Опубликовано в журнале:
АтмосферА. Пульмонология и аллергология 3*2002

Роль ингаляционных муколитических препаратов в комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких

А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина

Александр Игоревич Синопальников - профессор, начальник кафедры пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Ирина Львовна Клячкина - канд. мед. наук, доцент кафедры.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время занимает 4-е место среди ведущих причин летальных исходов. Постоянное увеличение смертности от ХОБЛ характерно для последнего десятилетия [1].

Нарушения мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ

Неуклонный рост числа больных ХОБЛ обусловлен широким распространением курения и увеличением антропогенного загрязнения внешней среды (SO2, NO2 и др.). Длительная экспозиция аэроирритантов является основным патогенетическим фактором в развитии хронического воспаления дыхательных путей (ДП) у предрасположенных лиц (в частности, в случаях врожденной недостаточности о-антитрипсина), лежащего в основе ХОБЛ.

За сутки через легкие проходит до 12000 л воздуха, как правило, загрязненного. При этом в дистальных отделах ДП оседает до 70% ингалированных частиц (в том числе микроорганизмов) диаметром до 5 мкм. Эффективная защита от различных вредностей, поступающих с вдыхаемым воздухом, осуществляется сложной системой согласованно функционирующих защитных механизмов, как местных, локализованных в органах дыхания, так и системных, функционирующих на уровне организма.

Первым барьером, встающим на пути проникновения патогенных веществ в организм, является слизистая оболочка ДП, которая представлена псевдомногослойным мерцательным эпителием, покрытым слоем слизи, состоящим из плотной фазы (гель) и жидкой (золь). Работа реснитчатого эпителия ДП здорового человека при нормальной реологии бронхиальной слизи (вязкость, эластичность, адгезивность) обеспечивает мукоцилиарный клиренс - удаление избытка слизи, инородных частиц и микроорганизмов, попавших извне.

Аэроирританты, в частности сигаретный дым, воздействуют главным образом на реснитчатые клетки, разрушая их и подавляя их активность (рис. 1). При наличии генетической предрасположенности к заболеванию подавление мукоцилиарного клиренса выражено более заметно. Происходит разрушение и уменьшение количества реснитчатых клеток, снижение активности ресничек. Нарушениям мукоцилиарного клиренса способствуют и токсины микроорганизмов, образующих колонии в ДП (например, токсины Haemophilus influenzae вызывают цилиостаз, потерю ресничек, снижение мерцательной активности, гиперсекрецию слизи и ее застой). Снижение мукоцилиарного клиренса и задержка вследствие этого эвакуации инородных частиц приводят к раздражению быстро адаптирующихся рецепторов афферентных волокон блуждающего нерва, располагающихся в проксимальных отделах ДП между эпителиальными клетками. Начинается кашель.

Защитной реакцией слизистой оболочки от аэроирритантов является и увеличение продукции слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. Параллельно происходит гиперплазия бокаловидных клеток: увеличиваются и количество их (в десятки раз), и площадь их распространения. Бокаловидные клетки появляются в дистальных отделах ДП - зонах отсутствия кашлевого рефлекса. Соотношение реснитчатые клетки/бокаловидные клетки уменьшается с 10/1 до 3-4/1.

Тем временем гиперпродукция слизи из защитного, саногенетического фактора превращается в патогенетический. Увеличение продукции слизи, необходимое для защиты слизистой оболочки ДП, становится чрезмерным. Кроме того, резко меняется и реология бронхиальной слизи - увеличиваются ее вязкость и адгезивность. Вязкость увеличивается за счет перераспределения долей кислых и нейтральных муцинов в составе бронхиальной слизи. Увеличивается синтез гидрофобных нейтральных фукомуцинов и снижается продукция кислых гидрофильных сиаломуцинов. Между молекулами муцинов в слое геля формируются дисульфидные мостики, которые увеличивают вязкость слизи. Уменьшение слоя золя за счет гидрофобности слизи способствует увеличению адгезивности.

Все это способствует дальнейшему ухудшению мукоцилиарного клиренса, стазу мокроты и создает благоприятные условия для колонизации ДП микроорганизмами. Респираторные патогены более глубоко проникают в толщу слизистой оболочки, что приводит к дальнейшему усугублению воспалительного процесса и хронизации бронхита (рис. 2).

Воздействие экзогенных и эндогенных окислителей способствует развитию оксидантного стресса - важного фактора патогенеза ХОБЛ. Одно из прямых последствий оксидантного стресса - нарастание стаза вязкой бронхиальной слизи. При этом скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается как минимум вдвое, а во время обострения ХОБЛ прекращается вовсе.

По определению экспертов GOLD [1], важнейшими симптомами ХОБЛ являются кашель, экспекторация мокроты и одышка при нагрузке. Причем гиперпродукция мокроты и кашель - наиболее ранние признаки заболевания - начинают беспокоить больного задолго до присоединения одышки. Это положение получило свое развитие в GOLD: при классификации ХОБЛ по степени тяжести выделена 0 (нулевая) стадия заболевания - стадия риска (кашель и мокрота 3 мес в году в течение двух последовательных лет при нормальных - соответствующих должным - показателях бронхиальной проходимости).

Обострение ХОБЛ в первую очередь манифестирует усилением кашля, увеличением количества мокроты и изменениями ее характера. Каждое обострение ХОБЛ способствует прогрессированию заболевания и дальнейшей инвалидизации больных. Так, J. Westbo et al. [2], изучив течение ХОБЛ у 9615 больных (5534 женщин и 4081 мужчин) в возрасте от 30 до 79 лет, отметили четкую связь между обострениями заболевания, сопровождающимися гиперсекрецией слизи, и значительным снижением объема форсированного выдоха за 1 с. В то же время своевременное лечение хронического продуктивного кашля дало бы возможность предупредить прогрессирование заболевания.

Нередко в период обострения ХОБЛ мокрота приобретает гнойный характер, и возникает необходимость в антибактериальной терапии. В связи с этим следует упомянуть, что чрезмерно вязкая бронхиальная слизь не дает возможности создать в слизистой бронхов концентрацию антибиотика, необходимую для эрадикации возбудителя. В свою очередь, антибиотики увеличивают вязкость слизи.

Таким образом, становится очевидным, что нарушения реологии бронхиальной слизи - повышение вязкости, адгезивности, ухудшение эластичности, а также нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют развитию обострений ХОБЛ и прогрессированию бронхиальной обструкции.

В настоящее время известно большое количество препаратов, способных воздействовать на измененную реологию бронхиальной слизи и обладающих муколитическими, мукокинетическими и мукорегуляторными свойствами (таблица) [3].

N-ацетилцистеин

Из этой группы препаратов заметно выделяются тиолы, и в первую очередь, N-ацетилцистеин (флуимуцил). Прямое муколитическое действие N-ацетилцистеина (NAC) обусловлено наличием в молекуле свободной тиоловой группы (SH), которая "разрывает" дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. При этом происходит деполимеризация макромолекул, и бронхиальная слизь становится менее вязкой и адгезивной, что облегчает экспекторацию мокроты и уменьшает выраженность кашля.

Наряду с прямым муколитическим действием NAC обладает и выраженной антиоксидантной активностью, связанной как с прямым антиоксидантным действием на свободные радикалы, так и с повышением внутриклеточной концентрации глютатиона. Одним из благоприятных последствий является "защита" а1-антитрипсина от разрушительного воздействия свободных радикалов, появляющихся в большом количестве при развитии оксидантного стресса, и благодаря этому - замедление развития эмфиземы легких. Антиоксидантной активности NAC в настоящее время уделяется особое внимание: так, эксперты GOLD [1] рекомендуют прием NAC именно в качестве антиокси-данта. Это объясняется тем, что положительный эффект муколитиков с позиций медицины доказательств остается не вполне очевидным. Тем не менее, недавние метаанализы исследований по муколитическим препаратам при ХОБЛ показывают, что продолжительное (в течение 3-6 мес) лечение флуимуцилом (NAC) сопровождается достоверным уменьшением частоты обострений, их продолжительности и тяжести при минимальных изменениях показателей бронхиальной проходимости [4, 5].

Флуимуцил можно применять как системно (внутрь, парентерально в инъекциях), так и местно - в виде ингаляций и эндотрахеальных заливок (препарат доступен в различных лекарственных формах - таблетках, гранулах и ампулированных растворах).

Топические формы флуимуцила

Эффективность местного применения флуимуцила показана при лечении большого количества больных с нарушенной бронхиальной секрецией при различных заболеваниях: острых воспалительных заболеваниях дыхательных путей, ХОБЛ, муковисцидозе, у послеоперационных больных и т.д.

Для местного применения (ингаляции или эндотрахеального введения через фибробронхоскоп) на 1 процедуру используется 3-6 мл 5% раствора флуимуцила, разведенного физиологическим раствором. Разжижение слизи при эндотрахеальном введении иногда может быть настолько выражено, что у тяжелых больных со сниженным кашлевым рефлексом необходимо использовать отсос для предотвращения "затопления" легких.

При тяжелых обострениях ХОБЛ, сопровождающихся экспекторацией гнойной мокроты, возникает необходимость назначения антибактериальной терапии. Традиционно антибиотики применяют системно (в таблетированной или инъекционной формах). Однако одновременное ингаляционное или топическое назначение NAC и антибиотиков затруднено, так как NAC, будучи активным комплексоном, может приводить к снижению активности последних. Для преодоления этого эффекта был разработан оригинальный комбинированный препарат - флуиму-цил-антибиотик ИТ, действующим веществом которого является комплекс NAC с тиамфениколoм - тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат. При ингаляционном введении этот препарат гидролизуется на составные части -NAC и тиамфеникол. Тиамфеникол обладает широким спектром антимикробной активности, в том числе в отношении ключевых возбудителей инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и др.). Муколитические свойства NAC способствуют проникновению антибиотика в нижние дыхательные пути и во внутрипросветные пулы слизи, куда не проникают антибиотики, введенные в организм другими путями. При этом особо следует подчеркнуть, что на фоне едва ли не повсеместного роста устойчивости ключевых респираторных патогенов (прежде всего S. pneumoniae) к b-лактамам и макролидам эти микроорганизмы сохраняют чувствительность к тиамфениколу.

Классификация препаратов, влияющих на секрецию и свойства слизи

Действие	Группа препаратов	Препараты
Непрямое	Препараты, изменяющие биохимический состав и продукцию слизи	S-карбоксиметилцистеин, собрерол
	Препараты, изменяющие адгезию гелеобразного слоя	Амброксол, бикарбонат натрия
	Препараты, влияющие на золевый слой и гидратацию	Вода, соли натрия, соли калия
	Летучие вещества и бальзамы	Терпены
Прямое	Препараты, разрушающие полимеры слизи:
	тиолы	Цистеин, ацетилцистеин, тиопронин, месна
	ферменты	Трипсин, a-химотрипсин
	другие	Аскорбиновая кислота, гипертонический раствор, неорганические йодиды

Эффективность местного введения флуимуцил-антибиотика ИТ при лечебной фибробронхоскопии (ФБС) показана при лечении острой пневмонии, обострений ХОБЛ, острого бронхита [6]. Для санационной ФБС применяли 5-10 мл препарата (1 флакон флуимуцил-антибиотика И Т, содержащий 500 мг препарата в теплом физиологическом растворе), который вводили после удаления гнойной или слизисто-гнойной бронхиальной слизи. В среднем больные с обострениями ХОБЛ получали 5 лечебных ФБС (от 2 до 7). На фоне лечебных ФБС с флуимуцил-антибиотиком ИТ продолжительность стационарного этапа лечения уменьшалась на 5-7 дней по сравнению с применением других методов лечения, в том числе и лечебных ФБС с диоксидином и др. По мнению авторов, после окончания курса лечебных ФБС целесообразно продолжить пероральный прием флуимуцила с целью предотвращения развития обострений ХОБЛ.

Таким образом, флуимуцил-антибиотик ИТ воздействует сразу на 3 патогенетических звена обострения ХОБЛ: оксидативный стресс, нарушение мукоцилиарного клиренса, колонизацию ДП патогенными микроорганизмами. Это дает возможность уменьшить количество одновременно назначаемых препаратов, избежать полипрагмазии, что особенно важно у пожилых больных. Флуимуцил и флуимуцил-антибиотик ИТ рекомендованы к применению "Федеральным руководством для врачей по использованию лекарственных средств" [7].

Cписок литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). National Heart, Lung, and Blood Institute. Publication № 2701, April 2001.
2. Westbo J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153. P. 1530.
3. Braga P.C., Allegra L. Drugs in Bronchial Mycology. N.Y., 1989.
4. Poole P.J., Black P.N. // BMJ. 2001. V. 322. P. 1271-1274.
5. Stey C. et al. // ERJ. 2000. V. 16. P. 253-262.
6. Дуганов В.К. и др. // Актуальные вопросы оказания специализированной пульмонологической помощи. М., 2000. С. 131-134.
7. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) / Под ред. Чучалина А.Г. и др. М., 2002.