Опубликовано в журнале:
«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии»; №2; 2010; стр. 1-5.

Оптимизация терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы посредством комбинации панкреатина в энтеросолюбильной оболочке и ингибитора протонной помпы

В.Д. Пасечников, И.Л. Литвиненко
Ставропольская государственная медицинская академия

Цель исследования. Проверка предположения об улучшении эффективности заместительной терапии хронического панкреатита ферментами в энтеросолюбильной оболочке посредством совместного назначения с ингибитором протонной помпы.

Материал и методы. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы диагностировалась посредством определения фекальной эластазы-1 и уровня фекального жира/24 часа методом кислотного стеатокрита. По результатам клинических и лабораторных исследований проанализирована эффективность комбинированной терапии панкреатином в форме мини-микросфер и омепразолом (Омез, Dr. Reddy's).

Результаты. Установлено, что назначение панкреатина в энтеросолюбильной оболочке в форме мини-микросфер эффективно компенсирует признаки экзокринной недостаточности у части больных и не требует дополнительного назначения омепразола.

Выводы. Комбинированная терапия панкреатином в форме мини-микросфер и омепразолом обусловливает значительное улучшение и даже нормализацию усвоения жира у большинства пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

Ключевые слова: хронический панкреатит, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, заместительная терапия, мини-микросферы панкреатина, омепразол.

Improvement of treatment of exocrine pancreatic insufficiency by combination of enteric-coated pancreatin and proton pump inhibitor

V.D. Pasechnikov, I.L. Litvinenko

Aim of investigation. To evaluate the assumption of improvement of efficacy of substitution therapy of chronic pancreatitis by enteric-coated enzymes in combination to proton pump inhibitor.

Methods. Exocrine pancreatic insufficiency was diagnosed by assessment of fecal elastase-1 and level of fecal fat for 24 hours by acid steatocrit method. By results of clinical and laboratory studies efficacy of combined treatment by pancreatin mini-microspheres and omeprazole (Omez, Dr. Reddy's) was analyzed.

Results. It was found, that prescription of pancreatin as enteric-coated mini-microspheres efficiently compensates signs of exocrine insufficiency in part of patients and does not require additional prescription of omeprazole.

Conclusions. The combined therapy by pancreatin mini-microspheres and omeprazole (Omez) causes significant improvement and even normalization of fat digestion at the majority of patients with exocrine pancreatic insufficiency.

Кеу words: chronic pancreatitis, exocrine pancreatic insufficiency, substitution therapy, mini-microspheres of pancreatin, omeprazole.

Мальдигестия и мальабсорбция жира с развитием стеатореи являются основной проблемой в лечении экзокринной недостаточности поджелудочной железы [1, 2]. У пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы часто снижена секреция бикарбоната поджелудочной железой, который неспособен нейтрализовать кислотность химуса, опорожняющегося из желудка [16]. Когда для заместительной терапии используются ферменты, не защищенные кислотоустойчивой оболочкой, ингибирование секреции соляной кислоты желудком является необходимым условием сохранения ферментов (в особенности липазы), легко разрушающихся в кислой среде [10]. Кроме того, кислая среда является причиной преципитации желчи в просвете двенадцатиперстной кишки (ДПК), что также снижает пищеварение жира. Современные лекарственные формы (мини-микросферы) имеют защитную энтеро-солюбильную оболочку, позволяющую предотвратить инактивацию ферментов [12]. Однако при низком уровне рН (<5) в просвете ДПК их энтеросолюбильная оболочка не растворяется, ферменты высвобождаются в дистальных отделах тонкой кишки, эффективность заместительной терапии снижается вследствие быстрой инактивации липазы [4, 9]. У здорового человека содержание липазы за пределами связки Трейтца составляет всего 8% от ее уровня в ДПК [5].

Известно, что существуют две группы пациентов, различным образом реагирующих на заместительную терапию ферментами. Более чем у половины пациентов стеаторея исчезает вследствие улучшения расщепления и всасывания жира [7]. Это может быть объяснено сохранением продукции бикарбонатов или редуцированной секрецией кислоты у этих пациентов. Другая часть пациентов неудовлетворительно воспринимает заместительную терапию ферментами в энтеросолюбильной оболочке, а значительное увеличение эффективности наступает после дополнительного назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП). У этих пациентов нормальная или высокая желудочная секреция сочетаются со снижением продукции бикарбоната поджелудочной железой [7]. В двенадцатиперстной кишке уровень рН снижается вследствие поступления химуса, пропитанного кислотой из желудка, желчные кислоты преципитируются, а ферменты не высвобождаются из энтеросолюбильной оболочки. Добавление в терапию ИПП приводит к нормализации или к существенному улучшению мальдигестии жира и коррекции ответа на заместительную терапию ферментами [7].

Цель нашего исследования -проверка гипотезы о повышении эффективности заместительной терапии ферментами в энтеросолюбильной оболочке посредством совместного назначения с ингибитором протонной помпы.

Материалы и методы
Дизайн исследования

По дизайну исследование квалифицируется как рандомизированное, проспективное, последовательное, сравнительное, открытое по клиническим и лабораторным критериям оценки эффективности терапии ферментами в энтеросолюбильной оболочке (30 000 ЕД липазы с каждым приемом пищи) в двух группах пациентов с хроническим панкреатитом, получавших только ферментные препараты или их комбинацию с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's) в режиме 20 мг дважды в сутки за 30 мин до приема пищи в течение месяца.

Критерии включения: пациенты (мужчины и женщины) в возрасте от 18 до 60 лет с хроническим панкреатитом различной этиологии, проявляющимся экзокринной панкреатической недостаточностью.

Все пациенты, удовлетворявшие критериям включения, прекращали принимать медицинские препараты, способные влиять на желудочную секрецию и замещать функцию железы, обычно за 2 нед до начала исследования.

Критерии исключения: пациенты с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, обусловленной опухолями органа, резекцией части железы или желудка, муковисцидозом, синдромом Золлингера-Эллисона, целиакией, с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке и лямблиозом.

После проведения обследования все больные подлежали рандомизации. Используя метод генерации случайных чисел каждому пациенту, с критерием включения присваивали номер, который соответствовал назначению терапии по схеме, включающей либо только панкреатины, либо комбинацию панкреатина с омепразолом.

Первая группа (20 человек) пациентов принимали защищенные панкреатины в виде мини-микросфер во время каждого приема пищи (минимум 25 000 ЕД липазы на каждый прием 3-4 раза в сутки) в течение месяца, вторая группа (20 человек) - защищенные панкреатины в том же режиме приема, что и первая группа, в комбинации с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's), принимаемым в суточной дозе 40 мг в два приема за 30 мин до завтрака и за 30 мин до ужина также в течение месяца.

Эффективность терапии (через месяц от начала) оценивалась по клиническим и лабораторным критериям. Клинические критерии включали увеличение массы тела, уменьшение вздутия, и/или абдоминальной боли, и/или диареи. Лабораторными критериями служило уменьшение (прекращение) стеатореи (определение нейтрального жира в фекалиях).

Перед началом исследования от пациентов получали письменное информированное согласие на участие в исследовании, разрешенное местным научным этическим комитетом в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Методы исследования

Пациентам проводили эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое или магнитно-резонансное исследование поджелудочной железы.

Для оценки нарушения экзокринной функции использовали определение уровня фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом с помощью тест-наборов фирмы ScheBo-Tech [6] и уровня фекального жира/24 часа методом кислотного стеатокрита [3, 8].

Для исключения целиакии проводили исследование антител к глиадину иммуноферментным методом, лямблиоза - микроскопией мазков из фекалий и дуоденального содержимого, синдрома избыточного роста бактерий -дыхательным водородным тестом с лактулозой при помощи газового анализатора «Gastrolyzer» (Великобритания).

Диагноз хронического панкреатита устанавливался в соответствии с критериями Римско-Марсельской классификации [13], основывался на клинических симптомах и подтверждался ультра-сонографией, компьютерной или магнитно-резонансной томографией, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией.

Результаты исследования

В исследование включено 40 пациентов (32 мужчины, 8 женщин) в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст 52,3±11,4 года) с подтвержденным диагнозом хронического панкреатита.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у пациентов, включенных в исследование, была установлена на основании определения эластазы-1 в фекальном содержимом у пациентов обеих групп (рис. 1). Выраженность экзокринной недостаточности в обеих группах была одинаковой (уровни эластазы-1 в фекальном содержимом не имели достоверных различий).

Рис. 1. Концентрация эластазы-1 в фекальном содержимом у больных, получавших заместительную терапию ферментами (мини-микросферы в энтеросолюбильной оболочке) и комбинацию ферментов с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's)

Известно, что определение фекальной эластазы является полноценной клинической альтернативой прямым методам исследования экзокринной функции поджелудочной железы вследствие высокой чувствительности и специфичности [11]. Тест с использованием эластазы пригоден для долговременного мониторирования экзокринной функции поджелудочной железы и решения вопроса о времени начала заместительной терапии [14].

Установлено, что уровень фекальной эластазы-1 менее чем 100 мкг/г стула свидетельствует о тяжелой, уровень 100-200 - об умеренной недостаточности функции поджелудочной железы, а свыше 200 мкг/г стула считается нормальным уровнем [11].

При сравнении динамики показателя фекального жира до и после терапии выявлено (рис. 2А), что назначение защищенного панкреатина не привело к достоверному изменению этого показателя (9,45±4,1 г/24 часа и 6,45±4,1 г/24 часа соответственно [95% интервал для разности от -6,736 до 14,74; t=0,517, p=0,608]). Следует отметить, что у части пациентов группы, получавшей только заместительную терапию, показатели стеатореи снизились (11 из 20, 55%), у некоторых не изменились (2 из 20, 10%) и у части (7 из 20, 35%) повысились.

Напротив, в группе, получавшей комбинированную терапию (рис. 2 B), достоверно снизился показатель фекального жира (11,23±3,6 г/24 часа и 2,26±2,1 г/24 часа соответственно [95% интервал для разности от 0,5329 до 17,41; t=2,152, p=0,036]). В этой группе у подавляющего числа пациентов (15 субъектов, 75%) показатели фекального жира уменьшились по сравнению с показателями до начала терапии, а у 5 больных (25%) повысились.

Рис. 2. Концентрация жира в фекальном содержимом у больных, получавших заместительную терапию: А. Ферменты (мини-микросферы в энтеросолюбильной оболочке); В. Комбинация ферментов с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's)

Dominguez-Munoz J.E. и соавт. [7], используя дыхательный тест с субстратом в виде смеси триглицеридов, меченных изотопом углерода (¹³C-MTG), показали, что заместительная терапия мини-микросферами панкреатина (40 000 Eur Ph U/прием пищи) в энтеросолюбильной оболочке в течение трех месяцев привела к нормализации абсорбции жира у 57% пациентов. Дополнительное назначение 40 мг эзомепразола за 30 мин до завтрака в течение 2 нед этим субъектам не повысило эффект заместительной терапии. У оставшейся части пациентов (43%) с персистирующей мальдигестией жира, несмотря на проведенную заместительную терапию ферментами в том же режиме и дозе, назначение 40 мг эзомепразола за 30 мин до завтрака в течение 2 нед обеспечило нормализацию усвоения жиров у 67%, значительное улучшение у 14,3%.

У части пациентов (13,7% от общего числа всех пациентов) мальдигестия жира персистировала, несмотря на комбинированную терапию панкреатином совместно с эзомепразолом.

Результаты исследования Dominguez-Munoz J.E. и соавт. [7] совпадают с полученными нами (соотношение лиц, ответивших на заместительную терапию, 57 и 55% соответственно). В группе больных, получавших комбинированную терапию, пропорции больных, ответивших на терапию, также были сравнимы: 75 и 81,3% соответственно.

Таким образом, собственные результаты и данные исследования Dominguez-Munoz J.E. и соавт. [7] выявили наличие двух различных популяций пациентов с различным ответом на заместительную терапию ферментами в энтеросолюбильной оболочке. С одной стороны, более чем у половины пациентов заместительная терапия обусловила нормализацию пищеварения. Это может быть объяснено наличием у них сохраненной продукции бикарбонатов и(или) сниженной желудочной секреции. С другой стороны, у значительной части пациентов терапия не привела к отчетливому улучшению пищеварения. В случае изначального применения комбинированной терапии ферментами и омепразолом пропорция ответивших на лечение пациентов существенно увеличивается - до 75%. При неудовлетворительном ответе на заместительную терапию ферментами дополнительное назначение эзомепразола также увеличивает пропорцию респондеров - до 81%.

Вероятно, у этой популяции пациентов имелись нормальная или увеличенная желудочная секреция совместно с недостаточной продукцией бикарбоната поджелудочной железой, что привело к закислению химуса и снижению эффективности заместительной терапии.

При сравнении частоты стула до и после терапии установлено (рис. 3), что назначение защищенного энтеросолюбильной оболочкой панкреатина не привело к достоверному изменению этого показателя (6,2±2,8/сутки и 4,5±2,6/сутки соответственно [95% интервал для разности от -6,035 до 9,435; t=0,445, p=0,659]).

Рис. 3. Частота стула у больных, получавших заместительную терапию ферментами (мини-микросферы в энтеросолюбильной оболочке) и комбинацию ферментов с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's)

Напротив, в группе, получавшей комбинированную терапию панкреатина и ИПП, достоверно снизилась частота стула (7,6±2,1/сутки и 2,5±1,4/сутки соответственно [95% интервал для разности от -0,00934 до 10,21; t=2,021, p=0,0495]).

Хотя согласно лабораторным критериям улучшилась мальдигестия, клинические признаки эффективности (снижение частоты стула) не были достоверно значимыми в группе больных, получавших только заместительную терапию ферментами. В то же время комбинированная терапия ферментами и омепразолом обусловила достоверное снижение этого показателя, что ассоциировалось с улучшением пищеварения жира (снижением фекального жира). На наш взгляд, это также свидетельствует о необходимости комбинированной терапии у части пациентов, нуждающихся в коррекции экзокринной функции поджелудочной железы.

Заключение

Использование теста с фекальной эластазой позволяет диагностировать экзокринную недостаточность поджелудочной железы, что предопределяет необходимость назначения заместительной терапии панкреатинами. Комбинированная терапия панкреатином в форме мини-микросфер и омепразолом (Омез, Dr. Reddy's) значительно улучшает и даже нормализует усвоение жира частью пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Терапия панкреатином в энтеро-солюбильной оболочке в форме мини-микросфер эффективна для части больных и не требует дополнительного назначения омепразола. В целях оптимизации терапии (выбор моно- или комбинированной терапии) до ее проведения необходимо установление рН в просвете ДПК; при невозможности определения этого показателя в случае неэффективности терапии панкреатинами рекомендуем комбинацию мини-микросфер ферментов с омепразолом (Омез, Dr. Reddy's) при повторении курса заместительной терапии.

Список литературы
1. Буклис Э.Р., Ивашкин В. Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. - 2006. - № 6. - С. 79-86.
2. Попова Т.Н., Джанашия Е.А., Логинов А.Ф., Селезнев А.В., Калинин А.В. Эффективность препарата «Микразим 10 000 ЕД» в лечении обострения хронического панкреатита с преобладанием болевого синдрома) // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2007. - № 2. - С. 1-8.
3. Bijoor A.R., Geetha S., Venkatesh T. Faecal F at Content In Healthy Adults By The 'Acid Steatocrit Method' // Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2004. - Vol. 19. - P. 20-22.
4. Delchier J.C., Vidon N., Saint-Marc Girardin M.F. et al. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insufficiency: comparison of two pancreatic enzyme preparations // Aliment Pharmacol Ther. - 1991. - Vol. 5. - P. 365-378.
5. DiMagno E.P.,Malagelada J.R., Go V.L., Moertel C.G. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insufficiency. Comparison of two dosage schedules // N Engl J Med 1977. - 296. - P. 1318-1322.
6. Dominguez-Munoz J.E. Pancreatic Enzyme Therapy for Pancreatic Exocrine Insufficiency // Current Gastroenterology Reports. - 2007. - Vol. 9. - P. 116-122.
7. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias-Rey M., Vilarico-Insua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 10561057.
8. Dumasu V., Delhaye M., Cotton F. Fat Malabsorbtion Screening in Chronic Pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 99. - P. 1350 - 1354.
9. Guarner L., Rodriguez R., Guarner F. et al. Fate of oral enzymes in pancreatic insufficiency // Gut. - 1993. - Vol. 34. - P. 708712.
10. Holtmann G., Nelly D.G., Sternby B, DiMagno E.P.: Survival of human pancreatic enzymes during small bowel transit: effects of nutrients, bile acids and enzymes // Am J Physiol - 1997. - Vol. 273. - P. G553-G558.
11. Lieb II J.G., Draganov P. V. Pancreatic function testing: Here to stay for the 21st century // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 3149-3158.
12. Lohr J.-Matthias. Therapy of exocrine pancreatic insufficience. // Exocrine pancreatic insufficience /1-st edition, Bremen:UNI-MED. - 2007. - P. 33-41.
13. Sarles H, Adler G., Dani R. et al. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome // Scand J. Gastroenterol. - 1989. - Vol. 24. - P. 641-642.
14. Walkowiak J., Nousia-Arvanitakis S., Agguridaki C. et al. Longitudinal follow-up of exocrine pancreatic function in pancreatic sufficient cystic fibrosis patients using the fecal elastase-1 test // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2003. - Vol. 36. - P. 474-478.