Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; № 13; 2010; стр. 28-32.

Классический ингибитор протонной помпы препарат Омез (омепразол) в лечении язвенной болезни

С.А. Булгаков
Российский государственный медицинский университет, Москва

Представлены сведения об омепразоле (Омезе) - противоязвенном препарате, являющемся первым соединением в классе ингибиторов протонной помпы. Приводятся данные, свидетельствующие о высокой эффективности Омеза в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, его важном месте в современных схемах антихеликобактерной терапии. Отдельно рассматриваются сведения о целесообразности использования Омеза в лечении язвенной болезни с учетом данных фармакоэкономических исследований.

Ключевые слова: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, антихеликобактерная терапия, омепразол, Омез

The article is concerned with the data for omeprazole (Omez) - first antiulcer drug in the class of proton pump inhibitors. The data indicating high efficacy of omeprazole in the treatment of erosive-ulcerative lesions of gastrointestinal tract and it important place in the current schemes of antihelicobacter therapy are presented. The advisability of use of Omez in the treatment of peptic ulcer taking into account results of pharmacoeconomic studies is considered separately.

Key words: gastric and duodenal ulcer, antihelicobacter therapy, omeprazole, Omez

Восьмидесятые годы прошлого столетия в гастроэнтерологии ознаменовались двумя выдающимися событиями, изменившими взгляд на происхождение язвенной болезни и в дальнейшем — на принципы ее лечения. В первом случае речь идет об открытии в 1983 г. австралийскими учеными Marshall B. и Warren J. [1] инфекции Helicobacter pylori (HP), играющей ключевую роль в развитии язвенной болезни (ЯБ), во втором — о создании шведскими учеными структуры омепразола - ингибитора протонной помпы (ИПП) [2]. Омепразол является первым соединением в классе антисекреторных препаратов, производных бензимидазола, и его основным свойством является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент Н⁺/К⁺-АТФазу (часто называемый клеточным насосом, или протонной помпой) и тем самым продукцию соляной кислоты [2, 3].

Протонная помпа - последний этап в цепи биохимических превращений внутри париетальной клетки, продуцирующей соляную кислоту, при этом воздействие на кислотообразование путем его торможения расценивается как наиболее эффективное. Обладая подобным механизмом действия, омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию (независимо от стимула). Омепразол по своей химической природе является слабым основанием и в силу этого концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка, постепенно продвигаясь к париетальным клеткам. У поверхности их клеточных мембран под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму - сульфенамид, полностью его блокирующий, обладая избирательной тропностью к сульфгидрильным группам фермента Н⁺/ К⁺-АТФазы. Возобновление секреции Н⁺ возможно только при синтезе новых молекул Н⁺/К⁺-АТФазы, продолжительность антисекреторного действия обусловлена скоростью обновления протонных помп [4, 5].

Многочисленные исследования, проведенные на животных (в основном в 1980-е гг.) и здоровых добровольцах, продемонстрировали очень высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую Н₂-блокаторов. Антисекреторный эффект после приема омепразола в дозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия - через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. В ходе экспериментальных работ были выявлены и другие важные свойства ИПП (например, защитное действие в отношении слизистой оболочки желудка, обратимая гипертрофия секретирующих клеток и др.), неоднократно освещенные в литературе [4, 6, 7].

После короткого исследовательского периода, когда омепразол, применяемый в виде монотерапии, обеспечивал высокие темпы и сроки рубцевания дуоденальных и желудочных язв (превосходящие аналогичные показатели при использовании наиболее мощных блокаторов Н₂-рецепторов гистамина), было замечено, что этот ИПП способен влиять на инфекцию НР, уничтожая ее. Было продемонстрировано, что омепразол в дозе 20-40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почти полную санацию привратника от НР. Этот эффект имел кратковременный характер, и исчезновение бактерий было объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов, возможно за счет изменения качества среды их обитания. В связи с этим были начаты отработки схем применения омепразола и антибиотиков [8, 9], которые закончились полным успехом и вызвали революционные изменения в терапии ЯБ и хронического гастрита. В основе успеха лежали высокие показатели эрадикации НР при применении омепразола и антибиотиков (как правило, амоксициллина и/или кларитромицина) в сочетании с метронидазолом или висмут-содержащими средствами.

Многочисленные клинические испытания с применением омепразола в различных дозах, антибиотиков в различных сочетаниях и дозах, множества дополнительных средств; подключенных к схемам антихеликобактерной терапии (АХТ), — все это потребовало от клиницистов более строго определиться с рекомендациями к назначению подобной терапии, стандартизацией оптимальных схем и т. д. Эти проблемы были решены медицинским сообществом путем проведения серий конференций в Маастрихте (1996, 2000, 2005), на которых была определена лечебная тактика в борьбе с инфекцией HP, основанная на доказательствах. Так, согласно II Маастрихтскому соглашению, основным показанием к АХТ является ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), ассоциированная с HP. Применение омепразола (или его современных аналогов) как базисного антисекреторного препарата в схемах эрадикационной терапии остается незыблемым.

В России омепразол известен с начала 1990-х гг., когда он был зарегистрирован шведской компанией под торговым наименованием "Лосек". В клинических исследованиях, проведенных в России, были подтверждены высокие антиульцерогенные возможности Лосека [10, 11]. Однако продвижение этого препарата на отечественный фармацевтический рынок было затруднено его высокой стоимостью для российского пациента.

Гораздо более известным в нашей стране ИПП стал препарат Омез (омепразол, Dr. Reddy's Laboratories LTD, Индия). Данный генерик за долгие годы подтвердил свою высокую эффективность при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также в составе АХТ. Эффективность различных схем эрадикационной терапии с участием Омеза неоднократно подтверждалась в клинических испытаниях [12, 13].

Как базисный препарат эрадикационной терапии HP-инфекции Омез входит в состав однонедельной тройной схемы (Омез 20 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут или Омез в той же дозе + амиксициллин по 500 мг 3 раза/сут + метронидазол по 400 мг 3 раза/сут). Реже он используется в однонедельной квадротерапии (Омез 20 мг 2 раза/сут + висмута субцитрат коллоидный по 120 мг 4 раза/сут в сочетании с тетрациклином по 500 мг 4 раза/сут + метронидазол по 250 мг 4 раза/сут). Квадротерапия позволяет добиваться эрадикации штаммов HP, устойчивых к действию известных антибиотиков.

Вышеприведенные схемы неоднократно применялись российскими клиницистами, которые, как правило, подтверждали международные данные о способности указанных комбинаций приводить к эрадикации HP и стимулировать заживление гастродуоденальных язв в короткие сроки. Заслуживают внимания результаты масштабного открытого рандомизированного контролируемого проспективного исследования, в котором оценивались как возможности недельной трехкомпонентной терапии в отношении НР, так и гипотеза о пригодности подобной схемы без последующего назначения ИПП для лечения неосложненной ЯБ [13]. Испытания проводились в трех клиниках различных регионов страны (в Москве, Хабаровске, Ставрополе). На первом этапе работы проводили эрадикационную терапию 92 пациентам с ЯБ ДПК при помощи трехкомпонентной схемы. После недельной терапии при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) рубцевание язв подтвердилось у 85 (92,4 %) пациентов, включенных в исследование, эрадикация НР в этой группе наступила у 76 (82,6 %) из 92 больных. При оценке результатов у больных, завершивших протокол испытаний, эти показатели были еще выше: рубцевание язв наступило у 97,6 % пациентов, эрадикация НР была выявлена у 91,6 %.

Для решения второй задачи по окончании недельной терапии пациентов рандомизировали в две группы: получавших Омез по 20 мг 2 раза/сут в течение последующих 2 недель и не получавших его. Результаты этого исследования свидетельствовали о том, что трехкомпонентная терапия независимо от последующего приема омепразола приводит к быстрому заживлению язв и высокому уровню эрадикации НР. Авторы [13] также пришли к выводу, что комбинация Омеза, амоксициллина и кларитромицина является высокоэффективной схемой при неосложненном течении ЯБ ДПК.

Известно, что еще в 2000 г. в Маастрихтском соглашении Н₂-блокаторы были исключены из схемы АХТ и предпочтение было отдано ИПП [14] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на НР и гастродуоденальную зону. При этом происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью НР; сдвиг РН в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к НР и повышает их концентрацию; уменьшение объема желудочного сока повышает концентрацию принимаемых антибиотиков; наблюдается угнетение уреазы НР и одной из ее АТФаз. Помимо этого важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [6, 7]. Вышеперечисленные механизмы действия ИПП полностью характерны для Омеза и определяют его эффективность в схемах АХТ.

Эффективность монотерапии Омезом при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в т. ч. в сравнительных испытаниях с Н₂-блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении Омеза превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления ЯБ, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема Омеза также купировались быстрее, нежели при лечении Н₂-блокаторами.

Примером может служить исследование Успенского Ю.П. и Саблина О.А. [12], в котором была продемонстрирована высокая противоязвенная активность Омеза (20 мг/сут) по отношению к лечению ранитидином (300 мг/сут) у больных ЯБ ДПК. Было показано, что сроки регресса клинических проявлений диспепсического и болевого синдромов у больных, пролеченных ранитидином, в 1,5-2,0 раза превышали таковые по сравнению с больными, получавшими Омез. Заживление дуоденальных язв к 4-й неделе терапии было достигнуто у 90 % больных, лечившихся Омезом, и только у 75 % пациентов, пролеченных Н₂-блокаторами гистамина.

Омез находит применение в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Еще на первом этапе изучения эффективности омепразола в исследовании ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID - associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепрозола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией [15]. Частота рубцевания язв и эрозий в двух группах в течение 8 недель составила 80 и 63 % соответственно. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической эффективности (на фоне поддерживающей терапии через 6 месяцев ремиссия наблюдалась у 72 % больных группы омепразола и 59 % больных, лечившихся ранитидином). Результаты исследования, проведенные в институте ревматологии РАМН [16], в котором оценивали эффективность АХТ и профилактики НПВС-гастропатий у больных ревматическими заболеваниями, указывают на эффективность Омеза (в дозе 40 мг/сут) в рубцевании язв ДПК и купировании их клинических проявлений. Важным выводом работы стал пункт о необходимости длительного (на весь курс лечения НПВС) приема Омеза/омепразола (в дозе 20 мг/сут) с целью эффективной профилактики рецидивов НПВС-гастропатии [16].

В настоящее время перечень ИПП весьма представителен: лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол - все эти соединения вошли в арсенал современных противоязвенных средств. Тем не менее омепразол сохраняет свои позиции на фармацевтическом рынке. Во многом это объясняется не только его достаточно высокой эффективностью, но и позитивными фармакоэкономическими показателями, особенно при применении в эрадикационных схемах терапии. По данным зарубежных исследователей [17, 18], стоимость АХТ при ЯБ или язвенноподобной диспепсии меньше таковой курса лечения традиционными противоязвенными средствами.

В рандомизированном многоцентровом исследовании было продемонстрировано, что тройная терапия с омепразолом рентабельнее, чем монотерапия ЯБ омепразолом или ранитидином [18]. В отечественной работе на популяции больных ЯБ ДПК смоленского региона (120 больных в период обострения заболевания) изучали фармакоэкономические аспекты эрадикационных схем [19]. Всем больным провели ЭГДС и определили наличие НР. В зависимости от варианта лечения все пациенты были разделены на пять групп. Фармакоэкономический анализ провели с определением показателя СЕА (cost-effectiveness analysis) -соотношения затраты/эффективность. Результаты работы свидетельствовали о том, что стандартную схему первой линии — омепразол (Омез) + амоксициллин + кларитромицин (ОАК) — применяли лишь в 19 % случаев. Эта комбинация средств позволила добиться наибольшей частоты эрадикации и наименьшей длительности рубцевания. При использовании в качестве критерия эффективности частоту эрадикации расходы при различных схемах были почти одинаковыми. Однако средняя длительность лечения 1-го больного по схеме Омез + антибиотики была минимальной. При учете сроков рубцевания наименее затратной схемой оказалась терапия ОАК. Авторы сообщения [17] делают выводы, что с наибольшей эффективностью эрадикации HP и рубцевания дуоденальных язв позволяет достичь схема, содержащая Омез, амоксициллин и кларитромицин. Эта схема наиболее экономически выгодна и приводит к значительному сокращению материальных затрат. Недостаточно широкое использование схемы ОАК приводит к увеличению длительности лечения больных ЯБ и нерациональной трате бюджетных средств.

В статье Успенского Ю.П. и Саблина О.А. указывается еще на один важный параметр — прирост интегрального показателя качества жизни больных ЯБ, получающих Омез, по отношению к таковым, пролеченным ранитидином [12]. Авторы считают, что фармакоэкономические показатели, достигнутые при применении Омеза, "позволяют ориентировать Омез на все сегменты рынка больных ЯБ, включая и те из них, которые характеризуются низким уровнем доходов".

Еще одним важным качеством Омеза является низкая частота побочных эффектов при его применении. Со стороны системы пищеварения могут возникать: диарея или реже — запоры, боль в животе, тошнота, нарушение вкуса; со стороны других органов и систем наиболее часто отмечаются аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, ангионевротического отека. Тяжелые побочные эффекты объясняются индивидуальной непереносимостью соединения. Побочные эффекты, возникающие при лечении с помощью схем тройной терапии, включающих омепразол, наблюдаются примерно у 20-30 % больных [7, 13], и, как правило, они объясняются побочными эффектами антибиотиков [20]. При этом лечение в связи с побочными эффектами отменяют достаточно редко.

Вопросы резистентности HP к элементам эрадикационной терапии в данной публикации не обсуждаются. Что касается единичных сообщений об "омепразоловой резистентности", объясняющейся аномальным строением протонной помпы и дефектом ее физиологического ответа [21], то они носят дискуссионный характер, а изложенные факты нуждаются в подтверждении.

В настоящей статье рассматриваются в основном возможности Омеза в лечении и профилактике только ЯБ желудка и ДПК. Однако этот препарат демонстрирует терапевтическую активность и при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях, при купировании НПВС-гастропатий, о чем упоминалось выше. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита.

Следует заметить, что помимо Омеза в капсулах (20 мг) на фармацевтическом рынке России в ближайшее время появится Омез для инфузий (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий), содержащий 40 мг омепразола в одном флаконе. Эта форма Омеза будет предназначена для лечения пептических язв, осложненных желудочно-кишечным кровотечением (препарат вводится внутривенно в дозе 80 мг 2 дня, в последующем Омез принимается внутрь по 20 мг с 3-го по 14-21-й дни). По предварительным данным, подобный курс лечения может приводить к сокращению продолжительности и интенсивности кровотечения, что уменьшает частоту оперативных вмешательств.

В заключение можно сказать, что за последнее десятилетие благодаря своим терапевтическим и фармакоэко-номическим свойствам Омез приобрел широкую популярность у гастроэнтерологов страны, он вошел в число препаратов, которым потребитель безусловно доверяет.

ЛИТЕРАТУРА
1. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1: 1311-14.
2. Lindberg P, Brandstrom A, et al. Omeprazole: the first proton pump inhibitor. Med Res Rev 1990;10:1-54.
3. Булгаков С.А. Совершенствование блокаторов желудочной секреции -от циметидина к омепразолу // Клин. фармакол. и терапия. 1996. № 1. С. 88-94.
4. Булгаков С.А. Лосек (омепразол) - новое лекарственное средство для лечения язвенной болезни и гиперацидных состояний (обзор) // Клин. медицина. 1995. № 5. С. 11-6.
5. Лапина Т.Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // РМЖ 2005. № 1. С. 23-7.
6. Ивашкин В.Т., Мегро Ф, Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999.
7. Исаков В.А., Домогарский И.В. Хеликобактериоз. М, 2003. С. 411.
8. Unge P, Ekstrom P. Effects of combination therapy with omeprazole and an antibiotic on Helicobacter pylori and duodenal ulcer disease. Scand J Gastroenterol 1993;28(196):17-8.
9. Adamek RJ, Wegener M, Birholz S, et al. Modified combined omeprazole/amoxicillin therapy regimen for eradication of H.pylori - a pilot study. Ir J Med Sci 1992; 161(10):90-3.
10. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Зверков И.В. и др. Омепразол (лосек) в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. вестник. 1994. № 2. С. 31-2.
11. Bulgakov S.A., Minushkin O.N. Efficacy of Losec in treating ulcer disease. 10-th Congress of Gastroenterology. Abstracts II: poster presentations. Las-Angeles, USA, 1994;23.
12. Успенский Ю.П., Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические болезни // Гастробюллетень. 2001. № 1. С. 22-3.
13. Пасечников В.Д., Минушкин О.Н., Алексеенко С.А. и др. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки? // Клин. перспективы гастроэнтер., гепатол. 2004. № 5. С. 27-31.
14. Malfertheiner P, Megrand F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of H.P. infection. - The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80.
15. Yeomans N, Tulassay Z, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Supression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID - associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338(11):719-28.
16. Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Раденска-Лоповок С.Г. и др. Эффективность антигеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях. Кардиосайт. 2002.
17. Campbell LM. The role of Helicobacter pylori eradication regimen (omeprazole plus amoxicillin) in the long-term management of ulcerlike dyspepsia in general practice. Br J Med Econ 1994;7:147-53
18. Sonnenberg A, Schwartz S, Culter AF, et al. Cost savings in duodenal ulcer therapy through Helicobacter pylori eradication compared with conventional therapies: results of a randomised, double-blind multicenter trial. Arch Intern Med 1998; 158:852-60.
19. Шкитин В.А., Панисяк Н.А., Алимов А.В. Фармакоэкономические аспекты лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. перспективы гастроэнтер. гепатол. 2008. № 3. С. 21-5.
20. Булгаков С.А. Побочные эффекты при антихеликобактерной терапии // Альманах клин. мед. 2006. Т. 14. С. 20-3.
21. Бельмер С.В. Пять поколений ингибиторов протонного насоса: проблема выбора // Лечащий врач. 2009. № 7. С. 2-7.