Опубликовано в журнале:
«НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ» №2 2013

Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов

Т.Л.Лапина
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, а также для антиагрегантной терапии. Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Смертельно опасные осложнения гастропатии, индуцированной НПВП, - желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы - представляют важную проблему.

Механизм действия НПВП

Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВП обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ (синоним -простагландинсинтетаза) - фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана. Простаноиды -важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, ЖКТ и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль [1-3].

Известны 3 изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, так как индуцируется медиаторами воспаления - липополисахаридами, интерлейкином-1, туморнекротизирующим фактором альфа в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и пр.) [1-3].

Повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано снижением синтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ-1. В частности ПГЕ2 и ПГЕ1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов. Таким образом, ПГ служат ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения [1-3].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используется два принципиальных подхода:

• совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными;
• сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы - ИПП) или синтетическими аналогами ПГ (см. таблицу).

Результаты исследований

Большой шаг вперед в повышении гастроинтестинальной безопасности НПВП был сделан благодаря внедрению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Систематический обзор A.Rostom и соавт. был посвящен сравнению по безопасности для ЖКТ селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП. Условием включения в метаанализ исследований было проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены эндоскопически. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск - ОР 0,26; 95% доверительный интервал - ДИ 0,23-0,30) и язвенных осложнений (ОР 0,39; ДИ 0,31-0,50). Симптомы со стороны ЖКТ также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным является заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [6]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [7]. Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простациклина (ПГ I2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения.

Таблица 1. Подходы к снижению гастроэнтерологического риска при назначении НПВП

Дополнительная лекарственная терапия [4, 5]	Совершенствование НПВП
Блокаторы Н2-рецепторов	Специальная лекарственная форма - таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
ИПП	Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Синтетические аналоги ПГ	НПВП - доноры NO
Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori	АМГ - НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка

Интерес к оксиду азота (NO) в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани. Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. Оксид азота стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. В эксперименте NO ослабляет ульцерогенное действие повреждающих слизистую оболочку агентов, способствует заживлению экспериментальной язвы, действует сочетанно с другими защитными веществами [8-10].

Защитные свойства АМГ

Амтолметин гуацил (АМГ) является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 1970-х годов. АМГ - продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, который оказывает противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в том числе в очаге воспаления). При этом АМГ уникален среди других НПВП, так как обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [11-14]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, а это вызывает высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [11, 12].

В отличие от НПВП, которые служат донорами NO, повышение продукции NO при приеме АМГ происходит локально в слизистой оболочке желудка. АМГ быстро гидролизуется эстеразами до толметина и толметина глицинамида: данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах, следует расценивать как преимущество АМГ в сравнении с донорами NO, который обладает широчайшим спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов.

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50-300 мг/кг: не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка ни после краткого, ни после 14-дневного курса [15]. При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [15, 16]. Гастропротективный эффект АМГ удалось показать у крыс и с помощью измерения транс-мукозальной разницы потенциалов, которая служит маркером состоятельности функции слизистой оболочки. В отличие от других НПВП АМГ, который вводили интрагастрально, не приводил к изменению разницы потенциалов. АМГ существенно «смягчал» повреждающий эффект этанола на слизистую оболочку экспериментальных животных.

Новые грани защитных свойств АМГ продолжают изучать в эксперименте. Анализ показателей перекисного окисления липидов привел авторов недавнего исследования к выводу, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки от 2-, 4-, 6-тринитробен-зосульфоновой кислоты [17].

Профиль безопасности АМГ

В метаанализ, посвященный переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП, вошло 18 клинических исследований [11]. В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с диклофенаком, толметином, индометацином, напроксеном, пироксикамом и ибупрофеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [18-20]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95% ДИ 0,1-0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ниже в группе АМГ по сравнению с другими неселективными НПВП. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВП оказалось 0,3 (95% ДИ 0,1-0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений 0,1 (95% ДИ 0,1-0,4) [11].

Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ у больных ревматоидным артритом в сравнении с целекоксибом [21]. В исследование было включено 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 больных получали АМГ 600 мг 2 раза в сутки и 95 - целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов (ACR-20). Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения. Для оценки безопасности применяли ЭГДС, оценку симптомов со стороны ЖКТ, электрокардиографию (ЭКГ), клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных ЭГДС не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб. При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя при анализе симптома диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 нед терапии она встречалась реже при приеме АМГ. Клинические анализы крови и мочи, ЭКГ также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП. Профиль побочных эффектов также не обнаружил различий между сравниваемыми группами. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в том числе безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 - целекоксиба [21].

Таким образом, АМГ представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Следовательно, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность доказана в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП.

Литература

1. Rainsford KD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. SubcellBiochem 2007; 42:3-27.
2. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm Pharm Sci. 2008; 11 (2): 81s-110s.
3. Scarpignato C, Hunt RH. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention. Gastroenterol. Clin North Am 2010; 39: 433-64.
4. Lanza FL, Chan F, Quigley E et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 728-38.
5. Malfertheiner P, Megraud F, OMorain C et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64.
6. Rostom A, Muir K, Dube C et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (7): 818-28, 828e1-5; quiz 768.
7. Chen YFJobanputra P, Barton P, et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12 (11): 1-278.
8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; с.376.
9. Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB J1996; 10: 731-40.
10. Brzozowski T et al. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation.J Physiol Pharmacol2005; 56 (Suppl. 5): 33-55.
11. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents. Clin Drug Invest 1999; 17 (2): 89-96.
12. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug. Eur J Pharmacol 2000; 387:233-44.
13. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl. Arzneimittelforschung 1995; 45:1298.
14. Caruso A, Cutuli VM, De Bernardis E et al. Pharmacological properties and toxicology of MED-15, a prodrug of tolmetin. Drugs Exp Clin Res 1992; 18:481.
15. Pisano C, Grandi D, Morini G et al. Gastrosparing effect of the new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide. Dig Dis Sci 1999; 44 (4): 713-24.
16. Wallace JL. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy and cytoprotection:pathogenesis and mechanisms re-examined. ScandJ Gastroenterol 1992; 27 (Suppl. 192): 3.
17. Kirkova M, Kesiova M, Konstantinova S et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury. Autonomic & AutacoidPharmacol2007; 27: 63-70.
18. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:31-7.
19. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 7-12.
20. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:25-30.
21. Jajic Z, Malaise M, Nekam K et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:9-818.