Опубликовано в журнале:
Лечащий врач, март, 2006 г.

ИБУПРОФЕН - НЕСТЕРОИДНОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО С НАИЛУЧШИМ СООТНОШЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНОСТЬ/БЕЗОПАСНОСТЬ

Е.А. УШКАЛОВА
проф. кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов в мире. Только в США в 2000 г. было выписано 111400000 рецептов на НПВС [1]. Кроме того, ежегодно в стране продается более 30 млрд таблеток безрецептурных препаратов этой группы [2]. В Австралии в 1994 г. общее потребление НПВС составило 35 DDD на 1000 человек в день [3]. Из них 36% предназначались для лечения остеартрита, 42% - растяжения связок и сухожилий или боли в нижней части спины, 4% - ревматоидного артрита.

DDD (defined daily dose) - общепринятая средняя суточная доза по основному показанию для конкретного препарата.

Серьезные побочные эффекты НПВС хорошо известны. Наиболее распространенными среди них являются желудочно-кишечные осложнения, достаточно часто приводящие к летальным исходам. Например, в одном из исследований было показано, что 60% (141/235) пациентов, у которых желудочно-кишечное кровотечение или перфорированная язва явились причиной хирургического вмешательства или летального исхода, принимали НПВС [4]. Опасность серьезных желудочно-кишечных побочных реакций НПВС усугубляется и фактором их неожиданности. Так, в выше приведенном исследовании 58.2% больных с кровотечением или перфорацией язвы не имели в анамнезе диспепсии [4]. В другом большом исследовании ARAMIS, включавшем 1921 пациента с ревматоидным артритом, 80% больных, кому понадобилась госпитализация в связи с желудочно-кишечными осложнениями, вызванными НПВС, не испытывали предварительных симптомов [5].

Согласно данным исследования MUCOSA, частота ульцерогенных побочных эффектов НПВС составляет 0.8% для пациентов без факторов риска, 2% - для пациентов с одним фактором риска, 7.6-8.6% - с тремя факторами риска и 18% - с четырьмя факторами риска [6].

Учитывая большой объем потребления НПВС, это выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. Так, в США в 1997 г. НПВС стали причиной 107000 госпитализаций и 16500 смертей.[5]. Для сравнения отметим, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10503, от ВИЧ-инфекции - 16665 [5], а в 2000 г. количество летальных исходов от ВИЧ-инфекции составило 14478 [7]. Летальность среди пациентов, госпитализированных по поводу НПВС-индуцированного желудочно-кишечного кровотечения, колеблется от 5% до 10% [8]. Стоимость лечения НПВС-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд долларов в год [9].

По данным различных исследований важный вклад в развитие желудочно-кишечных кровотечений вносят безрецептурные препараты [10,11]. Например, анализ причин желудочно-кишечных кровотечений у 421 госпитализированного пациента показал, что аспирин, принимаемый по рецепту врача, вызвал 6% кровотечений, в то время как аспирин, приобретенный пациентами для самолечения - 35% [10].

В последнее время появилась серьезная обеспокоенность и по поводу других побочных эффектов НПВС, в частности, сердечно-сосудистых. Так, в зарубежной прессе широко обсуждается вопрос об отзыве в конце сентября этого года с фармацевтического рынка США препарата из группы селективных ингибиторов циклооксигеназы -2 (ЦОГ -2) - Виокса (рофекоксиба) в связи с повышенным риском стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта. Решение о добровольном изъятии препарата производителем (фармацевтической компанией Merck) основывается на данных, полученных в исследовании APPROVe (the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), которое было завершено досрочно (через 18 месяцев) из-за повышенного риска кардиоваскулярных осложнений при применении рофекоксиба [12].

Результаты мета-анализа, включавшего 18 рандомизированных контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение рофекоксиба с другими НПВС или плацебо, позволяют придти к заключению, что кардиоваскулярные побочные эффекты рофекоксиба были очевидны еще в 2000 г. [12]. Аналогичные выводы следуют и из анализа данных 11 обсервационных исследований рофекоксиба [12]. К концу 2000 г. было задокументировано 52 случая инфаркта миокарда, которые связывают с лечением препаратом. Относительный риск этого осложнения составил 2,30, причем он наблюдался даже при достаточно непродолжительном использовании препарата и не зависел от принимаемой дозы. Более того, по данным трех исследований, в которых наиболее часто наблюдались побочные эффекты рофекоксиба, относительный риск сердечно-сосудистых осложнений был еще выше - 3,88.

Авторы статьи в журнале Lancet выдвинули предположение, что производитель на протяжении четырех лет сознательно скрывал опасность, связанную с применением Виокса. В прошлом году продажи препарата составили более 11% оборота компании, только в США было выписано 91 млн рецептов.

Эти данные подорвали репутацию компании Merck и вызвали жесткую критику в адрес FDA. Как следствие этой истории рассматривают отказ FDA в конце октября одобрить медицинское применение еще одного ингибитора ЦОГ-2, разработанного компанией Merck - Аркоксии (эторикоксиб) [13]. В настоящее время этот препарат уже находится на фармацевтическом рынке 48 стран. В первом квартале 2004 г. его продажи достигли 30 млн долларов. Производитель предполагал получить одобрение FDA для применения Аркоксии по семи показаниям (остеоартрит, ревматоидный артрит, хроническая боль в нижней части спины, острая боль, дисменорея, острый подагрический артрит и анкилозирующий спондилит) - больше, чем для любого другого коксиба. Однако FDA запросило у компании дополнительные сведения по безопасности препарата, особенно при длительном применении. По всей вероятности Аркоксия не выйдет на американский рынок до получения результатов специального исследования по изучению его кардиоваскулярной безопасности, в котором запланировано участие 23500 пациентов. Оно должно завершиться в 2006 г. К этому же времени ожидаются результаты другого исследования, целью которого является изучение гастроинтестинальной токсичности препарата.

9 ноября на научной сессии Американской ассоциации сердца были доложены обобщенные данные двух клинических исследований и ранее проведенного мета-анализа с общим количеством участников около 8 тысяч, свидетельствующие о том, что еще один селективный ингибитор ЦОГ-2 вальдекоксиб (Бекстра, Pfizer) более чем в два раза повышает риск инфарктов миокарда и инсультов [14].

Безопасность избирательных ингибиторов ЦОГ-2 вызывает все большую озабоченность медицинской общественности. Выдвигается предположение, что отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему может быть групповым свойством всех коксибов. Более того, не окончательно доказана и их меньшая по сравнению с традиционными НПВС гастроинтестинальная токсичность.

В настоящее время стало известно, что в публикацию об исследовании CLASS, в котором была продемонстрирована более высокая желудочно-кишечная безопасность целекоксиба по сравнению с двумя неселективными НПВС (диклофенаком и ибупрофеном), был включен комбинированный анализ данных, полученных в течение первых 6 месяцев в двух более длительных исследованиях [15,16]. Протоколы этих исследований значительно отличались от опубликованного по дизайну, исходам, продолжительности наблюдения и анализу [17]. Когда эти исследования были проанализированы в соответствии с изначально запланированным протоколом, разницы в количестве язвенных осложнений в группах целекоксиба и неселективных НПВС выявить не удалось [18,19]. Почти все язвы, которые возникли во второй (не включенной в публикацию) половине исследований, наблюдались в группе целекоксиба [18,19].

В исследовании VIGOR, дизайн которого был специально разработан для сравнения гастроинтестинальной безопасности рофекоксиба и напроксена у пациентов с ревматоидным артритом, было показано преимущество избирательного ингибитора ЦОГ-2 в отношении частоты гастроинтестинальных событий. Однако в обоих выше приведенных исследованиях коксибов не удалось продемонстрировать снижения под их влиянием смертности вследствие желудочно-кишечных осложнений [20]. Более того, мета-анализ, включавший исследования CLASS и VIGOR, показал, что в целом частота летальных исходов была выше при применении селективных ингибиторов ЦОГ- 2, чем традиционных НПВС, однако разница не достигла статистической значимости [21]. Частота серьезных побочных явлений, в том числе смерти, госпитализации и развития любого угрожающего жизни события или события, приводящего к инвалидности, у пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2, была достоверно выше, чем у пациентов, получавших неселективные НПВС [21]. Абсолютный риск всех серьезных побочных явлений при лечении коксибами увеличивался на 1,3%, а количество пациентов, необходимое для того, чтобы нанести вред (Number needed to harm), составило 78 [20]. Последний показатель означает, что у одного из каждых 78 пациентов, которые будут получать в течение 9 месяцев избирательный ингибитор ЦОГ-2 вместо традиционного НПВС, разовьется серьезное побочное явление. Следует отметить, что по результатам данного мета-анализа, частота осложненных язв при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 и НПВС сравнения (ибупрофен, диклофенак, напроксен) достоверно не отличалась. Кроме того, существует опасение, что коксибы могут замедлять регенеративные процессы, в том числе заживление язв [22].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют выявить выраженных преимуществ избирательных ингибиторов ЦОГ-2 перед неселективными препаратами по показателю безопасности. Что касается их эффективности, то некоторые авторы считают, что она требует дальнейших доказательств в адекватных сравнительных исследованиях с неселективными НПВС [20]. Это связано с тем, что в двух основополагающих крупных исследованиях коксибов (CLASS и VIGOR), основной целью которых являлась демонстрация их желудочно-кишечной безопасности, целекоксиб и рофекоксиб применялись в дозах, в 2-4 раза превышающих рекомендуемые терапевтические. Именно в этих дозах они оказывали сопоставимый эффект с ибупрофеном, диклофенаком и напроксеном.

НПВС способны вызывать и другие серьезные побочные эффекты, ограничивающие их применение. Некоторые препараты этой группы, например, беноксапрофен и бромфенак, были изъяты из употребления в связи с гепатотоксичностью. Гепатотоксичность является причиной временного прекращения использования в Финляндии и Испании нимесулида [23,24].

Выбор НПВС с оптимальным соотношением эфективность/безопасность имеет не только важное клиническое, но и экономическое, значение. Исследования, проведенные в Северной Америке, свидетельствуют, что на каждый доллар, затраченный на покупку НПВС, приходится 0.66 - 1.25 доллара, расходуемых на профилактику и лечение только гастроинтестинальных реакций [25,26]. По мнению ведущего в мире специалиста в области побочных эффектов Г. Дьюкса, истинную безопасность лекарственных средств можно оценить в среднем лишь через 10 лет их широкого медицинского использования, поэтому в случае равной эффективности предпочтение следует отдавать более старому препарату, безопасность которого была подтверждена длительным опытом его клинического применения. С точки зрения рационального использования лекарственных средств хорошая изученность в адекватных клинических исследованиях и достаточная длительность практического применения являются важными дополнительными преимуществами препарата в случае его равной эффективности и безопасности с другими представителями своей фармакологической группы. Среди НПВС таким препаратом, безусловно, является ибупрофен.

Ибупрофен находится на международном фармацевтическом рынке уже 40 лет - он был зарегистрирован в 60-х годах 20 века. Препарат явился результатом поиска "супераспирина" - средства для лечения хронических воспалительных заболеваний, которое не уступало бы по эффективности аспирину, но превосходило бы по переносимости как аспирин, так фенилбутазон и высокие дозы кортикостероидов [27]. Одним из важных аспектов улучшения переносимости "супераспирина" должно было быть снижение желудочно-кишечной токсичности. Эту задачу удалось решить сотрудникам фармацевтической компании Boots (Великобритания), которые, испытав свыше 200 химических веществ, отобрали для дальнейших исследований ибупрофен [28]. Основанием для выбора ибупрофена была его высокая эффективность, значительно превосходящая таковую аспирина, и фармакокинетические характеристики, позволяющие предположить, что препарат не будет подвергаться кумуляции в организме. Последующее изучение и применение ибупрофена в широкой медицинской практике показало, что он обладает даже более низкой желудочно-кишечной токсичностью, чем это можно было предположить на основании опытов in vitro.

Благоприятное соотношение эффективности и безопасности ибупрофена стало залогом его интенсивного применения по широкому кругу показаний у взрослых и детей. В 1983 г., благодаря хорошей переносимости, ибупрофен был разрешен для безрецептурного статуса, а в 1985 г. его производитель в знак признания научно-технических достижений в разработке препарата был удостоен Королевской награды.

Как и у всех НПВС, основной механизм действия ибупрофена связан с угнетением фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и нарушением синтеза простагландинов. Однако в противовоспалительном действии препарата важную роль играют и другие механизмы: уменьшение образования интерлейкина 1 β и фактора некроза опухоли α, ингибирование лейкотриена В₄ в лейкоцитах и окиси азота, стимулирование образования кислородных радикалов и проведения сигналов по NF_kB пути [28]. Анальгезирующее действие ибупрофена связывают с активацией серотонинового и норадренергического путей в центральной нервной системе.

Существуют 2 энантиомера ибупрофена - R(-) и S(+). Неактивный энантиомер R(-) превращается in vivo в активный изомер S(+). По-видимому, улучшенная желудочно-кишечная переносимость ибупрофена in vivo по сравнению с прогнозируемой, обусловлена конкуренцией неактивного изомера R (-) с изомером S(+) за место связывания на ЦОГ-1, в результате чего уменьшается ингибирующий эффект последней на синтез простагландинов, играющих защитную роль в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [28].

Действительно, в многочисленных клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях ибупрофен превосходил по желудочно-кишечной безопасности препараты сравнения. Большая безопасность ибупрофена по сравнению практически со всеми представителями данной фармакологической группы была показана и при мета-анализе данных клинических исследований [29]. Согласно результатам этого мета-анализа, ибупрофен реже других НПВС вызывает и серьезные желудочно-кишечные осложнения [29].

В другом мета-анализе, включавшем рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью не менее 5 дней, был просчитан относительный риск желудочно-кишечных осложнений при лечении различными НПВС [30]. Наиболее высоким (2,25) он оказался для производных индола, самым низким (1.19) - для ибупрофена.

По переносимости в дозах, разрешенных для безрецептурного применения, ибупрофен значительно превосходит аспирин и сравним с парацетамолом. Это было доказано в рандомизированном двойном слепом исследовании PAIN, в котором участвовали 8677 пациентов с острой болью [31]. Частота клинически значимых побочных реакций составила при применении ибупрофена 13,7% против 18,7% при применении аспирина (р<0,001) и 14,5% при применении парацетамола. В целом побочные эффекты трех препаратов не отличались по происхождению, однако при применении аспирина они имели тенденцию к большей тяжести. Следует отметить, что частота диспепсии при использовании ибупрофена была ниже, чем при применении парацетамола (p = 0.012) и общее количество пациентов с гастроинтестинальными нарушениями также было достоверно меньше в группе ибупрофена (p = 0.014).

Аналогичные данные были получены ранее в отношении серьезных гастроинтестинальных осложнений в исследовании у детей [32]. Результаты исследования PAIN позволили придти к заключению, что ибупрофен следует рассматривать в качестве препарата выбора при кратковременных болевых синдромах и отдавать ему предпочтение перед аспирином и парацетамолом. Такие же выводы были сделаны и другими исследователями [29].

Очень важным преимуществом ибупрофена перед ацетилсалициловой кислотой и парацетамолом является его более широкий диапазон терапевтического действия и меньшая токсичность при передозировке [33]. Известно, что передозировка аспирина и парацетамола может приводить к летальным исходам - в первом случае вследствие ацидоза, во втором - поражений печени. Анализ 1033 случаев передозировки ибупрофена в Великобритании показал, что у 705 пациентов (65%) симптомы интоксикации полностью отсутствовали, у 199 (18%) наблюдались легкие симптомы и у 23 пациента (2%) - умеренные. Летальные исходы наблюдались лишь в 7 случаях, причем во всех этих случаях были осложняющие факторы, связанные с применением сопутствующих лекарственных препаратов и/или сопутствующими заболеваниями [34]. По данным Национальной информационной службы Великобритании по отравлениям передозировка ибупрофена встречается относительно часто, но крайне редко приводит к развитию серьезных побочных реакций [34]. Высокая безопасность ибупрофена в качестве безрецептурного средства была продемонстрирована и при анализе сведений, содержащихся в базе данных Американского колледжа гастроэнтерологии [35]. Оказалось, что частота желудочно-кишечных кровотечений достоверно не отличалась при приеме ибупрофена в дозе менее 600 мг, 601-1200 мг и свыше 1200 мг. При этом, согласно данным мета-анализа, частота побочных эффектов препарата при применении в дозах до 1200 мг/сут не отличается от таковой при применении плацебо [36].

Согласно расчетам, основанным на данных фармакоэпидемиологических исследований, проведенным в Великобритании, коэффициент язвенного кровотечения составлял для ибупрофена 2,0 (95% ДИ 0,4-2,8), диклофенака - 4,2 (95% ДИ 2,6-6,8), напроксена - 9,1 (95% ДИ 5,5-15,1), индометацина - 11,3 (95% ДИ 6,3-20,3), пироксикама - 13,7 (95% ДИ 7,1-26,3), других НПВС - 4,5 (95% ДИ 3,6-5,6) [37]. Применение ибупрофена вместо других стандартных НПВС во всем диапазоне доз (медиана 2400 мг/сут), по результатам этих расчетов, могло бы уменьшить количество дополнительных побочных реакций с 2431 до 695 в год. Снижение дозы ибупрофена до 1200 мг/сут способствовало бы дальнейшему снижению количества побочных реакций - практически до нуля [37]. Замещение других НПВС ибупрофеном в высоких и низких дозах также позволило бы уменьшить число смертей, связанных с применением НПВС, с 280 до 80 и 0, соответственно [37].

В дозах до 1200 мг/сут ибупрофен оказывает выраженный анальгезирующий и жаропонижающий эффект. Его эффективность в качестве антипиретика и анальгетика была подтверждена результатами многочисленных клинических исследований. Ибупрофен с успехом устранял зубную и головную боль, в том числе при мигрени, боль в ухе и горле, мышечную, травматическую и послеоперационную боль, боль при дисменорее и злокачественных новообразованиях. Минимальная анальгезирующая доза ибупрофена у взрослых составляет 200 мг, что эквивалентно 650 мг аспирина или 1000 мг парацетамола [38]. В дозе 400 мг ибупрофен превосходил по анальгезирующей активности в сравнительных исследованиях аспирин в дозе 650 мг, парацетамол в дозе 1000 мг, все НПВС сравнения в рекомендуемых дозах, комбинации парацетамола с кодеином и декстропропоксифеном и был сопоставим по эффективности с комбинацией 650 мг аспирина и 60 мг кодеина [38-44]. Благодаря выраженной анальгезирующей активности ибупрофен приобрел статус "золотого стандарта", с которым сравнивается эффект новых неопиодных анальгетиков в клинических испытаниях [38].

Недавно опубликованные результаты рандомизированного исследования IPSO (Ibuprofen, Paracetamol Study in Osteoarthritis) свидетельствуют, что у больных с остеоартритом коленного или бедренного сустава ибупрофен при применении в анальгетической дозе однократно или многократно в сутки в течение 14 дней превосходит по эффективности парацетамол [45]. Что касается сравнения НПВС между собой, то два систематических обзора, включавших 39 исследований у пациентов с остеоартритом бедренного сустава [46] и 16 исследований у пациентов с остеоартритом коленного сустава [47], не позволили выявить разницы в эффективности между разными препаратами. Аналогичные результаты были получены и в систематических обзорах, посвященных сравнительной оценке эффективности НПВС при ревматоидном артрите [48,49]. Следует отметить, что в 10 из 21 исследования, включенного в выше приведенные обзоры, ибупрофен применялся в суточной дозе 1200 мг или ниже, в то время как большинство препаратов сравнения - в дозе, вызывающей максимальный эффект [22].

Таким образом, достоверно меньшая токсичность ибупрофена по сравнению с другими НПВС подтверждена результатами многочисленных исследований, систематических обзоров и мета-анализов. Учитывая равную эффективность НПВС, на сегодняшний день можно утверждать, что ибупрофен имеет наилучшее соотношение эффективности и безопасности в данной фармакологической группе.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology 2001; 120: 594-606.
2. Cryer B: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal disease, in Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger M, (eds): Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia, PA:W.B.Sanders;1998:343-357.
3. McManus P, Primrose JG, Henry DA, Birket DJ, Lindner J, Day RO, et al. Pattern of non-steroidal anti-inflammatory drug use in Australia 1990-1994. A report from the drug utilization sub-committee of the pharmaceutical benefits advisory committee. Med J Aust 1996; 164: 589-5.
4. Armstrong CP, Blower AL. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and life-threatening complications of peptic ulceration. Gut. 1987;28:527-532.
5. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.
6. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-9.
7. National Vital Statistics Report, 2002;50;September 16, 2002.
8. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888-1899.
9. Smalley WE, Griffin MR. The risks and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDs. Gastroenterol Clin North Am. 1996;25:373-96.
10. Wilcox CM, Shalek KA, Cotsonis G. Striking prevalence of over-the-counter nonsteroidal antiinflammatory drug use in patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Arch Intern Med. 1994;154:42-46.
11. Peura DA, Lanza FL, Gostout CJ, Foutch PG. The American College of Gastroenterology Bleeding Registry: preliminary findings. Am J Gastroenterol. 1997;92:924-928.
12. J?ni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Published online November 5, 2004. http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf
13. Summary of FDA letter on Arcoxia. The Associated Press. October 29, 2004.
14. Laino C. AHA: Valdecoxib Linked to Cardiovascular Complications. NEW ORLEANS, LA -- November 11, 2004. Available at: http://www.docguide.com.
15. Stover RR. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.
16. Editorials. Potential alternatives to COX 2 inhibitors. BMJ 2002;324:1289-90.
17. Juni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? BMJ 2002; 324: 1287-1288
18. Lu HL. Statistical reviewer briefing document for the advisory committee. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_04_stats.doc. [Accessed 10 December 2001].
19. Witter J. Medical officer review. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_03_med.pdf. [Accessed 10 December 2001].
20. Wright JM. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs. Canadian Medical Association Journal 2002;167:1131-7.
21. Wooltorton E. What's all the fuss? Safety concerns about COX-2 inhibitors rofecoxib (Vioxx) and celecoxib (Celebrex). CMAJ 2002;166(13):1692-3.
22. Gotzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Extracts from "Clinical Evidence". BMJ 2000;320:1058-1061.
23. National Agency for Medicine (Finland). www.nam.fi/english/news/press_releases/nimed.php (accessed 16 June 2003).
24. Agencia Espanola del Medicamento. www.msc.es/agemed/csmh/notas/nimesulida.asp (accessed 16 June 2003)
25. Rahme E, Joseph L, Kong SX, Watson DJ, LeLorier J. Gastrointestinal health care resource use and costs associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs versus acetaminophen: retrospective cohort study of an elderly population. Arthritis Rheum 2000; 43: 917-24.
26. Smalley WE, Griffin MR, Fought RL, Ray WA. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med 1996; 11: 461-9.
27. Busson M. Update on ibuprofen: review article. J Int Med Res. 1986;14(2):53-62.
28. Rainsford KD. Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr(135):3-8.
29. Henry D, Lim L, Garia Rodriquez L, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. Br Med J. 1996;312:1563- 6.
30. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Rabenda V, Bouvenot G, Audran M, Herrero-Beaumont G, Moore A, Eliakim R, Haim M, Reginster JY. Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis. 2004 Jul;63(7):759-66.
31. Moore N, Ganse E, Le Parc J-M, et al. The PAIN Study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study. Clin Drug Invest 18(2):89-98, 1999.
32. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA 1995; 273 (12): 929-33
33. Autret-Leca E. A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr;(135):9-12.
34. Volans G, Monaghan J, Colbridge M. Ibuprofen overdose. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr;(135):54-60.
35. Peura DA, Lanza FL, Gostout CJ, Foutch PG. The American College of Gastroenterology Bleeding Registry: preliminary findings. Am J Gastroenterol. 1997;92:924-928.
36. Kellstein DE, Waksman JA, Furey SA, Binstok G, Cooper SA: The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis. J Clin Pharmacol 1999, 39:520-532.
37. Langman M. Population impact of strategies designed to reduce peptic ulcer risks associated with NSAID use. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr(135):38-42.
38. Beaver WT. Review of the analgesic efficacy of ibuprofen. Int J Clin Pract Suppl. 2003 Apr(135):13-7.
39. Zhang WY, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105 (7): 780-9
40. Cooper SA, Schachtel BP, Goldman E, et al. Ibuprofen and acetaminophen in the relief of acute pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 1989; 29 (11): 1026-30
41. Schachtel BP, Furey SA, Thoden WR. Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in the treatment of tension-type headache. J Clin Pharmacol 1996; 36 (12): 1120-5
42. Cooper SA. Five studies on ibuprofen for postsurgical dental pain. Am J Med 1984; 77 (1A): 70-7
43. McQuay H, Moore A, Justins D. Treating acute pain in hospital. BMJ 1997; 314: 1531-5
44. Collins SL, Edwards JE, Moore RA, et al. Single-dose dextropropoxyphene in postoperative pain: a quantitative systematic review. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54 (2): 107-12
45. Boureau F, Schneid H, Zeghari N, Wall R, Bourgeois P. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of the knee or hip. Ann Rheum Dis. 2004 Sep;63(9):1028-34.
46. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis of the hip. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.
47. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Osteoarthritis: the comparative efficacy of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs for the management of osteoarthritis of the knee. In: Cochrane Collaboration,ed. Cochrane Library. Issue 1. Oxford: Update Software, 1999.
48. Gotzsche PC. Patients' preference in indomethacin trials: an overview. Lancet 1989; i: 88-91.
49. Gotzsche PC. Meta-analysis of NSAIDs: contribution of drugs, doses, trial designs, and meta-analytic techniques. Scand J Rheumatol 1993; 22: 255-260