Опубликовано в журнале:
АтмосферА. Пульмонология и аллергология 3*2004

Антиоксидантные свойства и клиническая эффективность Флуимуцила (М-ацетилцистеина) при ХОБЛ

Подготовил к.м.н. Н.А. Вознесенский по материалам: Dekhuijzen P.N.R. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. № 4. Р. 629.

Оксидативный стресс - важнейшее звено патогенеза и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Таким образом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ - процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга.

Оксидативный стресс при ХОБЛ

Сигаретный дым содержит большое количество оксидантов, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и пероксид водорода. Кроме того, курение усиливает приток в легкие и активацию нейтрофилов и макрофагов. Лейкоциты у курящих людей выделяют больше оксидантов (супероксиданион и пероксид водорода), чем у некурящих, а альвеолярные макрофаги - больше свободных ионов железа, которые способствуют генерации агрессивных гидроксильных радикалов.

Биохимическими маркерами оксидативного стресса при ХОБЛ являются:

• увеличение уровней пероксида водорода и 8-изопростана в конденсате выдыхаемого воздуха;
• увеличение концентрации окиси углерода (СО) в выдыхаемом воздухе;
• снижение антиоксидантной способности плазмы;
• усиление перекисного окисления липидов в плазме;
• увеличение продукции активных форм кислорода нейтрофилами и макрофагами периферической крови.

Оксидативный стресс вызывает в легких разнообразные нарушения:

1. в дыхательных путях: сокращение миоцитов, дисфункция β-адренорецепторов, стимуляция секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активация тучных клеток;
2. в эпителии альвеол: увеличение проницаемости, лизис клеток;
3. в легочном матриксе: уменьшение синтеза и фрагментация эластина и коллагена, деполимеризация протеогликанов;
4. в системе микроциркуляции: увеличение проницаемости, секвестрация и адгезия нейтрофилов к эндотелию;
5. инактивация антипротеаз;
6. усиление воспаления: включение генов провоспалительных цитокинов путем активации фактора транскрипции NF-kB.

Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой -нарушает местный иммунный ответ. Поэтому от антиоксидантов можно ожидать противодействия легочному повреждению и рецидивирующим инфекциям, т.е. замедления прогрессирования ХОБЛ. Среди антиоксидантов наиболее широко используется при ХОБЛ N-ацетилцистеин (N-АЦ, Флуимуцил).

Механизмы антиоксидантного действия Флуимуцила

N-АЦ (Флуимуцил) обладает прямой и непрямой антиоксидантной активностью. Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп N-АЦ взаимодействовать с активными формами кислорода. Конечным продуктом реакции становится дисульфид N-АЦ.

Непрямая антиоксидантная активность N-АЦ связана с тем, что он играет роль предшественника глутатиона. Глутатион - трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Он является ключевым фактором защиты от эндогенных и экзогенных токсических веществ (в числе которых оксиды азота, серы и другие компоненты табачного дыма), нейтрализуя эти агенты за счет сульфгидрильной группы цистеина.

Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости необходимо для предотвращения повреждающего действия токсических агентов, а его синтез, происходящий в печени и легких, определяется доступностью цистеина (две другие аминокислоты имеются в клетках в достаточном количестве). При уменьшении концентрации или возросшей потребности в глутатионе его уровень может быть увеличен за счет доставки цистеина из экзогенного N-АЦ. Уникальность этого действия N-АЦ связана с тем, что ввести извне активную форму цистеина (L-цистеин) нельзя из-за его плохой растворимости в воде, плохого всасывания в кишечнике и быстрого печеночного метаболизма. N-АЦ, в молекуле которого активный ацетилрадикал связан с аминогруппой, позволяет решить эти проблемы, обеспечивая доставку цистеина для поддержания должного уровня глутатиона в легких. Следует отметить, что другие дериваты цистеина, сульфгидрильные группы которых блокированы (например, карбоксиметилцистеин), не обладают подобным N-АЦ-действием.

Антиоксидантные и противовоспалительные эффекты Флуимуцила

В экспериментах in vitro и на животных был подтвержден ряд положительных эффектов N-АЦ. Он противодействовал изменениям, вызванным табачным дымом: снижению уровня глутатиона в легких, повреждению нейтрофилов, макрофагов, фибробластов и эпителиоцитов, гиперплазии секреторных клеток, инактивации антипротеаз.

У больных ХОБЛ N-АЦ (Флуимуцил) улучшал структуру эритроцитов параллельно со снижением уровня пероксида водорода, повышение которого лежит в основе их повреждения. Лечение N-АЦ сопровождалось увеличением уровня глутатиона в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижением продукции супероксиданиона альвеолярными макрофагами.

У курильщиков без клинических признаков ХОБЛ прием Флуимуцила в дозе 600 мг/сут сопровождался улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и фагоцитарной активности макрофагов, уменьшением продукции супероксиданиона и уровней маркеров воспаления (эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и антихимотрипсина).

N-АЦ оказался способен уменьшать активность эластазы (как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в плазме), а также тормозить активацию фактора транскрипции NF-kB.

Инфекция эпителиальных клеток респираторной системы патогенными вирусами сопровождается оксидативным стрессом и продукцией провоспалительных медиаторов. В исследованиях на животных N-АЦ противостоял этим изменениям и таким образом оказывал защитное действие (в частности, уменьшал летальность от гриппа).

Уровень пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха повышен при стабильной ХОБЛ и еще более возрастает при обострении. Лечение Флуимуцилом (600 мг/сут в течение 12 мес) приводило во второй половине лечебного периода к снижению концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха, причем была показана дозозависимость этого эффекта.

Муколитическое действие Флуимуцила связано со способностью N-АЦ разрушать дисульфидные мостики в мукопротеинах слизи, что приводит к снижению вязкости секретов (в частности бронхиального). Кроме того, N-АЦ уменьшает гиперплазию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи.

Клиническая эффективность Флуимуцила при ХОБЛ

Динамика клинических симптомов под влиянием Флуимуцила в дозе 600 мг/сут в течение 2 мес изучалась в открытом исследовании, включавшем 1392 пациента. Через 2 мес терапии вязкость мокроты уменьшилась у 80% больных, сложности при откашливании мокроты - у 74%, выраженность кашля - у 71%. Эти данные впоследствии были подтверждены в долговременном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании.

Бактериальная колонизация бронхов и влияние на нее N-АЦ (Флуимуцила) сравнивались у курильщиков с ХОБЛ, курильщиков без ХОБЛ и здоровых некурящих. Бактериальная колонизация бронхов оказалась наибольшей у курильщиков с ХОБЛ. Лечение N-АЦ приводило к достоверному снижению числа колоний, причем этот эффект был особенно выражен при ХОБЛ.

Влияние N-АЦ (Флуимуцила) на частоту эпизодов гриппа было изучено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 262 пациентов с хроническими нереспираторными заболеваниями.

По сравнению с плацебо прием N-АЦ в дозе 1200 мг/сут в течение 6 мес привел к уменьшению частоты и тяжести гриппа и гриппоподобных эпизодов. Хотя частота сероконверсии к вирусу гриппа не отличалась между группами, симптомы заболевания возникли только у 25% от числа инфицированных в группе N-АЦ по сравнению с 79% в группе плацебо.

Скорость снижения легочной функции у больных ХОБЛ изучалась в открытом обсервационном исследовании, проведенном в Швеции. Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) снижался медленнее у больных, принимавших Флуимуцил в течение 2 лет. Этот эффект был особенно выражен у пациентов старше 50 лет: снижение ОФВ1 за год в группе N-АЦ составило 30 мл, а в группе сравнения - 54 мл. Различие между группами сохранялось и через 5 лет наблюдения (но следует учитывать ограничения, накладываемые дизайном исследования).

Частота обострений ХОБЛ, динамика симптомов и побочные эффекты при лечении N-АЦ (Флуимуцилом) проанализированы в систематическом метаанализе Stey et al., включившем 11 исследований (n = 2011), 10 из которых - рандомизированные плацебо-контролируемые. Обострений ХОБЛ за время наблюдения не было у 48,5% пациентов, получавших N-АЦ, по сравнению с 31,2% в группе плацебо. Таким образом, относительная выгода от использования N-АЦ в плане предотвращения обострений составила 1,56 (95%-ный доверительный интервал 1,37-1,77). Данных о зависимости эффективности от длительности лечения или суммарной дозы N-АЦ получено не было. Улучшение состояния отметили 61,4% больных при лечении N-АЦ и 34,6% - при приеме плацебо (относительная выгода 1,78; 95%-ный доверительный интервал 1,54-2,05). Эти данные еще раз подтвердили, что Флуимуцил оказывает клинически значимый эффект в плане предупреждения обострений ХОБЛ.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта отметили 10,2% пациентов, принимавших N-АЦ, тогда как при использовании плацебо -10,9%. Досрочно выбыли из исследования из-за побочных эффектов 6,5 и 7,1% больных соответственно. Эти данные свидетельствуют о хорошей переносимости Флуимуцила, сравнимой с плацебо.

Заключение

Оксидативный стресс и воспаление - взаимосвязанные процессы, играющие ключевую роль в развитии и прогрессировании ХОБЛ. Учитывая ограниченную эффективность имеющихся лекарств, не способных остановить прогрессирование заболевания, особую важность приобретают препараты, воздействующие на эти основные механизмы патогенеза ХОБЛ. Действительно, ингаляционные глюкокортикостероиды - наиболее эффективные противовоспалительные препараты, не оказывают положительного влияния при легкой и среднетяжелой ХОБЛ (в том числе не замедляют снижение легочной функции) и только при тяжелой ХОБЛ уменьшают частоту и тяжесть обострений.

Данные, полученные как in vitro, так и in vivo, свидетельствуют, что N-ацетилцистеин (Флуимуцил) защищает легкие от действия токсических агентов благодаря прямому и непрямому (как предшественник синтеза глутатиона) антиоксидантным эффектам. У больных ХОБЛ Флуимуцил при однократном приеме 600 мг в сутки снижает риск обострений по сравнению с плацебо, а также приводит к положительной динамике клинических симптомов.

На вопрос, следует ли назначать долговременную терапию Флуимуцилом всем больным ХОБЛ, было призвано ответить исследование BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study). В этом рандомизированном плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами (n = 523) изучалась эффективность 3-летнего лечения Флуимуцилом в дозе 600 мг/сут в отношении скорости снижения ОФВ1, частоты обострений и качества жизни у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Дополнительно оценивалась фармакоэкономическая эффективность такого лечения.

Результаты клинического исследования BRONCUS были представлены на ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества в Вене в сентябре 2003 г. (Decrameretal., 2003).

Ежегодное снижение показателей ОФВ1 оказалось сходным в группах Флуимуцила и плацебо. Однако у пациентов с тяжелой ХОБЛ в группе Флуимуцила снижение функциональных показателей было менее выражено, чем в группе плацебо: различие в динамике ОФВ1 между группами составило 94 мл на протяжении периода исследования (р = 0,036), а по жизненной емкости легких - 187 мл (р = 0,024).

В исследовании BRONCUS были впервые получены данные о положительном влиянии Флуимуцила на выраженность легочной гиперинфляции. Терапия Флуимуцилом привела к снижению функциональной остаточной емкости легких на 374 мл, в то время как при приеме плацебо она увеличилась на 8 мл (р = 0,008). У больных тяжелой ХОБЛ различия оказались еще более впечатляющими: в группе Флуимуцила функциональная остаточная емкость легких снизилась на 509 мл, а в группе плацебо выросла на 254 мл (р = 0,01).

Исследование BRONCUS ясно свидетельствует о месте Флуимуцила в терапии ХОБЛ и представляет новые данные для обоснования назначения Флуимуцила в качестве антиоксиданта.