Проблемы безопасности применения НПВП у пожилых пациентов с остеоартрозом в амбулаторной практике врача терапевта.

С.Д.Маянская, доктор медицинских наук, профессор
Л.Ю.Каменская
Госпиталь ветеранов войн №3
Новосибирский государственный медицинский университет

Согласно определению американской ассоциации ревматологов 1998 года остеоартрит (ОА) - это заболевание, при котором различные условия приводят к прогрессирующей дегенерации хряща, а также к изменениям костей в околосуставном пространстве. При этом нарушение целостности хрящевой ткани сопровождается активной воспалительной реакцией со стороны клеток-эффекторов воспаления хрящевого матрикса, синовиальной оболочки и субхондральной костной ткани. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют: наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (ФНО) и других цитокинов, повышение концентрации С-реактивного белка, активация матриксных металлопротеиназ, вызывающих дегенерацию коллагена и протеогликанов. Причем маркеры активности воспалительного процесса в суставном хряще прямо коррелируют с выраженностью клинических проявлений, таких как утренняя скованность, болевой синдром, выпот в полость сустава.

Несомненно, на сегодняшний день этот механизм дегенерации суставной поверхности доминирует среди всех причин суставного синдрома в клинике внутренних болезней, являясь наиболее частой причиной инвалидизации населения.

Распространенность ОА в популяции составляет около 10%, причем, если после 45 лет этим заболеванием поражается до 14% населения планеты, то после 60-ти - уже более 95%. Таким образом, заболевание носит определенно возрастной характер, что, с учетом всеобщего "постарения" популяции является большой социальной проблемой. Действительно, нарастающие демографические сдвиги в сторону накопления в обществе людей пожилого и старческого возраста оказывают значительное влияние на поиски новых лекарственных препаратов. Особенно эта тенденция отчетливо просматривается в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Углубление знаний о механизмов действия НПВП позволили разделить все существующие НПВ на четыре группы:

селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низкой дозе);

неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство "стандартных" НПВП, таких как ибупрофен, кетопрофен, деклофенак);

преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимисулид);

специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб и др) [1].

Открытие J. Vane (1971; 1995) двух форм ЦОГ изменило представление о механизме действия НПВП [2]. Было установлено, что именно ЦОГ-2 регулируется индукцией различных провоспалительных стимулов, тогда как ЦОГ-1 контролирует продукцию простагландинов, участвующих в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с воспалением. В последствии было выявлено, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, а ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов, играющих важную роль в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также синтезе простациклина клетками сосудистого эндотелия, способствующему усилению антитромботического эффекта. Это обстоятельство особенно важно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. В связи с этим за последние годы было обосновано предположение, что "стандартные" неселективные ингибиторы ЦОГ могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (коксибами) при длительном лечении ОА у лиц пожилого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Более того, в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение и более высокую безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2, в том числе в отношении желудочно-кишечного тракта. Так в одном из крупномасштабных исследований CLASS (Celecoxib Long-term Artritis Safery Study), дизайн которого был специально разработан для сравнения гастроинтестинальной безопасности целекоксиба (400 мг дважды в день - доза, которая в 4 раза превышает рекомендуемую при ОА и в 2 раза - при ревматоидном артрите) с двумя традиционными НПВП - диклофенаком и ибупрофеном [3]. Анализ данного исследования выявил недостоверное различие язвенных осложнений в группах сравнения, причем все язвы, которые возникали во второй половине исследований, наблюдались в группе целекоксиба.

В другом рандомизированном контролируемом исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Otcomes Research) с участием 8076 пациентов оценивался селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб [4]. Пациенты были рандомизированы в две группы, причем одна из них принимала рофекоксиб. А другая - напроксен. Средний период наблюдения составил 9 месяцев. Хотя частота гастроинтестинальных событий была ниже в группе рофекоксиба, но частота инфаркта миокарда в этой группе в 4 раза превышала таковую в группе напроксена (0,4 против 0,1%). Кроме того, у пациентов, получавших рофекоксиб, также была значительно выше частота тромботических кардиоваскулярных событий (1,7 против 0,7%). Частота гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5 против 4% в группе напроксена. В другом исследовании из базы данных американской страховой компании были отобраны 34 тыс. пациентов с ОА или ревматоидным артритом. Пациенты были разделены на 2 группы с нормальным артериальным давлением и лечащиеся по поводу гипертонии. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациентов с ОА и гипертонией, принимавших рофекоксиб, риск возникновения сердечно-сосудистых нарушений увеличивался почти в два раза, тогда как при приеме других НПВП подобных нарушений не наблюдалось.

Логично предположить, что в основе повышения риска сердечно-сосудистых осложнений под влияние селективных ЦОГ-2 может лежать низкий антиагрегантный эффект, свойственный "стандартным" НПВП. Селективное угнетение синтеза простациклина селективными ЦОГ-2, по-видимому, способно привести к уменьшению его защитного эффекта в отношении предотвращения тромбоза и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтной активности тромбоксана тромбоцитов, приводя к развитию тромбоза. С другой стороны, сбалансированное ингибирование двух изоферментов ЦОГ, развивающееся при применении традиционных НПВП, способствует поддержанию гемостаза. Кроме того, существует мнение, что нежелательные побочные явления от коксибов были связаны с тем, что в исследованиях СLASS и VIGOR применялись супратерапевтические дозы препаратов с длительным периодом полувыведения. Поскольку токсичность НПВП носит дозозависимый характер, можно предположить, что препараты с более коротким периодом выведения будут вызывать меньшее количество токсических эффектов.

В настоящее время больным с факторами риска тромботических осложнений коксибы рекомендуют назначать в сочетании с малыми дозами аспирина, хотя безопасность этой комбинации в отношении желудочно-кишечного тракта и ее преимущества перед монотерапией низкотоксичными ибупрофеном или диклофенаком требует подтверждения в дальнейших исследованиях.

Именно поэтому последнее обстоятельство привлекает все большее внимание к "стандартным" неселективным НПВП в качестве препаратов выбора в лечении суставного синдрома у пациентов пожилого и старческого возраста.

При выборе неселективных НПВП для этой категории пациентов следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (быстрое всасывание, быстрая элиминация), к которым относятся ибупрофен (нурофен - 800 -2000 мг в день), кетопрофен (кетопрофен, флексен -100-200 мг в сут), диклофенак (диклоран, диклофен, вольтарен 75-150 мг в день). При этом необходимо отметить высокую анальгетическую активность этих препаратов, а общая частота побочных реакций при приеме Нурофена не зависела от возраста.

Еще в 80-х годах в экспериментальных исследованиях было получено, что ибупрофен ингибирует миграцию лейкоцитов из кровеносного русла в поврежденные ткани [8]. Эти свойства позволяют ибупрофену подавлять экссудативно-деструктивное воспаление - основной патофизиологический механизм формирования болевого синдрома.

В мультицентровых исследованиях N. Moore и соавт. (1999) сравнительной эффективности и переносимости анальгетиков "первой линии" - ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и ибупрофена, применяемых у 8677 пациентов, авторы продемонстрировали, что переносимость последнего была сравнима с таковой у парацетамола и оказалась лучше, чем в случаях применения ацетилсалициловой кислоты. У пациентов, принимающих аспирин, чаще возникали нежелательные явления, чем у пациентов, которых обезболивали ибупрофеном или парацетамолом. Таким образом, авторы пришли к заключению, что при коротком курсе препаратом выбора в практике терапевтов общего профиля следует рассматривать ибупрофен, поскольку при приеме парацетамола имеется потенциальный риск развития токсического эффекта. Ибупрофен хорошо всасывается в желудке (80%), максимальная концентрация в крови отмечается через 1-2 часа после приема внутрь, при этом 99% препарата связывается с белками крови. Период полувыведения ибупрофена составляет около 2-х часов, препарат выделяется через почки и ЖКТ в виде 3-х метаболитов или неизмененном виде (1%). И, наконец, наиболее важным преимуществом ибупрофена по сравнению с другими представителями НПВП, является его высокая безопасность, проверенная такими исследованиями как ARAMIS и PAIN [6].

Нами также исследовались эффективность и безопасность Нурофена Форте ( 400 мг ибупрофена)в малой дозе 800 мг в сутки у пациентов пожилого возраста с ОА и дорсалгией при остеоартрозе позвоночника. В связи с этим было обследовано 40 пациентов от 64 до 75 лет. Среди них ОА коленных суставов II cтепени определялся у 12 чел., тазобедренных суставов II-III степени - у 4 чел., остеохондроз поясничного отдела позвоночника - у 8 чел., шейно-грудного отдела - у 6 чел. Все пациенты имели сопутствующую патологию, такую как ИБС (38 чел), артериальную гипертонию (34 чел), сахарный диабет II типа (5 чел), недостаточность кровообращения разной степени выраженности (28 чел). После трех недель приема Нурофена Форте болевой синдром был купирован у 62%, уменьшение боли зарегистрировано у 28%, а отсутствие динамики наблюдалось всего у 10% пожилых пациентов. Практически у всех пациентов переносимость Нурофена Форте отмечена как хорошая, за исключением 4-х больных с небольшими диспептическими симптомами, такими как отрыжка, и изжога. Ухудшения со стороны сопутствующей патологии не наблюдалось, что особенно важно у этой группы пациентов.

Учитывая важную роль обезболивания в ведении больных с суставным синдромом применение анальгетиков является важнейшим условием полноценной физической реабилитации ОА. В связи с этим, последнее время пристальное внимание стали привлекать комбинированные препараты, такие как Залдиар или Нурофен Плюс. Составляющими компонентами Нурофена Плюс являются ибупрофен (200 мг) и кодеин фосфат (12,8 мг). Оба действующих начала препарата хорошо известны, и длительное время применяются в клинической практике. Вместе с тем их комбинация, обеспечивающая как центральное, так и периферическое действие, является весьма полезной в терапии суставной боли, патогенетические механизмы которой включают центральное и периферическое звенья. Так, в ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного изучения эффективности комбинации 200 мг ибупрофена и 30 мг кодеина в лечении персистирующего болевого синдрома при артрозе тазобедренного сустава установлено следующее. Прием повторных доз препарата (каждые 4 часа) приводил к значительно большему снижению боли, чем повторный прием одного ибупрофена в дозе 200 мг. Это связывалось с повышением плазменной концентрации препарата и предполагало, что повторные дозы кодеина усиливают анальгетический эффект ибупрофена [7]. Вместе с тем, эффект от приема однократной дозы препаратов был сходным и существенно не отличался от плацебо. Прием комбинированного препарата (ибупрофен, кодеин) оказался более эффективным, чем изолированный прием его отдельных компонентов при лечении зубной боли, мигрени, а также для уменьшения боли после операции эпизиотомии в акушерстве [5].

Таким образом, учитывая данные последних лет, прежде всего о безопасности тех или иных НПВП необходимо отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста с большим "букетом" сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, при наличии высокого риска развития тромбозов, повторных инфарктов и инсультов целесообразно назначение неселективных НПВП, высоко зарекомендовавших себя с точки зрения как эффективности, так и безопасности по многолетним и многоцентровым наблюдениям. Современным врачом важно осознание того факта, что иногда самые современные лекарственные препараты могут индуцировать риск тяжелых осложнений у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которых с годами накапливается значительное количество, с которым, безусловно, предстоит считаться и делать выбор НПВП по принципу наибольшей безопасности.

Литература

1. Насонова В.А., Цветкова Е.С. Фармакотерапия остеоартроза. Лечащий врач, №7,2004 г.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7-8;265-270.
3. Berg Hrachovec J, Mora M. Reporting of 6-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398.
4. Bombaqrdier C, Laine L, Rricin A, et al/ Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rolecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-28.
5. Cooper S.A., Engel J., Ladon M. et al. Analgesic efficacy of an ibuprofen-codeine combination. Pharmacotherapy 1982; 2:162-167.
6. Moore N., E. Van Ganse, J-M. Le Parc.et al // Clinical Drug Investigation, - 1999 - Vol 18(2)- p. 88-98.
7. Quiding H., Grimstad J., Rusten K. et al. Ibuprofen plus codeine, ibuprofen, and placebo in a single-and multidose cross-over comparison for coxarthrosis pain. Pain 1992; 50: 303-307.
8. Siegel M.I. McConell R.T., Porter N.A. et al Aspirin like drugs inhibit arachidonic acid metabolism via lipoxygenase and cyclo-oxygenase in rat neutrophils from carrageenin pleural exudates. Biochem Biophys Res Commun 1980; 92: 688.