Опубликовано в журнале:
«Справочник поликлинического врача», 2007, № 14–15 , с. 55-58

Предотвращение гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов

П.У Деттмар¹, Ф.Ч.Хэмпсон¹, Дж.Тоубел², УЛорш², Л.M.Джонстон³, Дж.Сайкс³, Ф.Дж.Бери^3
1 «Текностикс Лтд», Халл, Великобритания
² «Ричмонд Фармаколоджи Лтд», Университет Св. Георгия, Великобритания
³ «Рекитт Бенкизер Хэлскер Лтд», Халл, Великобритания

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное заболевание, диагностируемое у 40% жителей западных стран с западным типом питания. Наиболее распространенным симптомом заболевания является ощущение жжения за грудиной (откуда и появился термин «изжога»), или боли в области груди рядом с сердцем, вызванные рефлюксом кислого содержимого желудка в незащищенный пищевод. Большинство больных страдают заболеванием от легкой до умеренной степени тяжести и часто пользуются такими средствами лечения, как простые антациды, антагонисты рецептора H2 или альгинаты. В клинических исследованиях показано, что все эти средства облегчают боль, но в связи с тем, что разные патологические причины у различных пациентов могут вызывать ГЭРБ и результаты эндоскопической и гистологической диагностики не всегда соответствуют симптомам ГЭРБ, то необходим независимый способ оценки присутствия и тяжести рефлюкса у пациентов, чтобы можно было подобрать соответствующую индивидуальную терапию.

Содержимое желудка содержит кислоту и ее соединения с другими веществами, такими как пепсины и желчь, которые, как установлено, вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода. Определение кислотности в пищеводе посредством внутрипищеводного рН-мониторирования является наиболее приемлемым методом диагностики рефлюкса. Кислая среда, при которой значение рН в пищеводе ниже четырех, считается повреждающим фактором, поскольку при этом желудочные протеазы (пепсины) становятся более активными. Также существует мнение, что некоторые из пепсинов могут быть активны при рН до 6 и остаются стабильными до необратимой денатурации при pH выше 7. В основном нижние отделы пищевода подвергаются воздействию рефлюкса кислым содержимым желудка, поэтому pH-проба обычно устанавливается на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС), которая регистрирует величину воздействия (процент времени, в течение которого значение рН ниже 4 или 5).

Главной целью данного исследования являлось сравнение двух альгинатных средств для предотвращения рефлюкса, содержащих одинаковое количество активных компонентов, но в разных лекарственных формах (суспензия и таблетки). Данные препараты использовались для предотвращения рефлюкса, вызванного рефлюксогенной пищей, у здоровых добровольцев. Оценка проводилась при помощи рН-мониторинга. Альгинантные средства для предотвращения рефлюкса используются для терапии ГЭРБ в течение более 30 лет. В различных странах в продаже имеются лекарственные формы с различными комбинациями альгината и антацидных активных компонентов. До недавнего времени таблетки и жидкие лекарственные формы альгинатных препаратов существенно различались по компонентному составу. Таблетированные формы обычно содержали нерастворимые производные альгиновой кислоты, в то время как в состав жидких форм входили растворимые соли альгината. Поэтому альгинатный плот, который предотвращает рефлюкс, при разжевывании таблеток обычно образовывался во рту, тогда как в случае жидких составов этот плот формировался под действием кислоты в желудке. Теперь существует новая альгинатная форма – таблетированная, в которой содержатся те же активные компоненты (натрия альгинат и калия бикарбонат), что и в жидкой форме – препарат Гевискон форте («Рекитт Бенкизер Хэлскер», Халл, Великобритания).

Данное исследование является первым сравнительным исследованием альгинатных продуктов в твердой и жидкой формах. Недавно было проведено сравнительное исследование жидкого альгината, ранитидина и омепразола при помощи контроля рН пищевода, целью которого являлось установление различий в отношении начала действия препаратов, а также связи между симптомами и эпизодами рефлюкса.

Целью настоящего клинического исследования являлось сравнение эффективности новой таблетированной альгинатной формы при устранении эзофагеального рефлюкса по сравнению с жидкой формой - Гевискон форте. Использование сравнительных клинических исследований для доказательства эквивалентной эффективности новой терапии, по сравнению с существующей, является стандартным подходом, когда требуется показать ее достаточную эффективность. Эзофагеальный рефлюкс - обычное явление, происходящее у здоровых людей, особенно после еды. Частота и тяжесть эпизодов могут значительно варьировать даже в условиях контролируемого исследования. Предшествующие исследования проводились с использованием методов достаточно чувствительных для демонстрации положительного воздействия альгинатных препаратов на эзофагеальный рефлюкс, по сравнению с водным контрольным образцом, без предварительного отбора субъектов с минимальной степенью воздействия.

Дизайн и методы исследования

Одноцентровое рандомизированное открытое трехпериодное перекрестное исследование сравнения альгинатных продуктов (суспензии Гевискон форте 10 мл, нового продукта - Гевискон форте в таблетках - с содержанием активных компонентов в количествах: 1000 мг натрия альгината и 200 мг калия бикарбоната; с контрольным образцом - 10 мл воды) проводилось у здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет в отношении предотвращения рефлюкса, спровоцированного рефлюксогенной пищей (исследование «Ричмонд Фармаколоджи Лтд.» Университета Св. Георгия, Великобритания).

В ходе исходного скринингового посещения субъекты проходили обследование, включавшее просмотр историй болезни, демографических характеристик (для анализа данных по эффективности и безопасности терапии, см. табл. 1); объективный осмотр; тест на беременность; тесты на наркотические вещества; анализы для определения гематологических (в том числе инфекций) и биохимических показателей крови и мочи; электрокардиографическое обследование, проверку на текущие заболевания и сопутствующую терапию.

Таблица 1. Общие демографические данные: популяция для оценки безопасности и эффективности (EE)

	Популяция для оценки безопасности	Популяция для оценки эффективности (EE)
n	89	35
Возраст, лет	24,7 (18–47)	25,3 (18–42)
Масса, кг	71,90 (44,0–120,1)	72,47 (48,6–105,8)
Рост, м	1,708 (1,53–1,90)	1,698 (1,53–1,86)
Пол
мужчины	43 (48,3%)	15 (42,9%)
женщины	46 (51,7%)	20 (57,1%)
Раса
Европеоидная	78 (87,6%)	34 (97,1%)
Негроидная	6 (6,7%)	1 (2,9%)
Монголоидная	1 (1,1%)	0 (0%)
Другие	4 (4,5%)	0 (0%)

Добровольцы получали однократную дозу каждого из трех препаратов в случайном порядке, определенном компьютером. Терапия включала использование 10 мл суспензии Гевискон форте, 2-х таблеток Гевискон форте для разжевывания с 10 мл воды комнатной температуры и контроля – 10 мл воды.

Поскольку альгинаты не оказывают системного воздействия на организм, был определен период вымывания, равный 24 ч, достаточный для гарантии отсутствия перенесения эффекта препарата с одного приема на другой.

В ходе исходного скринингового посещения после голодания в течение не менее 4 ч было проведено определение расположения НПС при помощи манометрии и рН-пробы, вводимой через нос в желудок с 50 мл воды и располагаемой на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу для провокации рефлюкса и через 30 мин после принятия пищи получали 10 мл воды комнатной температуры. Значение рН пищевода регистрировали каждые 6 сек в течение 4 ч после приема воды. Полученные значения рН были проанализированы для определения соответствия добровольца требованиям к участию в исследовании (pH < 4 в течение более 2% периода измерения).

Во время приема препарата отобранные добровольцы должны были находиться в центре проведения исследования в течение 3-х последовательных дней и ночей. Добровольцы ужинали в день до первого приема препарата и в течение следующих 2-х дней приема, но каждый раз во время измерения рН им не позволялось употреблять ничего, кроме выдаваемой в ходе исследования пищи и воды. В день приема препарата субъектам утром вводили калиброванный рН-метр до уровня на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу и через 30 мин после приема пищи получали установленную дозу препарата (в случае приема таблеток дополнительно принимали 10 мл неохлажденной воды). Значение рН в пищеводе регистрировали каждые 6 сек в течение 4 ч после приема установленной дозы препарата. После завершения записи значений рН-метр вынимали из пищевода и записывали побочные эффекты, если таковые наблюдались. В конце третьего дня приема препарата проводили небольшой объективный осмотр добровольцев для оценки основных показателей жизнедеятельности, сопутствующего лечения и побочных эффектов и проводили тест на беременность. В табл. 2 показана последовательность осмотра каждого добровольца во время приема препарата.

Таблица 2. Последовательность действий при осмотре и назначении препарата

День	Время	Действия
День перед началом приема препарата	День	Прибытие в центр проведения исследования
	Вечер	Ужин
Первый и второй дни приема препарата	Утро	Установка рН-метра
	T = 0	Прием стандартной пищи
	T = + 30 мин	Прием дозы препарата
	T = от + 30 до + 270 мин	Регистрация рН
	T = + 270 мин	Снятие pH-метра. Регистрация побочных эффектов
	Вечер	Ужин
Третий день приема препарата	Утро	Установка рН-метра
	T = 0	Прием стандартной пищи
	T = + 30 мин	Прием дозы препарата
	T = от + 30 до + 270 мин	Регистрация рН
	T = + 270 мин	Снятие pH-метра
		Регистрация побочных эффектов
		Объективный осмотр
		Основные показатели жизнедеятельности, прием других лекарственных препаратов
	День	Уход из центра проведения исследования

Участники исследования (пациенты с эндоскопически подтвержденным слабовыраженным эзофагитом и здоровые добровольцы) получали однократную дозу одного из трех препаратов: 10 мл суспензии Гевискон форте (35 человек), 2 таблетки Гевискон форте для разжевывания (36 человек), 10 мл воды комнатной температуры в течение 21 дня исследования. Динамику изменения кислотности желудочного сока фиксировали в ходе внутрипи-щеводного рН-мониторинга.

Результаты исследования

Оценка эффективности

Общие результаты исследования, подтверждают, что терапия таблетками Гевискон форте была не менее эффективна, чем терапия суспензией Гевискон форте.

В табл. 3 также показано, что период времени, в течение которого значение рН опускалось ниже 4, при сравнении терапии с суспензией Гевискон форте и контрольной терапии, был статистически значимым (p<0,0001), что показывает достаточную чувствительность метода для различия активной и контрольной терапии.

Таблица 3. Промежуток времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось ниже четырех

	Таблетки, 2×500 мг	Суспензия, 10 мл	Водный контроль, 10 мл
n (пригодные для оценки)	34	34	35
Процент времени, в течение которого рН<4
Среднее значение	3,08	2,24	6,18
СО	3,48	2,10	4,82
Минимальное/максимальное значение	0,00/13,79	0,04/7,96	0,46/20,42
Процент времени, в течение которого рН < 4 (тригонометрическое преобразование)
Среднее, вычисленное методом наименьших квадратов	0,152	0,133	0,234
Систематическая ошибка	0,0147	0,0147	0,0146
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетки-суспензия	0,019
95% доверительный интервал для различия	От -0,0121 до 0,0501
Значение р	0,2271
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), суспензия-контроль	-0,101
95% доверительный интервал для различия	От -0,1318 до -0,0701
Значение р	< 0,0001
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетка-контроль	-0,082
95% доверительный интервал для различия	От -0,01128 до -0,0512

Схожие итоговые результаты для трех видов терапии, полученные на основании процента периода времени, в течение которого наблюдали падение значения рН пищевода ниже 5, показаны в табл. 4. Не установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией Гевискон форте (p=0,3415), таким образом, доказано, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией.

Таблица 4. Промежуток времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось ниже пяти

	Таблетки, 2×500 мг	Суспензия, 10 мл	Водный контроль, 10 мл
n (пригодные для оценки)	34	34	35
Процент времени, в течение которого рН<4
Среднее значение	6,03	4,71	13,02
СО	6,70	4,38	10,09
Наименьшее, наибольшее значение	0,00; 24,08	0,13; 16,54	0,67; 34,92
Процент времени с рН<5 (тригонометрическое преобразование)
Среднее, вычисленное методом наименьших квадратов	0,215	0,193	0,345
Систематическая ошибка	0,0224	0,0224	0,0221
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетки – суспензия	0,022
95% доверительный интервал для различия	От -0,0239 до 0,0679
Значение р	0,3415
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), суспензия-контроль	-0,152
95% доверительный интервал для различия	От -0,1975 до -0,1065
Значение р	< 0,0001
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетка-контроль	-0,130
95% доверительный интервал для различия	От -0,1755 до -0,0845

Установлена статически значимая разница между терапией суспензией Гевискон форте и контролем, когда значение внутрипищеводного рН опускалось ниже пяти (p<0,0001) и ниже 4 (p<0,0001), что также подтверждает чувствительность методики в отношении различия активной терапии и контроля.

Оценка безопасности

В результате сравнительного клинического исследования тяжелых, значительных или серьезных явлений не зарегистрировано. Ни один из добровольцев не был выведен из исследования по причинам возникновения нежелательных явлений после лечения. Большинство из нежелательных явлений были легкой степени тяжести и наблюдались со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие живота, запор, рефлюкс, диспепсии.

Таким образом, исследованные дозы обоих изучаемых препаратов были оценены как хорошо переносимые и безопасные.

Обсуждение

Внутрипищеводный pH-мониторинг используется в течение многих лет как способ оценки эффективности препаратов, применяемых для предотвращения рефлюкса. Настоящее исследование показывает, что предварительный отбор субъектов с доказанным минимальным воздействием кислоты на пищевод, типичным для больных с ГЭРБ ведет к значительной оптимизации метода. В данном случае это приводит к статистически значимым различиям (p<0,0001) между активной терапией и контролем по всем выбранным критериям оценки.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев, проведенных Вашингтоном с коллегами, процент времени с pH< 4 после приема контрольной дозы воды колебался от 9,5% до 3,2% и понизился до значения между 1,5% и 0,88% после приема суспензии Гевискон форте. Исследование с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным слабовыраженным эзофагитом показало, что процент времени, в течение которого рН опускалось < 4, после приема водного контроля, составил 16,4% и снизился до 5,4% после приема суспензии Гевискон форте. В ходе исследования, проведенного с участием добровольцев, которые, как правило, занимались самолечением, было показано сравнимое снижение вышеназванного показателя с 6,6% – после приема контрольного образца до 0,98% –после приема суспензии Гевискон форте.

Сравнение таблиц 3 и 4 показывает, что процент времени с рН < 5 приблизительно в два раза больше процента времени с рН < 4 как после приёма контроля, так и после приёма альгината. Это полностью соответствует результатам ранее опубликованного исследования, в котором в качестве показателя для оценки рефлюкса также был использован процент времени с рН < 5.

Ранее опубликованное сравнительное исследование эффективности препаратов Гевискон и Альгикон продемонстрировало преимущество препарата Гевискон (суспензия) перед другими альгинатами (Альгикон, суспензия): эзофагеальный рефлюкс, как кислотой, так и пищей, значительно уменьшился после приема суспензии Гевискон по сравнению с жидкой формой Альгикона, в результате применения которого похожего снижения не было достигнуто. Авторы заключили, что суспензия Гевискон предотвращает рефлюкс, благодаря рациональной концентрации антацида, необходимого для осаждения альгината и образования плота. Результаты исследования, проведенного Вашингтоном и соавт. с использованием жидких и таблетированных альгинатных продуктов продемонстрировали, что для эффективного образования плота и, соответственно, предотвращения рефлюкса, не требуется большого количество антацида.

Исследования эффективности различных форм препарата Гевискон форте для подавления рефлюкса как у здоровых добровольцев, так и у добровольцев, страдающих от рефлюксного эзофагита, показали значительное преимущество препарата перед другими альгинатами и отсутствие разницы в лечебном эффекте между различными формами препарата Гевискон форте.

Заключение

В результате проведенного клинического исследования установлено, что альгинатные средства в разных формах, применяемые для предотвращения рефлюкса и содержащие минимальное количество антацида (суспензии и таблетки Гевискон форте), эффективно подавляют кислотный рефлюкс, спровоцированный рефлюксогенной пищей у здоровых добровольцев по сравнению с водным контролем. Также в ходе статистического анализа показано, что как суспензия, так и таблетки были более эффективны, чем контроль, в отношении процента времени и числа случаев, при которых рН пищевода опускался ниже 4 и 5.

Таким образом, исходя из результатов настоящего исследования, ни по одному из вышеуказанных параметров не установлено никаких статистически значимых различий между терапией суспензией и таблетками Гевискон форте на основе альгината, что показывает одинаково успешное предотвращение кислотного рефлюкса при приеме разных лекарственных форм альгинатных препаратов.