Опубликовано в журнале:
«Терапевт» 2001, 9. Издательство «Маттиоли», 1985

Аэрозольные антибиотики для лечения респираторных инфекций: в центре внимания - тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат

Джанфранко Риццато
Стационарное лечебное заведение «Нигуарда», Медицинское отделение «Вергани»

Ключевые слова: Тиамфеникол, хлорамфеникол, N-ацетилцистеин.
Резюме: Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат - антибиотик, обладающий уникальным свойством: его можно вводить в организм аэрозольным методом. Попадая в дыхательные пути, он гидролизуется в N-ацетилцистеин (NAC) + тиамфеникол (TAF). Муколитические свойства NAC облегчают проникновение TAF как в нижние дыхательные пути, так и во внутрипросветные пулы слизи, где возбудители респираторных заболеваний (недоступные для антибиотиков, введенных другим путем) оказываются как бы в ловушке. Как показали результаты лабораторных исследований, TAF подавляет большинство возбудителей респираторных инфекций, в то время как некоторые их штаммы становятся более устойчивыми к пенициллину и/или эритромицину. Переносимость препарата хорошая. В настоящее время возрождается интерес к использованию этого антибиотика для лечения респираторных инфекций.

Данной теме был посвящен круглый стол, организованный в рамках 3-го Международного симпозиума Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней, который состоялся недавно в Венеции (5-8 ноября 2000 г.). В результате микробиологических лабораторных исследований, проведенных над 397 клиническими патогенными штаммами, было выявлено, что в отличие от антибиотиков, обычно применяемых в соответствии с международными методическими рекомендациями по лечению инфекционных заболеваний дыхательных путей, TAF, уступая некоторым защищенным пенициллинам по своему воздействию на S.pneumoniae, хорошо справляется с многими штаммами, стойкими к беталактамным антибиотикам, и к тому же воздействует на внутриклеточные патогенные микроорганизмы, недоступные для беталактамных антибиотиов. Кроме того, по своему терапевтическому эффекту он превосходит макролиды, тетрациклин и котримоксазол. Рандомизированное исследование двойным слепым методом, проведенное на 180 больных, страдающих острым бронхитом или обострением хронического, показало, что аэрозольная формула, связанная с N-ацетилцистеином, дает хорошие результаты при дозе 500 мг в день за два приема в течение 8 суток. Наконец, ретроспективное обследование 66 онкологических больных, страдающих инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей, показало высокую эффективность той же формулы при дозе 500 мг 2 раза в день в течение 11 ± 3 дней в 96 % случаев. Вывод ведущего (проф. К. Грасси) состоит в том, что TAF остается одним из основных антибиотиков, применяемых при лечении респираторных инфекций.

Cуществующая антибиотикорезистентность микроорганизмов, основных возбудителей респираторных инфекций, открывает новые возможности для применения TAF.

Терапия антибиотиками респираторных инфекций должна охватывать основные патогенные микроорганизмы, такие как S.pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и внутриклеточные (Legionella pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae). У некоторых из этих патогенных микроорганизмов значительно повышается резистентность к различным широко применяемым антибиотикам (особенно к беталактамным и макролидам). В связи с этим давно известные лекарственные препараты, такие как TAF, могут быть заново осмыслены с точки зрения их применения для лечения инфекционных заболеваний, возбудители которых стали невосприимчивыми к другим антибиотикам (это не относится, однако, к хлорамфениколу (CAF) из-за его повышенной токсичности, см. ниже). Этой теме был посвящен круглый стол, организованный в рамках 3-го Международного симпозиума Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней, который состоялся недавно в Венеции (5-8 ноября 2000 г.) под председательством проф. Дж. Скито из Генуи. Данный отчет имеет целью представить наиболее важные новые открытия, сделанные в рассматриваемой области.

Микробиологические данные: истина в пробирке

Существующий спектр резистентности был представлен профессором Дж. Скито - в отношении грамположительных и грамотрицательных² микроорганизмов и профессором Ф. Блази - в отношении внутриклеточных микроорганизмов, S.pneumoniae³.

S.pneumoniae

Проведено исследование над 397 штаммами, недавно выделенными в Италии и характеризующимися устойчивостью к различным антибиотикам (229 штамма) и/или инвазивной способностью на уровне разных органов (168 штамма): речь идет о патогенных штаммах сильного действия. Их резистентность в лабораторных условиях оценивалась на основе МИК (минимальной ингибирующей концентрации) и пределов прочности, выданных Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (НККЛС), или относительно TAF, взятых из различных публикаций⁴.

Таблица 1
Процент чувствительности клинических штаммов S.pneumоniae, стойких к различным антибиотикам

	Исследов. штаммы	Чувствительные штаммы (%)
		TAF	PEN	AMO	CFM	CFT	IMI	TET	ERI	COT
Пенициллин-I	50	72	0	100	86	86	66	48	40	34
Пенициллин-R	23	65	0	83	35	35	22	22	30	0
Эритромицин-R	156	64	100	100	100	100	97	13	0	33
Всего	229

Пенициллин-I - штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину. TAF - тиамфеникол. CFT - цефтриаксон. COT- котримоксазол.
Пенициллин-R - штаммы с полной устойчивостью к пенициллину. PEN - пенициллин. IMI - имипенем.
Эритромицин-R- штаммы, устойчивые к эритромицину. AMO - амоксициллин. TET- тетрациклин. CFM - цефотаксим. ERI - эритромицин.

Результаты представлены в таблицах 1 и 2. Подробные данные относительно ванкомицина и рифампицина не представлены, поскольку эти антибиотики не входят в различные методические рекомендации, касающиеся лечения респираторных инфекций и разрабатываемые основными исследовательскими фирмами^5-8.

S.Pneumоniae: штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину.
Исследовано 50 штаммов: 36 из них оказались чувствительными к TAF, 43 - к цефтриаксону или к цефотаксиму, 17 - к котримоксазолу, 20 - к эритромицину. Все штаммы проявили чувствительность к ванкомицину, рифампицину, амоксициллину.

S.Pneumоniae: штаммы с полной устойчивостью к пенициллину
Исследовано 23 штамма: все штаммы оказались чувствительными к ванкомицину и рифампицину, 19 - к амоксициллину, 15 - к TAF, и только 8 - к цефтриаксону или цефотаксиму, 7 - к эритромицину и ни одного - к котримоксазолу.

S.Pneumоniae: штаммы, устойчивые к эритромицину
Исследовано 156 штаммов: все штаммы оказались чувствительными к ванкомицину, рифампицину, цефтриаксону, цефотаксиму, 100 - к TAF и 51 - к котримоксозолу.

S.Pneumоniae: штаммы, выделенные из спинномозговой жидкости (при менингите)
Исследовано 13 штаммов: все штаммы оказались чувствительными к различным антибиотикам.

S.Pneumоniae: штаммы, выделенные из гемокультуры (при септицемии)
Исследовано 69 штаммов. Все штаммы оказались чувствительными к ванкомицину, рифампицину, амоксициллину, цефтриаксону, цефотаксиму. 67 - к TAF, 62 - к котримоксазолу, 63 - к эритромицину.

S.Pneumоniae: штаммы, выделенные из бронхоальвеолярной или плевральной жидкости
Выделено 86 штаммов. Все штаммы оказались чувствительными к ванкомицину, рифампицину, амоксициллину, цефтриаксону, цефотаксиму. 70 - к TAF, 66 - к эритромицину и 58 - к ко-тримоксазолу.

Комментарий
TAF оказался самым сильным не беталактамным антибиотиком после ванкомицина и рифампицина, а в отношении пенициллиноустойчивых штаммов даже превосходит исследованные беталактамы, с единственным исключением амоксициллина.
На гистограмме, составленной на основе чувствительности различных антибиотиков ко всем исследованным штаммам, видно, что TAF превосходит макролиды, тетрациклин и ко-тримоксазол.

Стафилококк золотистый

В отношении S.aureus также было проведено исследование на предмет его чувствительности к наиболее сложным штаммам.

S.aureus: метициллиноустойчивые штаммы
Из 50 исследованных штаммов, также недавно выделенных в Италии, 33 оказались чувствительными к TAF, 47 - к ко-тримоксазолу, ни одного - к эритромицину, 4 - к клиндамицину. Все чувствительны к ванкомицину.

S.aureus: штаммы VISA (ванкомицин - интермедиат S.aureus)
Угроза появления штаммов S.aureus, стойких к ванкомицину, была выявлена и в Италии. В частности, появляются штаммы, обладающие промежуточной чувствительностью к ванкомицину, которые могут свести на нет все терапевтические усилия при применении гликопептидов.
Штаммы, выделенные в Италии, были исследованы на предмет их отношения к различным антибиотикам: все оказались чувствительными к TAF, но резистентными к эритромицину и клиндамицину (а также к ванкомицину).

Гемофильная палочка

Профессор Скито представил диаграмму бактерицидного действия TAF по отношению к 4 штаммам Hemophilus influenzae, из которых два выделяют беталактамазу, а остальные два - нет. Полученные данные показывают, что TAF обладает прекрасным бактерицидным действием по отношению ко всем тестированным штаммам, независимо от наличия бета-лактамазы.

Chlamydia pneumоniae

Среди нетипичных внутриклеточных микроорганизмов наиболее распространенным возбудителем бронхита и пневмонии является Chlamydia pneumоniae.

Таблица 2
Процент чувствительности клинических штаммов S.aureus с инвазивной способностью на уровне разных органов

	Исследов. штаммы	Чувствительные штаммы (%)
		TAF	PEN	AMO	CFM	CFT	IMI	TET	ERI	COT
Жидкость	13	100	100	100	100	100	100	100	100	100
Кровь	69	97	97	100	100	100	100	95	92	89
Bal или плевральная жидкость	86	81	97	100	100	100	100	95	92	89
Всего	168

Bal - бронхоальвеолярная жидкость.

Профессор Ф. Блази (Милан) представил результаты микробиологического исследования 4 штаммов Chlamydia pneumоniae, выделенных из бронхоальвеолярной жидкости, взятой у такого же количества пациентов, страдающих обструкцией дыхательных путей (BPCO). 31 пациенту была сделана бронхоскопия, но только у 4 из них была выделена Chlamydia pneumоniae. Такое количество может показаться недостаточным для исследования, но, учитывая трудности, связанные с выращиванием такого патогенного микроорганизма, оно представляется вполне достаточным. Из таблицы 3 видно, что в отношении МПК препарат TAF дает результаты, сравнимые и даже более высокие по сравнению с макролидами и фторхинолонами.

Следует напомнить также, что защищенные пенициллины не действуют на C.pneumоniae, L.pneumophi-la, M.pneumоniae.

Приведенные в таблице данные убедительно подтверждают другие данные, полученные в Италии Ломбарди и его коллегами⁹, которые исследовали 9 штаммов C.pneumоniae по отношению к кларитромицину, азитромицину, амоксициллину, доксициллину, ципрофлоксацину, цефриаксону, тетрациклину и TAF: MПК оказалась эффективной по отношению ко всем названным препаратам, кроме амоксициллина (MПК >16 мг/Л) и цефтриаксона (MПК >16 мг/Л) (табл. 4).

Фармакокинетика и переносимость

О фармакокинетике и переносимости TAF говорила в своем докладе профессор Т. Маццей (Флоренция)10.

Фармакокинетика

Особенно интересным представляется тот факт, что лечебный препарат, введенный в организм аэрозольным путем (500 мг), достигает в плазме максимальных (пока еще относительно непродолжительных) концентраций, ненамного уступающих концентрациям препаратов, вводимых перорально: 3,9 мг/л по истечении часа, если препарат вводится аэрозольным путем; 4,8-5,3 мг/л (максимальная концентрация по истечении 2 часов), если такая же доза препарата введена перорально.

Еще одним преимуществом препарата является его низкая сывороточно-протеиновая связь. При изучении фармакокинетических параметров антибиотика особое внимание следует обратить на часть лекарственного средства, связанного с белком, поскольку эта часть является терапевтически неактивной.

Таблица 3
Чувствительность в лабораторных условиях штаммов C.pneumоniaе, выделенных из Bal у пациентов с ВРСО

	МПК, мг/л
Кларитромицин	0,06-0,125
Ципрофлоксацин	0,5-4
Левофлоксацин	0,125-0,5
TAF	0,03-0,5

Остальные сокращения - см. табл. 1.

Таблица 4
Чувствительность в лабораторных условиях еще 9-ти штаммов C.pneumоniae

	МПК, мг/л
Кларитромицин	0,03-0,125
Азитромицин	0,06-0,5
Амоксициллин	> 16
Доксициллин	0,06-0,25
Ципрофлоксацин	0,5-2
Цефтриаксон	> 16
Тетрациклин	0,06-0,5
TAF	0,03-0,25

Следовательно, насколько низкой является сывороточно-протеиновая связь, настолько высокой является фармацевтическая биодоступность. Процентное содержание препарата ТАF, связывающее протеины, составляет примерно 14%, обеспечивая оптимальные тканевые проникновения даже при респираторном распределении в соотношении концентрации антибиотика ткани/плазма, близком к единице.

Переносимость тиамфеникола по сравнению с хлорамфениколом

Хлорамфениколы были первыми антибиотиками широкого спектра. Принципиальным механизмом их действия является подавление протеинового синтеза бактерий. Первым открытым амфенолом был хлорамфеникол (САF), независимо выделенный в Венесуэле (в качестве продукта ферментации Streptomyces venezuelae) и в штате Иллинойс (США); в настоящее время он производится на коммерческой основе. САF оказывается активным для многих патогенных штаммов, как грамположительных, так и грамотрицательных, включая внутриклеточные патогенные штаммы (Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) и для наиболее важных анаэробных микроорганизмов. Он не является активным для видов Pseudomonas aeruginosa и Nocardia и инактивируется в печени при помощи конъюгации гликуроновой кислотоы. Первыми отмеченными побочными действиями были глоссит, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Затем появились случаи, редкие, но гораздо более тяжелые: медуллярная аплазия, в особенности у пациентов, страдающих печеночной или почечной недостаточностью, или ранее существовавшей медуллярной недостаточностью. Несколько лет спустя появился тиамфеникол (ТАF), происходящий от САF с заменой нитрогруппы (NO2) на метилсульфоновую группу (CH3-SO2) (см. ниже).

Таблица 5
Разница между САF и ТАF

	Хлорамфеникол	Тиамфеникол
	присутствие нитрогруппы	присутствие метилсульфоновой группы
Печеночный метаболизм и образование токсичных соединений (нитропроизводных)	Да	Нет
Медуллярная аплазия	Редко	Нет
Неясный синдром*	Да	Нет

* Рвота, гиперрастяжимость брюшной стенки, кардиоциркуляторный коллапс.

Это замещение создает существенную разницу в метаболизме двух веществ. Действительно, предполагается, что токсичность САF может быть связана с восстановлением нитрогруппы, которая превращается в нитродериват, проявляя себя в значительной степени как миелотоксичное вещество. Спектр действия подобен САF.

Ампулы тиамфеникола могут быть использованы как глицинат хлоргидрата или как глицинат ацетилцистеина. Эта последняя формула интересна, главным образом, когда используется аэрозольный путь, потому что в респираторном тракте продукт гидролизуется в N-ацетилцистеин + ТАF и известное муколитическое действие N-ацетилцистеина позволяет антибиотику преодолевать сопротивления, связанные с вязкостью мокроты. Другими словами, NAC служит средством доставки, чтобы переносить антибиотик, где он является наиболее полезным в случаях катарального бронхита.

Самые последние клинические данные

Два последних исследования были представлены в Венеции профессором Ч. Грасси (Павия)11.

Препарат ТАF для больных с новообразованиями и с инфекцией верхних дыхательных путей

Это ретроспективное исследование проведено д-ром А. Макки из Отделения оториноларингологии больницы Варезе. Предметом исследования были 66 больных (59 мужчин и 7 женщин, средний возраст которых составлял 64 ± 10), в большей части курильщики, подверженные недавнему хирургическому вмешательству из-за опухоли гортани (32 пациента), или носоглотки, или ротовой полости или другого новообразования верхних дыхательных путей6. Показанием для назначения лекарства было наличие одышки и/или кашля, и/или слизисто-гнойного секрета.

ТАF назначался в виде аэрозоля в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 11 ± 3 дней. 9 пациентам проводилась монотерапия, а другим 59 пациентам - в комбинации с другим антибиотиком.

Результаты

Терапия оказалась эффективной в 97% (64/66) случаев, и переносимость была оптимальной. Кроме того, наблюдалось улучшение кашля в 39% случаев, повышение реологических свойств слизи - в 64%.

Выводы

Прежде всего, препарат обладает широким спектром антибактериальной активности. Будучи менее активным, чем некоторые защищенные пенициллины по воздействию на Streptococcus pneumoniae, он активен в отношении многих штаммов, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам.

Кроме того, он удовлетворительно покрывает спектр внутриклеточных возбудителей (Legionella, chlamidia e micoplasma), а также активен в отношении штаммов Staphylococcus aureus VISA и многих устойчивых штаммов S.Аureus. Еще одним преимуществом TAF является его низкая сывороточно-протеиновая связь и, следовательно, высокая биологическая доступность и высокий коэффициент проникновения в легочную ткань. Другая важная особенность заключается в том, что он является единственным антибиотиком в классе хлорамфениколов, не имеющим гематологической токсичности. Все это позволило ведущему круглого стола, профессору Ч. Грасси, сделать вывод о том, что препараты TAF остаются среди антибиотиков первого выбора в терапии респираторных инфекций.

И, наконец, есть новая информация, что FDA исследует инсулин в аэрозоле для больных сахарным диабетом. Поэтому аэрозольный путь введения мог бы стать оптимальным путем приема лекарств, который позволит обходить неприятности внутримышечного введения, как это бывает в случае инсулина. В настоящее время препарат ТАF является единственным антибиотиком, имеющимся в распоряжении для аэрозольного пути введения.

Библиография

1. Lambert H, O'Grady F: Chloramphenicol and thiamphenicol. In: Lambert H, O'Grady F: Antibiotic and Chemotherapy. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1992: 136-9.
2. Schito G, Debbia E, Marchese A, Gismondo M, Drago L, Ungheri D: In vitro activity of thiamphenicol: a recent profile. GIMMOC 2000;4: C & M 2: 5-10.
3. Blasi F, Morelli N, Allegra L, Drago L, Gismondo M: Role of thiamphenicol in the treatment of Chlamidia pneumoniae bronchial infections. GIMMOC 2000; C & M 2: 11-4.
4. Albini E, Belluco G, Berton M, Schioppacassi G, Ungheri D: In vitro antibacterial activity of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate against respiratory pathogens. Arzneim.-Forsch. Drug Res 1999; 49: 533-5.
5. American Thoracic Society: Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am RevRespirDis 1993; 148: 1418-26
6. ERS Task Force: Guidelines for management of adult communityacquired lower respiratory tract infections. Eur Respir J 1998; 11: 986-91
7. Bartlett J, Dowell S, Mandell L, File T, Musher D, Fine M: Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults (Document from the Infectious Diseases Society of America). Clin Infect Dis 2000; 31: 347-82
8. BTS Guidelines 2000: Management of adult community acquired pneumonia. Preliminary document distributed to BTS Members only
9. Lombardi A, Drago L, De Vecchi E, Mombelli B, Gismondo M: Antimicrobial activity of thiamphenicol-glycinate-acetylcysteinate and other drugs against Chlamydia pneumoniae. In stampa su: Arzneim.-Forsch. Drug Res (2001)
10. Mazzei T: Thiamphenicol: pharmacokinetic and safety considerations. GIMMOC 2000; 4: C & M 2: 15-9
11. Grassi C, De Benedetto F, Macchi A: Recent clinical evidences on the efficacy and safety of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate and thiamphenicol glycinate. GIMMOC 2000; 4: C &M 2: 20-31
12. Wilson R, Rayner C: Pathogenic Mechanisms of Bacteria Causing Bronchial Infections. In: Stockley R: Pulmonary defences. John Wiley & sons, Chichister, 1997: 267-87
13. Everard M: CFC transition: the Emperor's new clothes. Each class of drug deserves a delivery system that meets its own requirements. Thorax 2000; 55: 811-4