Опубликовано в журнале:
Научное обозрение, Атмосфера, Пульмонология и аллергология, №1, 2005

Флуимуцил: иммуномодулирующие свойства и эффективность в профилактике вирусных респираторных инфекций

N-ацетилцистеин (N-АЦ, Флуимуцил) вошел в клиническую практику в 1960-х годах в качестве муколитического средства благодаря своей способности разрывать дисульфидные связи мукопротеинов слизи. Впоследствии выяснилось, что N-АЦ (Флуимуцил) обладает выраженной антиоксидантной активностью. Его антиоксидантные свойства обусловлены способностью свободных тиоловых групп N-АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода, а также тем, что он играет роль предшественника глутатиона - ключевого фактора защиты от эндогенных и экзогенных токсических веществ. Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости зависит от доступности цистеина, источником которого и служит N-АЦ, хорошо проникающий в клетки и нетоксичный, в отличие от активной формы цистеина. Поэтому показания к назначению N-АЦ (Флуимуцила) были расширены за счет состояний, сопровождающихся оксидативным стрессом, - хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острого и хронического бронхита, респираторного дистресссиндрома и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний.

В ряде исследований была показана способность N-АЦ (Флуимуцила) уменьшать частоту и продолжительность обострений хронического бронхита. Такое действие объяснялось не только муколитическим эффектом и улучшением мукоцилиарного клиренса, но также антиоксидантной активностью и влиянием на бактериальную флору.

При вирусных инфекциях генерация свободных радикалов фагоцитами - важное звено воспалительного процесса и нарушений иммунного ответа. При гриппе основные симптомы связаны с поражением эпителиальных клеток респираторного тракта и выбросом провоспалительных медиаторов, которые запускают каскад реакций, направленных на элиминацию вируса. В то же время эти медиаторы - интерлейкины, интерферону, фактор некроза опухоли (ФНО) - оказывают и ряд дополнительных локальных и системных эффектов. Так, астения и потеря аппетита при гриппе указывают на вовлечение ФНО, а продукция этого фактора фагоцитами под действием вируса усиливается в присутствии бактериальных липополисахаридов. Этот факт может объяснять частые тяжелые осложнения при сочетании гриппа с бактериальной инфекцией.

Приведенные факты послужили основанием для использования антиоксидантов при вирусных инфекциях с целью противодействия оксидативному стрессу и иммунологическим нарушениям. В эксперименте на животных было показано уменьшение тяжести гриппа под действием N-АЦ.

Влияние N-АЦ (Флуимуцила) на частоту и тяжесть эпизодов гриппа и гриппоподобных заболеваний, а также на состояние иммунной системы было изучено в многоцентровом исследовании NACIS (N-acetylcysteine in Immune System), результаты которого представлены в настоящей публикации.

Дизайн исследования

В многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое исследование включались пациенты с хроническими заболеваниями в возрасте до 65 лет, а также люди в возрасте ≥65 лет (независимо от наличия хронических заболеваний). При этом хронические респираторные заболевания служили критерием исключения (с целью избежать прямого влияния N-АЦ на респираторные симптомы), как и проведенная вакцинация от гриппа.

Из 262 человек, включенных в исследование, 78% были старше 65 лет. Группы N-АЦ и плацебо не различались по антропометрическим, социальным и клиническим характеристикам.

Пациентам назначали Флуимуцил (N-АЦ) в дозе 1200 мг/сут (в 2 приема) или плацебо на срок 6 мес (в эпидемический сезон - с октября по апрель). Доза Флуимуцила была выбрана с учетом клинических данных о его хорошей переносимости. Испытуемые продолжали плановое лечение фоновых заболеваний, однако был запрещен прием иммуномодуляторов, витаминов и антиоксидантов.

В дневниках пациенты отмечали гриппоподобные заболевания (ГПЗ) - появление хотя бы 2 симптомов из следующих: лихорадка ≥38°С, слабость, потеря аппетита, головная боль, боль в мышцах или суставах, насморк, боль в горле, кашель. Врачебные осмотры проводились ежемесячно и при появлении симптомов. Тяжесть ГПЗ оценивалась суммой баллов: 2-3 - легкое, 4-5 - среднетяжелое, >5 - тяжелое, при этом каждый симптом соответствовал 1 баллу, лихорадка - 2 баллам.

Титр антител к актуальному штамму гриппа А определяли в сыворотке крови в начале и конце исследования. Сероконверсией считалось увеличение титра в 4 раза и более.

Иммунную реактивность анализировали в реакции клеточно-опосредованной замедленной гиперчувствительности (КОЗГ) методом аппликации на кожу 7 антигенов (С. tetani, C. diphtheriae, Streptococcus группы C, P. mirabilis, Tr. mentagrophytes, C. albicans и туберкулина). В зависимости от выраженности и числа положительных проб через 48 ч реакцию КОЗГ оценивали как анергическую, гипергическую или нормергическую.

Результаты исследования Частота и тяжесть ГПЗ

В группе Флуимуцила (N-АЦ) гриппоподобные заболевания возникали у значительно меньшего числа пациентов - 29%, чем в группе плацебо - 51% (p < 0,001). При анализе распределения ГПЗ по месяцам это различие между группами оказалось особенно выраженным и статистически достоверным в период сезонного пика заболеваемости - через 2-4 мес лечения (рис. 1).

Рис. 1. Частота ГПЗ в группах плацебо и N-АЦ (Флуимуцила).
* – достоверность различий между группами p < 0,05;
** – достоверность различий между группами p < 0,01.

Тяжесть ГПЗ также была достоверно меньше в группе Флуимуцила (рис. 2). Из 99 случаев ГПЗ в группе плацебо наблюдалось одинаковое число легких и среднетяжелых заболеваний, тогда как в группе Флуимуцила (N-АЦ) из 46 эпизодов ГПЗ большинство (72%) составляли легкие формы. Таким образом, при использовании Флуимуцила частота среднетяжелых ГПЗ достоверно снижается (p < 0,02).

Рис. 2. Тяжесть ГПЗ в группах плацебо и N-АЦ (Флуимуцила).

Профилактическое действие N-АЦ (Флуимуцила) было более выраженным в отношении таких симптомов, как головная боль, миалгии/артралгии, насморк, боль в горле, кашель (рис. 3).

Рис. 3. Частота отдельных симптомов ГПЗ в группах плацебо и N-АЦ (Флуимуцила).
+ – достоверность различий между группами p < 0,001.

Дополнительным критерием служила продолжительность постельного режима во время ГПЗ. Она составила 1 день у 10 человек в группе Флуимуцила и у 2 - в группе плацебо, 2 дня - соответственно у 10 и 10 человек, 3 дня - у 8 и 17, 4-5 дней - у 6 и 18, 6 и более дней - у 3 и 22 человек. Из 10 человек, которым не потребовался постельный режим, 9 получали Флуимуцил. Таким образом, продолжительность пребывания в постели при ГПЗ была достоверно меньше в группе Флуимуцила.

Симптоматическое лечение не назначалось в 55% случаев ГПЗ, а в остальных наблюдениях применялись жаропонижающие препараты - с одинаковой частотой в группах. Антибиотики были назначены в 21 и 15% случаев ГПЗ в группах плацебо и Флуимуцила. Госпитализация за время исследования не потребовалась ни одному из пациентов.

Частота гриппа и сероконверсии

Клинически невозможно разграничить грипп от ГПЗ, вызванных другими возбудителями. Для этого определялась частота сероконверсии к актуальному штамму вируса гриппа - как достоверное свидетельство инфекции. Частота сероконверсии не отличалась между группами, составив 24% у принимавших плацебо и 29% - в группе N-АЦ (Флуимуцила). Однако клиническая картина заболевания среди инфицированных вирусом гриппа развивалась значительно реже в группе Флуимуцила (у 25%), тогда как в группе плацебо - у 79% (p < 0,001). Это означает, что прием Флуимуцила (N-АЦ) в 3 раза сокращает вероятность заболевания гриппом у инфицированных людей.

Среди не инфицированных вирусом гриппа пациентов (без сероконверсии) симптомы заболевания также наблюдались реже у получавших Флуимуцил (31%), чем в группе плацебо (42%), но это различие не было статистически достоверным.

Иммунная реактивность

В начале исследования группы не различались по иммунной реактивности (распределению типов реакции КОЗГ). В группе плацебо распределение анергической, гипергической или нормергической реакции КОЗГ существенно не изменялось через 1, 3 и 6 мес наблюдения. В группе Флуимуцила (N-АЦ) наблюдалась достоверная активация клеточной иммунной реактивности в виде сдвига от анергической к нормергической реакции. К концу наблюдения анергическая реакция обнаруживалась у пациентов из группы Флуимуцила достоверно реже, чем в группе плацебо.

Комплайнс и переносимость

Комплайнс был признан вполне удовлетворительным - более 80% всех выданных доз приняли 93 и 94% пациентов в группах плацебо и N-АЦ. Лечение Флуимуцилом (N-АЦ) в дозе 1200 мг/сут хорошо переносилось большинством пациентов, нежелательные эффекты (НЭ) наблюдались у 9%, что достоверно не отличалось от группы плацебо (5%). Выбыли из исследования досрочно из-за НЭ 3 и 2% соответственно. Большинство НЭ составляли боли в эпигастрии, тошнота и рвота, запоры или диарея, по их частоте группы также не различались. Рутинные лабораторные показатели не претерпели существенных изменений за время наблюдения.

Заключение

Результаты исследования NACIS свидетельствуют, что профилактический прием Флуимуцила (N-ацетилцистеина) в течение эпидемического сезона приводит к выраженному снижению частоты гриппа и гриппоподобных заболеваний в группе высокого риска - пожилых людей с хроническими заболеваниями. Прием Флуимуцила сопровождается также уменьшением тяжести заболевания, выраженности симптомов и продолжительности пребывания на постельном режиме.

Подобное действие Флуимуцила (N-АЦ) объясняется его антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью, что подтверждено клиническими данными об активации клеточного звена иммунной системы на фоне приема Флуимуцила.

Флуимуцил в дозе 1200 мг/сут при длительном приеме характеризуется хорошей переносимостью и может быть рекомендован для профилактики гриппа и гриппоподобных заболеваний, особенно у пожилых людей, пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями и других лиц, относящихся к группе высокого риска.

Подготовил к.м.н. Н.А. Вознесенский
по материалам: De Flora S. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. Р. 1535.