Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив, ноябрь, 2005 г

Применение поликомпонентных аналгетиков в терапии острой боли.

В.В. Никода, Р.Б. Маячкин
Российсикй научный центр хирургии РАМН, Москва

Среди широкого спектра болеутоляющих средств важное место занимает группа поликомпонентных аналгетиков, которая постоянно пополняется новыми препаратами. Некоторые из них относятся к группе безрецептурных и разрешены для самостоятельного применения при болях легкой или умеренной интенсивности (2).

Прослеживается два основных направления в создании поликомпонентных аналгетиков. С одной стороны, появляются новые, оригинальные комбинации препаратов, с другой - увеличивается количество активных ингредиентов ( тетра- и пента - комбинации). Тем не менее, актуальными остаются исследования, доказывающие эффективность и сравнивающие безопасность монокомпонентных препаратов (PAIN Study of Aspirin, Ibuprofen and Paracetamol, 1999).

Одной из основных целей создания поликомпонентного аналгетика является усиление болеутоляющего действия вследствие аддитивного эффекта, например, двух активных ингредиентов. При этом необходимо доказать, что комбинированный препарат по аналгетической эффективности превышает каждый из отдельно взятых его компонентов. Кроме того, токсические свойства комбинированного аналгетика, как минимум, не должны превышать таковые отдельно взятых его составляющих (Beaver W.T. 1984).

Преимуществом комбинированных болеутоляющих препаратов по сравнению с монокомпонентными аналгетиками являются: воздействие на несколько звеньев передачи болевого импульса, улучшение фармакокинетических свойств препарата, усиление аналгетической активности, сокращение дозы активных ингредиентов, уменьшение частоты нежелательных реакций (AGS 1998, AMDA 1999). К недостаткам поликомпонентных аналгетиков можно отнести: суммирование противопоказаний, усиление риска аллергических реакций, затруднение в "гибкости" обезболивающей терапии. Видимо эти аспекты лежат в основе аргументов некоторых врачей, высказывающих мнение против применения поликомпонентных аналгетиков, выпускаемых в виде фиксированных доз (Машфорд М.Л. и соавт, 2004).

В данной статье едва ли представляется возможным рассмотреть все комбинации поликомпонентных болеутоляющих средств, зарегистрированных в России. Цель статьи - сконцентрировать внимание врачей на двухкомпонентных обезболивающих препаратах, у которых каждый из ингредиентов обладает доказанным обезболивающим действием.

Среди неопиоидных аналгетиков наиболее распространенными ингредиентами являются: ацетилсалициловая кислота (АСК), парацетамол, ибупрофен и метамизол. Последний в нашей стране пользуется популярностью - около 25% опрошенных участковых врачей-терапевтов отдают предпочтение метамизол-содержащим поликомпонентным аналгетикам (Шухов В., Харпер Д., 1999). В то же время необоснованно редко применяются комбинированные аналгетики, содержащие ибупрофен или парацетамол.

Ибупрофен - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), в дозе 200 мг относится к безрецептурным аналгетикам. Разовая доза ибупрофена может варьировать от 200 до 800 мг. Препарат широко применяется в амбулаторной практике в качестве обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего средства. Биодоступность ибупрофена при приеме внутрь составляет 80-100%, максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5 - 1 час после приема, при этом 99% препарата связывается с белками крови. Период полураспада ибупрофена составляет 1/2 - 2 час, препарат выделяется через почки и ЖКТ в виде 3-х метаболитов и в неизмененном виде (1%).

Ибупрофен, назначенный коротким курсом (<7 сут.) с целью обезболивания в амбулаторной практике, а также после стоматологических операций и в стационарных условиях у пациентов после внеполостных хирургических вмешательств, вызывает аналгетический эффект, который превышает таковой в группе с плацебо и сравним с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и парацетамолом. В мультицентровых исследованиях N. Moore и соавт., (1999) изучении эффективности и переносимости аналгетиков "первой линии" - аспирина, парацетамола и ибупрофена, применяемых у 8677 пациентов, авторы демонстрируют, что переносимость последнего была сравнима с таковой у парацетамола и оказалась лучше, чем в случаях применения аспирина. У пациентов, принимающих аспирин, чаще возникали нежелательные явления, чем у пациентов, которых обезболивали ибупрофеном или парацетамолом. Авторы приходят к заключению, что при коротком курсе препаратом выбора в практике терапевтов общего профиля следует рассматривать ибупрофен, поскольку при приеме парацетамола имеется потенциальный риск развития токсического эффекта.

McQuay H. и Moore A. (1998) анализируют результаты 31 исследования с применением ибупрофена и диклофенака (общее число пациентов 3591), в том числе в 9 исследованиях рассматривается эффективность ибупрофена в послеоперационном периоде. Аналгетичекая эффективность ибупрофена носит дозо-зависимый характер, разовая доза 400 мг рассматривается оптимальной. Авторы делают заключение, что эффективность ибупрофена в дозе 400 мг не отличается от такового при сравнении с диклофенаком в дозе 50 мг и превосходит плацебо.

При сравнении эффективности ибупрофена с некоторыми комбинированными аналгетическимим препаратами выявлено, что ибупрофен в разовой дозе 400 мг у пациентов с умеренной или сильной болью, обусловленной хирургическим вмешательством (стоматология, гинекология, ортопедия), демонстрирует эффективность, которая превышает таковую при обезболивании парацетамолом 300 мг + кодеин 30 мг или АСК 375 мг + кодеин 30 мг + кофеин 30 мг. По данным Heidrich G. И соавт. (1985), почти половине пациентов, которых обезболивали ибупрофеном в дозе 400 мг, дополнительное обезболивание не требовалось в течение 6-ти часового периода наблюдения. В группе пациентов, которым была назначена комбинация парацетамола 300 мг и кодеина 30 мг только у 15% не возникло необходимости в дополнительном введении аналгетика.

Среди комбинированных аналгетиков врачу бывает сложно сделать выбор в пользу того или иного препарата. Выбор должен основываться как на выявлении противопоказаний к назначению каждого из ингредиентов, так и на результатах клинического обследования пациента. Очень важно, чтобы до начала приема аналгетика, у пациента был бы собран анамнез на предмет хронических заболеваний (бронхиальная астма, нарушение свертывающей системы крови, ХПН, язвенная болезнь ЖКТ и др.) и проводимой терапии (аспирином, антибиотиками, антикоагулянтными средствами, диуретиками, противоязвенными, гормональными и др. препаратами). Понятно, что если решение о выборе аналгетика принимает пациент самостоятельно, то вероятность ошибки может существенно возрасти. Поэтому для безрецептурных аналгетиков проблема безопасности приобретает особую значимость.

Преимуществом ибупрофена, в дозе 1200 мг/сут, по сравнению с другими представителями НПВП является его высокая безопасность, доказанная многими исследованиями (Fries J.F., и соавт., 1991, 1996; Moore N. и соавт., 1999). Ибупрофен в дозе 400 мг превышает аналгетическую эффективность отдельных комбинированных аналгетиков и в указанной дозе обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с АСК и парацетамолом (Rainsford K.D.,1997; Moore N. и соавт., 1999). Одной из причин, сдерживающих применение НПВП в высоких дозах считается их эффект "потолка". Согласно MacPherson R.D. (2002) рекомендуемые дозы большинства представителей НПВП изначально являются максимальными. В меньшей степени это относится к ибупрофену, у которого разовая доза может существенно варьировать (McQuay H. и Moore A.., 1998).

Таким образом, для лечения послеоперационной боли ибупрофен обоснованно считается относительно безопасным НПВП с доказанным болеутоляющим действием, что позволяет применять его в качестве одного из ингредиентов в поликомпонентных аналгетиках.

Парацетамол - неопиоидный аналгетик, механизм его обезболивающего действия остается не ясным. Возможно, болеутоляющий эффект парацетамола связан с угнетением синтеза простагландина Е2 вследствие воздействия на ЦОГ-3 изофермент в ЦНС. Изучаются и другие механизмы аналгетического действия парацетамола, такие как серотонинергический или ингибирование синтеза оксида азота в ЦНС, активированного стимуляцией NMDA-рецепторов и Р-субстанцией. Действие парацетамола развивается быстро - на 15-30 минуте, пик концентрации наблюдается уже через 30-60 минут. Значительный выбор комбинированных аналгетиков, содержащих согласно рекомендациям ВОЗ парацетамол в качестве одного из активных ингредиентов, объясняется результатами исследований, доказывающих эффективность комбинации опиоид+парацетамол у пациентов с умеренной или сильной болью.

Данные мета-анализа, объединившего 39 исследований, включающих 4124 пациента с послеоперационной болью, демонстрируют, что парацетамол в дозе 600/650 и 1000 мг обладает аналгетическим эффектом, который превышает таковой при сравнении с плацебо.

Повышение аналгетической эффективности ибупрофена, парацетамола или АСК наблюдается при их комбинированном применении с такими опиоидными аналгетиками как гидрокодон, оксикодон, пропоксифен, кодеин или трамадол. Только два последние - применяются в России. Каждый из них имеет доказанную рандомизированными и плацебо контролируемыми исследованиями эффективность в терапии острой и хронической боли различного происхождения.

Кодеин - один из наиболее применяемых per os агонистов -опиоидных рецепторов. При приеме внутрь, согласно Mather L.E., Gourlay G.K. (1984) его биодоступность составляет 50%. Кодеин биотрансформируется в печени путем N- и O-деметилирования, в результате образуются норкодеин и морфин, которые в свою очередь конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения аналгетика составляет 2-4 часа. Согласно Findlay, J.W.A. и соавт. (1977), приблизительно 70% дозы кодеина выделяется в неизмененном виде или связанной с глюкуроновой кислотой (кодеин-6-глюкуронид), и примерно по 10% - в виде морфина или норкодеина и их метаболитов.

Считается, что аналгетический эффект кодеина обусловлен его превращением в морфин, которое осуществляется изоферментом CYP2D6 системы цитохрома Р450. Около 10% населения европеоидной расы имеет дефицит этого изофермента. В результате нарушается биотрансформация кодеина в морфин. Клиническим проявлением такого дефицита может являться отсутствие болеутоляющего эффекта после приема кодеина.

Стандартная разовая доза кодеина составляет 30-60 мг. Несмотря на то, что минимальной обезболивающей дозой кодеина считается доза 25-30 мг, а содержание его во многих известных комбинированных аналгетиках не превышает 9-10 мг в одной таблетке, тем не менее, клиническими работами демонстрируется повышение аналгетической эффективности при сочетании его с НПВП, например ибупрофеном.

При создании комбинированного аналгетика должны быть решены две основные задачи (Desmeules J., и соавт., 2003). Во-первых, следует продемонстрировать аддитивное обезболивающее действие аналгетиков. Не все комбинации опиоидных и неопиоидных аналгетиков и даже соотношение их доз могут привести к усилению болеутоляющего действия, уменьшить частоту нежелательных реакций. По мнению Raffa R.B. (2001) каждая комбинация обезболивающих средств и каждое соотношение доз требует отдельного изучения. С целью выявления аддитивного эффекта двух лекарственных средств, применяют изоболограммы (18). Второй задачей является снижение разовой и суточной дозы каждого из активных ингредиентов аналгетика в результате получения аддитивного эффекта. Таким образом, при одновременном сохранении аналгетической эффективности удается улучшить переносимость препарата, снизить частоту нежелательных реакций

Аналгетик на основе ибупрофена и кодеина. Среди поликомпонентных безрецептурных аналгетиков относительно новым является Нурофен плюс (Boots Healthcare International), представляющий собой сочетание ибупрофена (200 мг) и кодеина ( 10 мг).

В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании Cooper S.A. и соавт. (1982) сравнивают эффективность и переносимость АСК 650 мг, ибупрофена 400 мг, кодеина 60 мг, комбинаций АСК 650 мг/кодеин 60 мг, и ибупрофен 400 мг/кодеин 60 мг у пациентов с умеренной или сильной болью. По всем используемым показателям аналгетической эффективности комбинация ибупрофен 400 мг/кодеин 60 мг оказалась наиболее эффективной по сравнению с остальными группами. Исключением составила группа пациентов, в которой применяли ибупрофен. Несколько позднее McQuay H. (1989) демонстрирует аддитивное обезболивающее действие комбинации кодеина и ибупрофена в дозах 20 и 400 мг, соответственно, у пациентов после стоматологических операций, по сравнению с контрольной группой, у которых применялся ибупрофен в дозе 400 мг в качестве монотерапии. В этом исследовании после однократного приема около 73% пациентов отдавали предпочтение комбинированному аналгетику, поскольку увеличивалась продолжительность его болеутоляющего действия и значительно, по сравнению с контрольной группой, снижалась интенсивность боли. В эквианалгетических дозах у пациентов с острой болью в стоматологии, сочетание ибупрофена и кодеина оказалось более эффективным по сравнению с аналгетиком, содержащим парацетамол, кодеин и кофеин (McQuay, H.J. и соавт., 1992).

Противопоказаниями к назначению Нурофена плюс являются: повышенная чувствительность к любым представителям группы НПВП или любому из компонентов препарата; язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, беременность, нарушения свертываемости крови, почечная и печеночная недостаточность, ХОЗЛ с признаками дыхательной недостаточности, возраст менее 12 лет.

По нашим данным адекватное обезболивание Нурофеном плюс у пациентов с преимущественно острой болью, обусловленной хирургическим вмешательством, отмечалось после первого приема и в конце короткого курса в 26 (87%) и 28 (97%) случаях, соответственно. При назначении аналгетика следует учитывать, что его болеутоляющее действие отмечается между 30-60 минутами, а максимум - наступает через 1,5-3 часа. При болевом синдроме умеренной или сильной интенсивности эффективной разовой дозой является ибупрофен 400 мг/кодеин 20 мг, а максимальную суточную дозу препарата не следует превышать более 1200-1600 мг. В указанных дозах аналгетик хорошо переносится больными. Нежелательные явления зарегистрированы у 13% пациентов в виде сонливости, чувства жара, слабости и изжоги. Ни в одном из наблюдений мы не отмечали депрессии дыхания.

Нурофен плюс следует рассматривать в качестве эффективного аналгетика, который может применяться в условиях стационара "одного дня", в амбулаторной хирургии, представляется оправданным его назначение у пациентов с болевым синдромом умеренной интенсивности, в раннем периоде после малоинвазивных хирургических вмешательств.

Аналгетик на основе парацетамола и кодеина. Комбинация парацетамола и кодеина широко применяется в терапии боли различной интенсивности. Данные системного обзора McQuay H., Moore A. (1998) демонстрируют, что такая комбинация обладает отчетливым обезболивающим действием, которое оказалось сильнее, по сравнению с группой больных с плацебо. Для сравнения аналгетической эффективности авторы применяют показатель NNT. Индекс NNT ("number-need-to-treat") определяется количеством пациентов, которым необходимо провести обезболивающую терапию, чтобы у одного из них имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50%. При этом, в группе больных, у которых применяли плацебо, такого бы эффекта не наблюдалось. Для комбинаций парацетамол 300 мг/кодеин 30 мг, парацетамол 600-650 мг/кодеин 60 мг и парацетамол 1000 мг/кодеин 60 мг, данный показатель в перечисленных группах составил 5,3, 3,1 и 1,9 соответственно. У пациентов в послеоперационном периоде максимальный обезболивающий эффект отмечался при назначении последней комбинации. Показатель NNT, равный 1,9, означает, что у каждого второго пациента, которому проводится терапия парацетамолом 1000 мг+кодеин 60 мг, имеет место снижение интенсивности боли на 50% в отличие от группы плацебо, где такого эффекта не наблюдается. При обезболивании парацетамолом 300 мг+кодеин 30 мг его эффективность оказалась сравнимой с таковой, наблюдаемой при назначении парацетамола в дозе 600 мг (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная оценка аналгетической эффективности некоторых обезболивающих препаратов.

В мета-анализе Zhang W.Y. и соавт (1996) авторами было выявлено лишь некоторое повышение эффективности при комбинированном применении парацетамола и кодеина по сравнению с монотерапией парацетамолом. Как отмечают авторы, такое усиление эффективности не оказалось клинически значимым. В 12 рандомизированных исследованиях (n=794 пациента), при сравнении аналгетической эффективности монотерапии парацетамолом в дозах 600 и 1000 мг с комбинацией, содержащей аналогичную дозу парацетамола и кодеин 60 мг, выявлено усиление болеутоляющего действия при комбинированном применении этих аналгетиков.

Аналгетик на основе АСК и кодеина. Системный обзор Zhang W.Y. et al (1997) рандомизированных контролируемых исследований эффективности такой комбинации у пациентов с послеоперационной болью показывает, что сочетание АСК 650 мг и кодеина в дозе 60 мг сопровождается лишь некоторым усилением болеутоляющего действия. Однако, по мнению Raffa R.B. (2001), нежелательные реакции, наблюдаемые при использовании высоких доз аспирина, снижают его ценность в составе комбинированного аналгетика. Дополнение кофеина к АСК не сопровождается достоверным усилением аналгетических свойств. Болеутоляющее действие не различалось между комбинацией АСК+кофеин и монотерапией АСК.

Аналгетическая эффективность комбинации аспирина 650 мг с кодеином в дозе 60 мг оказалось ниже по сравнению с таковой наблюдаемой при назначении комбинации ибупрофена 400 мг и кодеина 60 мг (Cooper S.A., 1982). Не отмечено различий между группами по частоте и тяжести нежелательных реакций. Таким образом, несмотря на то, что АСК продолжает оставаться популярным обезболивающим средством в терапии легкой или умеренной боли, применение ее в качестве ингредиента поликомпонентного аналгетика не несет в себе преимуществ по сравнению с парацетамолом или ибупрофеном.

Другим синтетическим опиоидным аналгетиком, который применяется в качестве обезболивающего компонента в составе комбинированного препарата, является трамадол. Он представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров, различающихся по механизму обезболивающего действия. Положительный энантиомер преимущественно связывается с μ-опиоидными рецепторами, при этом его аффинность к ним слабее в 6000 и 10 раз по сравнению с морфином и кодеином, соответственно. Отрицательный энантиомер обладает незначительной способностью связываться с опиоидными рецепторами и слабо угнетает обратный захват серотонина. В то же время он сильнее подавляет обратный захват норадреналина, чем его правовращающий изомер. Один из 11 метаболитов трамадола, О-десметилтрамадол, обладает более сильным сродством к μ-опиоидным рецепторам, чем его предшественник. Трамадол помимо опиоидного механизма обезболивающего действия, ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в синапсах нисходящих нейронах и угнетает болевую импульсацию на спинальном уровне.

.Аналгетик на основе парацетамола и трамадола. Представленная комбинация трамадола и парацетамола не является случайной. Данные экспериментально-лабораторных исследований Tallarida R.J., Raffa R.B., (1996) демонстрируют аддитивное действие комбинации трамадола и парацетамола, применяемых в соотношение 1:8,67. Сочетание свойств быстродействующего аналгетика (парацетамол) и препарата, обладающего длительным обезболивающим эффектом, позволило улучшить фармакокинетические свойства нового препарата.

Эффективность комбинации на основе трамадола 37,5 мг и парацетамола 325 мг изучена у пациентов после стоматологических, ортопедических, гинекологических операций. В мета-анализе McQuay H., Edwards J.E. (2003) исследуют эффективность и переносимость однократного приема трамадола, парацетамола и их комбинации (75 мг/650 мг или 112.5 мг/975 мг) у пациентов с умеренной или сильной болью в раннем послеоперационном периоде. В мета-анализе рассматриваются результаты 7 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, включающих 1783 пациента. В течение 6 - 8 часов после однократного приема плацебо, ибупрофена, трамадола, парацетамола и комбинации двух последних аналгетиков, авторы оценивают суммарную обезболивающую эффективность препаратов, количество больных, у которых имеет место снижение интенсивности боли не менее чем на 50%. Данные мета-анализа демонстрирует, что у пациентов с умеренной или сильной болью после стоматологических операций показатель NNT в течение 6-8-ми час. наблюдения составил 2,9 (рис. 1). Это означает, что из 3 пациентов, которым проводилось обезболивание комбинацией трамадол 75 мг/парацетамол 650 мг у одного из них, имело место снижение интенсивности боли не менее чем на 50% за 8-ми часовой период наблюдения. Принципиально важным положением H.McQuay и Edwards J.E. (2003) является заключение, что комбинация трамадола и парацетамола более эффективна чем его отдельные компоненты, применяемые в терапии острой боли. Кроме того, сочетание трамадол/парацетамол не приводит к усилению токсичности опиодного аналгетика.

В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом, мультицентровом исследовании, включавшим 1200 пациентов, Medve RA и соавт. (2001) сравнивали эффективность и переносимость трамадола 75 мг, парацетамола 650 мг, ибупрофена 400 мг и комбинации трамадола 75 мг и парацетамола 650 мг. После однократного приема суммарное обезболивающее действие комбинации трамадола и парацетамола составила 12,1 баллов и оказалось выше по сравнению с плацебо, трамадолом и парацетамолом, применяемых в качестве монотерапии. У больных этих групп суммарное обезболивающее действие составило 3,3, 6,7 и 8,6 баллов, соответственно. Болеутоляющее действие комбинации трамадол/парацетамол не отличалось от такового при сравнении с ибупрофеном в дозе 400 мг. Начало действия при обезболивании комбинацией трамадола и парацетамола наблюдалось в среднем по группе на 17 мин., в то время как после приема трамадола и ибупрофена развитие аналгезии отмечалось на 51 и 34 мин., соответственно. Переносимость препарата и частота нежелательных реакций при обезболивании трамадолом 75 мг/парацетамолом 650 мг не различались от группах больных, принимавших трамадол 75 мг в качестве единственного аналгетика. Наиболее частыми нежелательными явлениями в этих группах оказались тошнота, рвота и сонливость, которые возникли у 23%, 21% и 5% пациентов соответственно.

Согласно нашим наблюдениям, адекватное обезболивание комбинация парацетамола 650 мг+трамадола 75 мг у пациентов с острой послеоперационной болью средней или сильной интенсивности имело место после первого приема и по завершению курса обезболивания у 25 (93%) и 21 (78%) пациентов, соответственно. Болеутоляющее действие после первого приема препарата начиналось быстро, уже к 30 мин. имело место снижение интенсивности боли. В целом по группе аналгетик хорошо переносится больными. Нежелательные реакции зарегистрированы у 7 больных (25%), основными из которых являлись сонливость, головокружение, тошнота.

Таким образом, результаты рандомизированных, двойных слепых, плацебо- контролируемых исследований у пациентов, которым комбинация трамадол/парацетамол назначалась для лечения острой боли, дают основание сделать заключение о том, что препарат превосходит по болеутоляющей эффективности, длительности действия и времени развития аналгезии его ингредиенты и плацебо. Препарат следует рассматривать в качестве эффективного аналгетика, который может применяться у пациентов после малоинвазивных хирургических вмешательств.

В послеоперационном периоде важное значение имеет обеспечение адекватной обезболивающей терапии. В результате применения комбинированных аналгетиков, включающих прежде всего ингредиенты с доказанным болеутоляющим действием, удается сократить суточную дозу каждого из них, свести до минимума вероятность возникновения нежелательных явлений. Сравнительная оценка комбинированных аналгетиков требует постоянного изучения. Среди безрецептурных обезболивающих средств наиболее предпочтительным аналгетиком следует считать комбинацию ибупрофена и кодеина. При наличии противопоказаний для применения НПВП - назначение комбинации парацетамола и кодеина становится очевидным. Среди рецептурных аналгетиков сочетание трамадола и парацетамола является эффективной и безопасной комбинацией при обезболивании пациентов после небольших хирургических вмешательств как в стационаре, так и в условиях амбулаторной практики.

Список литературы:
1. Машфорд М.Л., Кохен М.Л., Коллин Ш., и соавт. // Боль и аналгезия. М.: Литтерра. 2004, 488 с.
2. Шухов В.С., Харпер Дж.//Анальгиновая зависимость. // Ремедиум- 1999 - №12 -стр.12-18.
3. American Geriatrics Society (AGS) Panel on Chronic Pain in Older Persons: AGS clinical practice guidelines:the management of chronic pain in older persons.J.Am.Geriatr Soc 1998;46:635-651.
4. American Medical Director Association (AMDA):Chronic Pain Management in the Long-Term Care Setting. Clinical Practice Guideline. Baltimore. MD:American Medical Director Association, 1999.
5. Cooper SA, Engel J, Ladov M, Precheur H, Rosenheck A, Rauch D.// Analgesic efficacy of an ibuprofen-codeine combination.// Pharmacotherapy -1982 -2 - pp. 162±167.
6. Desmeules J., Rollason V., Piguet V., et al//Clinical pharmacology and rationale of analgesic combinations// Europen J. Of Anaethesiology, 20 (Suppl 28): 7-12.
7. Findlay, J.W.A., Butz, R.F., Welch R.M.// Codeine kinetics as determined by radioimmunoassay- Clin.Pharmacol.Ther. - 1977 -22-439-446
8. Heidrich G., Slavic-Svircev V., Kaiko R.F.// Efficacy and Quality of Ibuprofen and Acetaminofen plus Codeine Analgesia// Pain - 1985 - 22 - pp. 385-397
9. MacPherson R.D.// New directions in pain management - Drugs of Today - 2002 - 38(2) - pp. 135-145
10. McQuay HJ.. //Pain, 1989; 37: 7-13; A. Anaesth, 1992; 47:672-677.
11. McQuay, H.J. et al. //A. Anaesth -1992 - 47- pp. 672-677
12. McQuay H.J., Moore R.A.. //An evidence-based resource for pain relief. Oxford University Press, 1998., p.264
13. McQuay H., Edwards J.E. // Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. European J. of Anaesthesiology - 2003 - 20.(Suppl 28):19-22.
14. Medve R.A., Wang J., Karim R.// Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog 2001 - 48 (3) - pp.79-81
15. Moore N., Ganse E.V., Park J-M. L. et al.//The PAIN study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New tolerability Study//Clinical Drug Investigation - 1999 - Aug - 18(2):89-98.
16. Raffa R. B..// Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain.// Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2001) 26, pp.257-264
17. Rainsford K.D. , Roberts S.C., Brown S// J. Pharm. Pharmacol. 1997 - 49 - pp. 345-376
18. Tallarida R.J. // Drug synergism: Its detection and application. J. Pharmacol Exp. Ther. - 2001- 298 - pp. 865-872
19. Tallarida R.J., Raffa R.B.// Testing for synergism over a range of fixed ratio drug combinations: replacing the isobologram. Life Sci - 1996 - 58 - pl 23- pl28.
20. Zhang WY, Li Wan Po A. // Analgesic efficacy of paracetamol and its combination with codeine and coffeine in surgical pain - a meta-analysis.// J. of Clinical Pharmacy and Therapeutics - 1996 - 21 - pp/261-282