебо вышеуказанные параметры оставались без изменений. Функциональное исследование путем передней активной риноманометрии, проводимое через различные интервалы времени, позволило нам зафиксировать быстрый противоотечный эффект исследуемого препарата. Фактически уже на 5-й минуте измерения наблюдалось снижение носового сопротивления и соответствующее увеличение потока, что оставалось на постоянном уровне от начала до конца клинического и функционального наблюдения без какого-либо эффекта «отдачи» в течение 20 минут после инстилляции препарата. Несмотря на значительную разницу по сравнению с плацебо, анализ дельт доказывает большую эффективность туаминогептана даже при его сравнении с ксилометазолином.

Как уже упоминалось, назальная обструкция (или сопротивление) подвержена влияниям различных факторов, таких как носовой цикл, в результате действия которых она может широко варьировать относительно базовых величин. Поэтому риноманометрическая оценка часто подвергается критике за ненадежность результатов. После того как результаты этого метода оценены важно принять во внимание возможность спонтанных изменений сопротивления, что может повлиять как на оценку в целом, так и на воспроизведение результатов. В нашем исследовании инстилляция R и О уменьшала назальное сопротивление более чем на 35% (37% и 45% соответственно), таким образом, мы можем утверждать, что имеет место сосудосуживающий эффект препаратов.

Совмещая в себе местный муколитический эффект (оказываемый NAC) одновременно с выраженным сосудосуживающим действием, Ринофлуимуцил имеет преимущество не только в уменьшении симптомов назальной обструкции, но и в улучшении мукоцилиарного клиренса.

Перевод К.Э.Шаповаловой, Г.З.Пискунова
Курс оториноларингологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УДП РФ

Summary

• Efficacy of Topical Rhinofluimucil in Reducing Nasal Resistance.
• A double-blind rhinomanometric study versus xylometazoline and placebo.
• Annalisa Cogo, Antonio Chieffo, Marco Farinatti, and Adalberto Ciaccia.
• Institute of Infectious and Respiratory Diseases, University of Ferrara, Ferrara (Italy)
• Ear-Nose-Throat Department, Public Health Unit, Ferrara (Italy)

The aim of this study was to functionally evaluate the decongestant effect of a topical drug (Rhinofluimucil) consisting of Tuaminoheptane sulphate (CAS 6411-75-2, THS), a vasoconstrictor, combined with N-acetyl-cysteine ( CAS 616-91-1, NAC ).This was a double-blind randomized study, versus both xylometazoline and placebo. 18 subjects (18 M and 10 F, aged 20-47 years), unaffected by any rhinitic pathology, underwent anterior rhinomanometry. Following the basal evaluation (T0), subjects were randomly divided into three groups and subjected, in a double-blind manner, to nasal instillations (2 puffs per nostril) of THS/NAC® , xylometazoline (O), and saline solution (P), respectively. Rhinimanometry was repeated after 5, 10 and 20 min (T5, T10, T20). Resistance and flow were measured in both nostrils at a pressure gradient of 150 Pa. After R and O nasal resistance significantly decreased from 0,30 Pa to 0,19 Pa and from 0,31 Pa to 0,17 Pa, respectively, and flow significantly increased; no effect were observed with placebo. In this study, THS/NAC showed rapid decongestant properties, with a significant decrease of resistance and increase of inspiratory flow. The same finding was observed at T5, and remained constant up to T20 without any rebound effect.