Новые возможности оптимизации терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Л.В. Масловский, О.Н. Минушкин,
кафедра гастроэнтерологии, ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ

В основе патогенеза ГЭРБ лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), возникающий из-за недостаточности запирательного механизма кардии (в первую очередь несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы), а результат его воздействия на слизистую оболочку пищевода (формирование симптомов, повреждений) определяется составом (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты и т.д.), длительностью воздействия (адекватность пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой. Возникновению ГЭР способствует повышение внутрибрюшного (при ожирении, беременности) и внутрижелудочного давления (желудочный стаз, дуоденостаз функциональной или органической природы).

Эксперты рекомендуют

Для лечения ГЭРБ международные и национальные рекомендации сегодня предлагают использовать несколько классов препаратов - антациды, прокинетики (антагонисты дофаминовых рецепторов), Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП). Причем именно ИПП они отводят центральную роль.^{2, 3} Хотя при лечении препаратами этой группы и возникают определенные проблемы. Так, больные жалуются на недостаточную скорость купирования симптомов, их сохранение на фоне непрерывной терапии (особенно беспокоят ночные кислотные прорывы). Отчасти это объясняется тем, что ГЭРБ - заболевание, связанное преимущественно не с нарушением секреции соляной кислоты, а с повреждением моторики нижнего пищеводного сфинктера (в ряде случаев и другими факторами - гастропарезом, билиарным рефлюксом, аксиальной грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и др.); отчасти - с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики самих ИПП.

Все доступные сегодня ИПП (омепразол, рабепразол, пантопразол и др.) по химической структуре являются слабыми основаниями, нестабильными в кислой среде (требующими защиты от действия НС1, наличия кишечнорастворимой оболочки). Они всасываются в тонкой кишке и переносятся с кровью в париетальные клетки желудка, где превращаются в активную форму и блокируют действующие протонные помпы. Поступление ИПП в протонные помпы возможно при определенной концентрации препарата в крови. Интервал времени максимальной концентрации ИПП в крови - от 1 до 6 часов, а период полужизни - 60-130 минут. Париетальные клетки, которые начали функционировать после 4-10 часов после приема ИПП, остаются не заблокированными, т.к. концентрация падает ниже терапевтического порога, и кислотная продукция восстанавливается. Блокированные протонные помпы не замещаются в течение 3-4 дней, что приводит к развитию максимального действия ИПП на 3-5-й день лечения.⁴ При однократном утреннем приеме все традиционные ИПП эффективно блокируют дневную секрецию HCl, а в ночное время кислотная продукция частично восстанавливается.^{5, 6}

Ткань пищевода под воздействием рефлюкса

Два в одном

Но вот в июле 2011 г. в России появился (пока единственный) быстродействующий омепразол - Омез* Инста («Д-р Редис Лабораторис Лтд.»), призванный избавить ИПП от имеющихся недостатков и необходимости вместе с ними принимать антациды.

Препарат выпускается в форме порошка для приготовления суспензии и содержит 20 мг омепразола и 1680 мг гидрокарбоната натрия (NaHCO3 или: питьевая сода (E-500), пищевая сода, бикарбонат натрия, натрий двууглекислый). Мгновенная нейтрализация кислоты в желудке гидрокарбонатом натрия не только в качестве антацида избавляет больного от изжоги, но и защищает омепразол от разрушения, позволяет не заключать его в кишечнорастворимую оболочку. Это приводит к существенному возрастанию скорости всасывания препарата (в 5 раз!). Пиковые концентрации в плазме развиваются в среднем через 30 минут (от 10 до 90 минут).⁷ Более того, быстрое повышение рН желудка под действием гидрокарбоната натрия стимулирует выработку гастрина, который в свою очередь активирует работу протонных помп париетальных клеток желудка и делает их восприимчивыми к действию омепразола4 (обеспечивается наступление быстрого антисекреторного эффекта). При этом отпадает и необходимость принимать препарат перед едой.

Фармакодинамические исследования, выполненные на здоровых добровольцах, показали, что процент снижения кислотной продукции при использовании дозы быстродействующего омепразола 20 мг и 40 мг составил 82% и 84%, среднее время срН >4- 12,2 и 18,6 часа; средний рН - 4,2 и 5,2 часа соответственно.⁸ По данным исследования, предпринятого для оценки способности быстродействующего омепразола предотвращать развитие острых желудочно-кишечных кровотечений и его фармако-динамической оценки, повышение рН >4 было достигнуто у 99% пациентов после первого введения 40 мг препарата через назо- или орогастральный зонд, средний рН >6 сохранялся на протяжении всех 14 дней испытаний у всех больных при ежедневном использовании препарата в указанной дозе.⁹ В другом испытании однократный ежедневный прием 40 мг быстродействующего омепразола обеспечивал достоверно более полный контроль желудочного рН в ночное время по сравнению с 40 мг пантопразола (выбран в качестве препарата сравнения, потому что рекомендован FDA для купирования приступов ночной изжоги) замедленного высвобождения, даже при использовании последнего 2 раза в сутки. Средние значения рН в ночное время составили 4,7 для 40 мг быстродействующего омепразола и 2,0 и 1,7 для 40 мг пантопразола, применяемого 1 и 2 раза в день соответственно.⁷ Сходные данные были получены при сравнении Омез Инста с другими препаратами этого класса. Они свидетельствуют о том, что быстродействующий омепразол может быть препаратом выбора при лечении ГЭРБ в режиме «по требованию».

Ночной прорыв

Надо отметить, что предотвращение эпизодов ночной симптоматики (изжоги, внепищеводных проявлений) -проблема очень серьезная. Около 60% больных ГЭРБ, жалующихся на изжогу, отмечают, что этот симптом приводит к нарушениям сна, которые вызывают дневную сонливость и снижение работоспособности.¹⁰

Особое значение ночные кислотные прорывы имеют у пациентов с тяжелыми формами эрозивного эзофагита и пищеводом Барретта. Было показано, что около 50% таких больных имеют продолжительные эпизоды закисления пищевода в ночное время при лечении двойными дозами ИПП замедленного высвобождения даже при отсутствии развития симптомов.^{11, 12} В этой ситуации добавление Н2-блокаторов (ранитидин 150-300 мг на ночь) к терапии ИПП позволяло контролировать ночную секрецию НС1 в первые дни приема, однако через 1-4 недели развивалась толерантность к их действию.^{13, 14} Очевидно, что для больных с ночным кислотным прорывом применение быстродействующего омепразола будет чрезвычайно эффективно.^{7, 15} Высокая скорость наступления эффекта быстродействующего омепразола позволяет оптимизировать лечение ГЭРБ и язвенной болезни у пациентов с ведущей жалобой на изжогу и боли в эпигастральной и пилодуоденальной области. В этом случае алгоритм ведения больных может выглядеть следующим образом: назначение Омеза Инста в первые несколько дней лечения (позволяет достичь быстрого эффекта), затем переход на традиционные ИПП замедленного высвобождения в достаточных дозах. Преимущества быстродействующего Омез Инста:

• быстрое создание высоких концентраций препарата в плазме;
• гидрокарбонат натрия (антацид) стимулирует протонные помпы и усиливает действие препарата;
• быстрое начало действия гидрокарбоната натрия сменяется быстрым действием омепразола;
• может использоваться через назогастральный зонд при расстройствах глотания;
• может приниматься независимо от приема пищи;
• может использоваться при «ночных кислотных прорывах»;
• может эффективно использоваться в режиме «по требованию».

¹ Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Лазебник Л.Б. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ). Терапевтический архив 2011, т. 83, №1, с. 45-50.
²Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, №6, 2003, с. 18-26.³Стандарты. Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter Pylori. (Третье Московское соглашение, 4 февраля 2005 г.)//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, №3, 2005, с.2-4.
⁴Armstrong D., Sifrim D. New pharmacologic approaches in gastroesophageal reflux disease//Gastroenterol Clin N Am 2010; 39: 393-418.
⁵Tutuian R., Castell D.O. Nocturnal acid breakthrough - approach to management//MedGenMed 2004; 6: 11.
⁶Tutuian R., Katz P., Castell D. A PPI is a PPI: lessons from prolonged intragastric pH monitoring//Gastroenterology, 2000; 118: A17 (Abstract).
⁷Castell D., Bagin R., Goldlust B., Major J., Hepburn B. Comparison of the effects of immediate-release omeprazole powder for oral suspension and pantoprazole delayed-release tablets on nocturnal acid breakthrough in patients with symptomatic gastro-oesophageal reflux disease//Aliment Pharmacol Ther, 2005; 21: 1467-74.
⁸Santarus Inc. Zegerid prescribing information. Santarus Inc. San Diego, USA, 2004.
⁹Conrad S., Gabrielli A., Margolis B. Et al. A randomized double-blind comparison of immediate-release omeprazole oral suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients//Crit Care Med 2005; 33: 760-765.
¹⁰Shaker R. et al. Nighttime Heartburn Is an Under-Appreciated Clinical Problem That Impacts Sleep and Daytime Function: The Results of a Gallup Survey Conducted on Behalf of the American Gastroenterological Association Am J Gastroenterol 2003; 98: 1487-1493.
¹¹Fass R., Sampliner R.E., Malagon I.B., et al. Failure of oesophageal acid control in candidates for Barrett's oesophagus reversal on a very high dose of proton pump inhibitor//Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 597-602.
¹²Hatlebakk J.G., Katz P.O., Castell D.O. Medical therapy. Management of the refractory patient. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 847-60.
¹³Fackler W.K., Ours T.M., Vaezi M.F., Richter J.E. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough// Gastroenterology 2002; 122: 625-32. ¹⁴Xue S., Katz P.O., Banerjee P., Tutuian R., Castell D.O. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors//Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1351-6. ¹⁵Katz P.O., Koch F.K., Ballard E.D. et al. Comparison of the effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprazole capsules and delayedrelease esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with  night-time GERD symptoms//Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 197-205.