Сравнительная характеристика влияния бромокриптина и Циклодинона на клинические проявления и уровень пролактина у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией

Л.В.Сутурина¹, Л.Н.Попова^2
1Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН, Иркутск;
²Городская поликлиника №11, Иркутск

В статье представлены результаты проспективного, открытого, контролируемого, рандомизированного исследования эффективности применения у 48 женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза бромокриптина (2,5 мг дважды в сут) (группа 1, n = 24) и Циклодинона (40 мг 1 раз в сут) (группа 2, n = 24) в течение 3 мес. В обеих группах женщин в результате лечения отмечено существенное снижение концентрации пролактина в сыворотке крови в сравнении с исходными его значениями, а также сопоставимое уменьшение частоты психоэмоциональных расстройств и нарушений менструального цикла. В группе пациенток, получавших Циклодинон, отмечена большая эффективность коррекции масталгии и меньшая частота побочных эффектов. Ключевые слова: гиперпролактинемия, бромокриптин, Циклодинон, прутняк, vitex agnus castus

A comparative characteristic of the effect of bromocriptine and Cyclodinon on the clinical manifestations and prolactin levels in women of reproductive age with hyperprolactinemia

L.V.Suturina¹, L.N.popova^2
1Scientific Center for Family Health and Human Reproduction Problems, Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Irkutsk;
²City Polyclinic No.11, Irkutsk

The article presents the results of a prospective, open, controlled, randomized study of the efficacy of using bromocriptine (2.5 mg twice daily) (group 1, n = 24) and Cyclodinon (40 mg once daily) (group 2, n = 24) for 3 months in 48 women of reproductive age with hyperprolactinemia of non-tumor genesis. In the both groups of women, the treatment resulted in a considerable decrease of prolactin concentrations in blood serum as compared to its initial values, and also in a comparable decrease of the incidence of psychoemotional disorders and disorders of the menstrual cycle. In the group of patients receiving Cyclodinon a higher effectiveness of correction of mastalgia and less frequency of side effects were noted. Key words: hyperprolactinemia, bromocriptine, Cyclodinon, leban, vitex agnus castus

Гиперпролактинемия является одной из актуальных проблем гинекологической эндокринологии, поскольку выявляется у 15–30% женщин с вторичной аменореей и олигоменореей, а также у 30–70% пациенток с лактореей и бесплодием. Основными препаратами для коррекции патологической гиперпролактинемии являются агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, хинаголид, каберголин), эффективность которых хорошо изучена. Так, нормализация уровня пролактина при их использовании достигается у 60–100% пациенток, восстановление менструального цикла – у 70–100%, восстановление овуляторной функции – у 52–80%, частота наступления беременности – у 80–91%. В то же время, прием агониста дофаминовых рецепторов 1-го поколения – полусинтетического производного алкалоида спорыньи – бромокриптина, являющегося «золотым стандартом» терапии, сопровождается рядом побочных эффектов (до 65%), что служит причиной отказа от лечения 5–10% пациенток [3, 8].

Данные литературы свидетельствуют о том, что при использовании фитопрепаратов побочные реакции встречаются, как правило, реже, чем при применении фармпрепаратов, что объясняет достаточно широкое их применение в различных областях медицины [1, 6, 7]. Известно, что экстракт лекарственного растения прутняка обыкновенного (Vitex agnus castus, Витекс священный, монаший перец) обладает дофаминергической активностью. В ряде неконтролируемых исследований показана клиническая эффективность фитопрепарата на основе прутняка (Циклодинон) у женщин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, предменструальным синдромом, мастопатией [2, 6, 11], однако сведений о сравнительной эффективности фитопрепаратов и синтетических препаратов – агонистов дофаминергических рецепторов у женщин с гиперпролактинемией недостаточно [10].

Цель исследования: дать сравнительную характеристику клинической эффективности и динамики концентраций пролактина при применении бромокриптина и фитопрепарата на основе прутняка (Циклодинон) у женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

Пациенты и методы

Всего в исследовании участвовали 48 пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Критериями исключения были: микро- и макроаденомы гипофиза, нарушения функции щитовидной железы, беременность, период лактации, прием препаратов, влияющих на уровень пролактина, в течение последних 3 мес; ожирение. Для достижения поставленной цели женщины случайным образом были распределены на 2 группы в зависимости от применения: бромокриптин (2,5 мг дважды в сут) (группа 1, n = 24) или Циклодинона («Бионорика АГ», Германия) (40 мг 1 раз в сут) (группа 2, n = 24) продолжительностью 3 мес. По частоте и структуре причин первичного и вторичного бесплодия, нарушений менструального цикла, лактореи, перенесенных и сопутствующих заболеваний, а также по возрасту (26,6 ± 3,7 лет – в 1 группе и 26,3 ± 2,9 лет – в 2 группе, р > 0,05), индексу массы тела (21,7 ± 3,0 и 22,6 ± 3,9 кг/м², соответственно, р > 0,05) и выраженности гиперпролактинемии (782 ± 55 и 600 ± 55 мЕд/мл, соответственно, р > 0,05, при норме 72–480 мЕд/ мл) пациентки обеих групп были сопоставимы.

В обеих группах был проведен анкетный опрос, анализ медицинской документации, общеклиническое и гинекологическое обследование пациенток. Инструментальные методы исследования включали: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с использованием аппарата Aloka-650 с вагинальным и абдоминальным датчиками, УЗИ щитовидной железы и молочных желез, кроме того, у женщин с бесплодием – гистеросальпингографию (ГСГ), эндоскопические исследования (лапароскопию, гистероскопию) с использованием оборудования фирм OLIMPUS (Япония), STORZ (Германия). У всех женщин была выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография области гипофиза. В качестве материала для гормонального исследования использовалась сыворотка крови. Забор крови осуществлялся из локтевой вены, утром натощак, с 8 до 9 ч, на 5–9-й дни менструального цикла или при задержке менструации на фоне ановуляции. Определение концентраций пролактина (ПРЛ) проводилось с использованием радиоиммунологического набора «Диас» (Россия) и анализатора «Иммунотест». Оценка клинической симптоматики и гормональные исследования проводились до и через 3 мес после начала терапии.

Анализ полученных результатов проводили с использованием методов математической статистики, реализованных в пакетe прикладных программ STATISTICA 6.1 StatSoft.

Количественную оценку близости распределения вариационных рядов к нормальному закону распределения проводили с помощью критериев согласия Колмогорова–Смирнова, Лилиефорса, Шапиро–Уилка. Распределение считали отличным от нормального, если по одному из указанных тестов имелись достоверные отличия (р < 0,05) от нормального распределения.

Для оценки достоверности различий количественных показателей несвязанных групп применяли непараметрический критерий Манна–Уитни, для связанных групп – критерий Уилкоксона, для качественных признаков – таблицы сопряженности (χ²) и двойной точный метод Фишера. Достоверность различий оценивали на 5% уровне значимости.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования установлено, что в обеих группах женщин через 3 мес после начала приема как бромокриптина, так и Циклодинона существенно снизилась частота нарушений менструального цикла, психоэмоциональных нарушений и масталгии (все р < 0,05). В то же время, при оценке частоты масталгии более выраженный клинический эффект отмечен у пациенток 2-й группы, получавших Циклодинон (табл. 1). На фоне проводимого лечения 21% женщин 1-й группы, получавших эргокриптин, предъявляли жалобы на головную боль, 15,8% отмечали тошноту, 12,3% – запоры, тогда как во 2-й группе эти побочные эффекты регистрировались значительно реже или вообще не отмечались (8,3; 5,8 и 0%, соответственно, р < 0,05).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток до и после лечения

Клинические симптомы, %	Группа 1, n = 24		Группа 2, n = 24
	Исходно	через 3 мес	исходно	через 3 мес
Масталгия	42	16*	33	0**
Нарушения менструального цикла	26	5*	28	11*
Раздражительность	16	5*	33	22*
Повышение аппетита	15	5*	11	0*
Снижение либидо	11	5*	16	6*
* р < 0,05, ** р < 0,01

При оценке динамики концентраций пролактина в сыворотке крови отмечено значимое уменьшение его уровней через 3 мес после начала лечения как в группе пациенток с гиперпролактинемией, получавших бромокриптин, так и во 2-й группе у женщин, использовавших Циклодинон (табл. 2).

Таблица 2. Динамика содержания пролактина (M ± m) в сыворотке крови пациенток на фоне лечения

Пролактин, мЕд/мл	Группа 1, n = 24	Группа 2, n = 24	р
Исходный уровень	782 ± 55	600 ± 55	1–2 > 0,05
После лечения	217 ± 32*	303 ± 29**	1–2 > 0,05
* р = 0,0001 (для группы 1, до и после лечения); ** р = 0,0029 (для группы 2, до и после лечения).

Таким образом, результаты исследования подтверждают гипотезу о достаточной пролактинингибирующей активности фитопрепарата Циклодинон, сопоставимой с влиянием эргокриптина, у женщин с умеренной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

Заключение

Существенное снижение содержания пролактина в сыворотке крови после лечения в сравнении с исходными его значениями, а также уменьшение частоты психоэмоциональных расстройств и нарушений менструального цикла у женщин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза отмечается как при использовании «золотого стандарта» терапии – бромокриптина – в дозе 2,5 мг 2 раза в сут в течение 3 мес, так и при применении фитопрепарата на основе экстракта лекарственного растения прутняка (Vitex agnus castus) – Циклодинона – в дозе 40 мг 1 раз в сут в течение 3 мес. В группе пациенток, получавших Циклодинон, отмечена большая эффективность коррекции масталгии и меньшая частота побочных эффектов.

Литература

1. Амосова Н.Л. Современная фитотерапия в акушерстве и гинекологии. АГ-инфо. Журнал российской ассоциации акушеров-гинекологов 2002; 3: 40–2.
2. Девятченко Т.Ф., Столаренко В.В. Возможности консервативного лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез. Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Волгоград, 13–14 мая 2004 г. Волгоград, 2004; 147–8.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии: диагностика и лечение. Заболевания гипоталамо-гифизарной системы. М., 2001; 19.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М: «Триада», 2004; 304.
5. Куземина С.В., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Клиническая эффективность препарата агнукастон при транзиторной гиперпролактинемии. Тезисы Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». Москва, 5–9 апреля 2004 года. М., 2004; 29.
6. Прилепская В.Н., Ледина А.В. Возможности лечения предменструального синдрома агнукастоном. Тезисы докладов Всероссийской научнопрактической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Волгоград, 13–14 мая 2004 года. Волгоград, 2004; 147–8.
7. Прилепская В.Н. Фитотерапия в лечении гинекологических заболеваний. Лечащий врач 2003; 4: 68–9.
8. Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Рациональная фармакотерапия. Рук-во для практ. врачей. М.: Литтерра, 2005; 587.
9. He Z., Chen R., Zhou Y., et al. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Maturitas. 2009; 63(1): 99–103.
10. Kiligdag E.B., Tarim E., Bagis T., et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynaecol Obstet. 2004; 85(3): 292–3.
11. Milewicz A., Gejdel E., Sworen H., et al. Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study. Arzneimittelforschung 1993; 43(7): 752–6.