Тактика долгосрочного лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Т.Л. Лапина
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им. И.М.Сеченова, Москва

Обосновывается необходимости проведения поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) после завершения инициального курса лечения. Обсуждаются наиболее актуальные вопросы тактики поддерживающей терапии ГЭРБ: длительность, выбор лекарственных средств, особенности терапии рефлюксной болезни в зависимости от ее тяжести, необходимость проведения антигеликобактерной терапии и т.д. Приводятся результаты поддерживающей терапии ГЭРБ с использованием ингибитора протонной помпы омепразола (Омез). Подчеркивается, что ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными препаратами для поддерживающей терапии ГЭРБ

Задача настоящей публикации – дать представления о ведении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) после того, как они уже завершили курс лечения, назначенного при первичном обращении к врачу, в результате которого симптомы заболевания исчезли, а эрозии в пищеводе зажили. Прежде чем приступить к обсуждению тактики поддерживающей терапии ГЭРБ, следует ответить на вопрос, а нужна ли такая терапия, и насколько она должна быть длительной.

Действительно, успехи инициальной терапии ГЭРБ впечатляют. Так, при использовании наиболее широко известного в нашей стране ингибитора протонной помпы (ИПП) омепразола (Омез; Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.) в дозе 40 мг/сут у больных ГЭРБ с 1–4 степенями эзофагита (по классификации Савари–Миллера) в течение 4 недель заживление эрозий было достигнуто в 88,6 % случаев (табл. 1) [1].

Таблица 1.

Эффективность Омеза при эрозивном эзофагите

Степени эзофагита (по Савари–Миллеру)	Процент больных с успешным результатом лечения (заживление эрозий)
1	91,7
2	81,8
3	90,9
4	100
Всего	88,6

В этой же группе больных через 4 недели лечения Омезом основной симптом ГЭРБ – изжога – полностью купировался у 97,1 % больных, причем у 77,1 % пациентов – в течение 48 часов от начала лечения.

Означает ли такой удачный исход инициальной терапии ГЭРБ, что пациент может обойтись без дальнейшего лечения, или ему все же показана поддерживающая терапия? Попытаемся дать исчерпывающий ответ на этот вопрос.

Необходима ли поддерживающая терапия при ГЭРБ?

Во-первых, следует проанализировать данные о течении заболевания. В обсервационном единовременном исследовании было опрошено 117 больных с ГЭРБ, подтвержденной, в том числе, с помощью рН-метрии, через 41 месяц после установления диагноза. Десяти процентам опрошенных была проведена операция фундопликации, 21 % - продолжали регулярно принимать лекарственные средства по поводу ГЭРБ, 34 % - использовали лекарственные средства при необходимости, 39 % - не принимали лекарства [9]. На основании опроса 152 больных ГЭРБ, проведенного спустя 10 лет после установления диагноза (на основании характерных для ГЭРБ жалоб с подтверждением данными эндоскопии и морфологического исследования биоптатов пищевода), удалось установить следующее: 47 % пациентов ежедневно принимали антисекреторные препараты, 31 % - принимали лекарственные средства при необходимости и только 22 % - не принимали медикаменты или ограничивались минимальным их количеством [6]. Следовательно, на основании длительного наблюдения за больными ГЭРБ становится очевидным, что большинство из них нуждаются в поддерживающем лечении.

Во-вторых, рассмотрим частоту рецидивов эрозий в пищеводе у больных ГЭРБ, не получающих поддерживающего лечения. Об этом можно составить достаточно точное представление, исходя из данных мета-анализа Chiba N. и Hunt R.H. (1999) [3] по группе больных, получавших плацебо: частота рецидивирования в течение года составила 82 % (табл. 2). Итак, в течение 12 месяцев после прекращения инициального лечения у большинства больных ГЭРБ, не получающих соответствующей терапии, вновь возникают эрозии пищевода. При неэрозивной форме рефлюксной болезни велик риск возобновления симптомов, что сопровождается ухудшением качества жизни.

Таблица 2.

Поддерживающая терапия ГЭРБ (по Chiba N. и Hunt R.H. [3])

Лекарственный препарат	Число клинических исследований	Число больных	Рецидив в течение 1 года, %	95 % доверительный интервал
Омепразол 20 мг 1 раз в день	6	433	21	18–26
Омепразол 10 мг в день	3	323	40	35–46
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (все дозы)	5	301	63	58–69
Плацебо	3	295	72 (6 месяцев)	66–77
Плацебо	4	297	82	77–86

В-третьих, необходимо учитывать, чем опасны рецидивы эрозивного эзофагита. Именно повторные эпизоды эрозий слизистой оболочки пищевода приводят к развитию осложнений ГЭРБ. К ним относят: стриктуру пищевода (сужение пищевода из-за воспаления и/или формирования рубцовой ткани, встречающееся у 1 % больных ГЭРБ) и язву пищевода (постоянный дефект слизистой оболочки пищевода, при котором воздействию рефлюкса подвержен подслизистый слой; язвы могут стать причиной кровотечения). Наибольшее значение в последние годы придают пищеводу Баррета – состоянию, при котором эпителий пищевода меняет свою структуру. В норме поверхностный слой состоит из многослойного плоского эпителия. Для пищевода Баррета характерно замещение многослойного плоского эпителия другим типом клеток, цилиндрическим эпителием (кишечная метаплазия). Пищевод Баррета возникает у 10–15 % больных ГЭРБ и увеличивает риск аденокарциномы пищевода.

Таким образом, можно сделать однозначный вывод о необходимости поддерживающей терапии ГЭРБ. Она необходима потому, что ГЭРБ – хроническое заболевание с частыми рецидивами симптоматики или эрозий слизистой оболочки пищевода. Такая терапия предотвращает рецидивы ГЭРБ, а значит и ее осложнения.

Какова должна быть длительность поддерживающей терапии ГЭРБ?

Исходя из уже приведенных выше данных 2-летнего и 10-летнего анамнеза ГЭРБ, становится ясно, что целому ряду больных необходима пожизненная поддерживающая терапия. Таким образом, в любом случае речь идет о долгосрочном лечении. Как правило, после окончания курса инициальной терапии эрозивного эзофагита дальнейший курс лечения назначают на 26–52 недели.

Какие лекарственные препараты следует назначать для поддерживающей терапии ГЭРБ?

Наиболее успешными препаратами для инициальной терапии любой формы ГЭРБ стали ИПП, этот класс лекарственных средств продемонстрировал лучшие результаты и при проведении поддерживающей терапии (табл. 2).

Должна ли поддерживающая терапия ГЭРБ быть одинаковой у всех больных ?

Приведенные выше исследования показали, что характер поддерживающей терапии может быть разным. Он диктуется формой и тяжестью заболевания. Понятно, что подход к поддерживающей терапии эндоскопически негативной рефлюксной болезни и эрозивного эзофагита должен быть дифференцированным. Исходная степень тяжести эрозивного эзофагита, которую международные эксперты рекомендуют оценивать по Лос-Анджелесской классификации, определяет тактику поддерживающего лечения.

Что такое тактика “step-down” и “step-up” в лечении ГЭРБ?

Лечение при ГЭРБ может быть начато с применения наиболее эффективной терапии с последующим уменьшением интенсивности лечебного воздействия (step-down – шаг вниз), либо с минимальной по эффективности терапии с последующим наращиванием воздействия (step-up – шаг вверх). Разработана иерархия антисекреторной терапии ГЭРБ по ее доказанной эффективности (рис.) [4]. Преимущества и недостатки есть у обоих подходов (табл. 3) [5]. Тем не менее, согласно решениям авторитетной международной конференции, состоявшейся в г. Генваль (Бельгия) и определившей современные взгляды на ГЭРБ с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, рекомендуется начинать лечение с наиболее эффективных средств, а это ИПП [5]. Выбор тактики “step-down” определяет и дальнейшую поддерживающую терапию.

Таблица. 3.

Достоинства и недостатки различных подходов к лечению ГЭРБ (по Dent J. И соавт., 2001)

Тактика	Достоинства	Недостатки
“Step-down”	Быстрое устранение симптомов Высокая эффективность по оценке врача Возможность избежать чрезмерного числа инструментальных исследований и связанных с этим затрат	Вероятность избыточного лечебного воздействия Более высокие затраты на этапе инициальной терапии
“Step-up”	Возможность избежать избыточного лечебного воздействия Более низкие затраты на этапе инициальной терапии	Более позднее устранение симптомов Большая продолжительность лечения Низкая эффективность по оценке врача Вероятность проведения ненужных инструментальных исследований Неопределенность конечного результата (неполное облегчение симптомов)

Как выбрать тактику поддерживающей терапии при эрозивном эзофагите?

Основным принципом поддерживающей терапии служит снижение интенсивности лечения до уровня, эффективно устраняющего симптомы и сопряженного с меньшими затратами и минимальным числом эндоскопических исследований (тактика “step-down”). При эрозивном эзофагите степеней А и В по Лос-Анджелесской классификации (единичные эрозии) оправданность такой тактики является доказанной. Так, после инициальной терапии стандартной дозой ИПП поддерживающее лечение половиной стандартной дозы, скорее всего, окажется эффективным.

К сожалению, больных эрозивным эзофагитом степеней С и D по Лос-Анджелесской классификации (степень D – эрозии, которые занимают как минимум 75 % окружности пищевода и более) следует сразу же исключить как кандидатов на тактику “step-down”. Вероятность того, что на фоне снижения дозы ИПП можно будет поддержать клинико-эндоскопическую ремиссию, невелика. Скорее всего, потребуется продолжать лечение той дозой ИПП, на которой был достигнут успех инициальной терапии. У больных со степенью эрозивного эзофагита С и D может потребоваться более частое проведение эндоскопических исследований для контроля состояния слизистой оболочки пищевода [5].

Как выбрать тактику поддерживающей терапии при эндоскопически негативной рефлюксной болезни?

Критериями эффективности терапии при эндоскопически негативной ГЭРБ является исчезновение симптоматики. Оптимальный результат можно получить при назначении ИПП, которые, как правило, назначают ежедневно в первые 4 недели лечения, а затем переводят пациента на режим приема “по требованию”, т.е. при возникновении симптомов.

Так, 424 больных с неэрозивной рефлюксной болезнью были рандомизированы в 3 группа с разным режимом поддерживающей терапии: омепразол 20 мг “по требованию”, омепразол 10 мг “по требованию” и плацебо. Через 6 месяцев ремиссия была зарегистрирована у 83 % пациентов, принимавших 20 мг омепразола; у 69 % - принимавших 10 мг омепразола; и у 56 % - на фоне плацебо [7].

Каковы результаты поддерживающей терапии омепразолом при эрозивном эзофагите и неэрозивной ГЭРБ в отечественной клинической практике?

Рассмотрим этот вопрос на примере наиболее широко используемого в России препарата омепразола. Для оптимизации поддерживающей терапии было предпринято исследование Омеза, который назначали пациентам с ранее установленными 0–I степенями эзофагита (по Савари–Миллеру) на 12 месяцев после достижения клинико-эндоскопической ремиссии в результате инициального курса терапии тем же препаратом в дозе 40 мг [2]. Отсутствие признаков рефлюкс-эзофагита (т.е. эндоскопически негативная рефлюксная болезнь) соответствует 0 степени в классификации Савари–Миллера, а наличие несливающихся эрозий, занимающих менее 10 % окружности дистального отдела пищевода, - I степени эзофагита. Для поддерживающей терапии были избраны следующие режимы дозирования: Омез 20 мг ежедневно, 20 мг через день и 20 мг “по требованию”. Группа сравнения не получала поддерживающей терапии. Результаты исследования представлены в табл. 4, 5, 6.

Таблица 4.

Предотвращение возникновения эрозий пищевода у больных с I степенью эзофагита по Савари–Миллеру в течение 12 месяцев наблюдения

Результат поддерживающей терапии	Режим поддерживающей терапии
	Омез 20 мг ежедневно	Омез 20 мг через день	Омез 20 мг “по требованию”	Без поддерживающей терапии
Больные в состоянии ремиссии, %	100	100	66,6	0

Таблица 5.

Предотвращение возникновения изжоги у больных с 0–I степенью эзофагита по Савари–Миллеру через 12 месяцев наблюдения

Рузультат поддерживающей терапии	До начала терапии обострения ГЭРБ	Режим поддерживающей терапии
		Омез 20 мг ежедневно	Омез 20 мг через день	Омез 20 мг “по требованию”	Без поддерживающей терапии
Больные с изжогой, %	100	20	30	100 *	100
Количество дней в неделю с изжогой	4,7	0,35	1,4	2,4	2,8

Таблица 6.

Качество жизни (по визуально-аналоговой шкале) у больных с 0–I степенью эзофагита по Савари–Миллеру в течение 12 месяцев наблюдения

Рузультат поддерживающей терапии	До начала терапии обострения ГЭРБ	Режим поддерживающей терапии
		Омез 20 мг ежедневно	Омез 20 мг через день	Омез 20 мг “по требованию”	Без поддерживающей терапии
Баллы по визуально-аналоговой шкале *	5,7	9,7	9,3	9,0	7,1

Из данных, представленных в этих таблицах, следует, что режим поддерживающей терапии Омезом в дозе 20 мг «по требованию» не должен рекомендоваться при эрозивном эзофагите даже минимальной степени выраженности. С точки зрения поддержания симптоматической ремиссии он оказался эффективным только у пациентов с эндоскопически негативной рефлюксной болезнью.

Нужно ли проводить эрадикационную терапию геликобактерной инфекции больным ГЭРБ?

Несколько лет назад по поводу влияния Helicobacter pylori на ГЭРБ высказывались разные мнения, в т.ч. появлялись публикации, в которых указывалось на “протективную” роль микроорганизма по отношению к повреждающему действию рефлюкса. Однако научные данные, накопленные к моменту проведения Третьей Маастрихтской конференции по разработке рекомендаций по диагностике и лечению инфекции H. pylori, дает возможность составить целостное представление об этой проблеме [8].

Существенное подавление кислотной продукции (при приеме ИПП) воздействует на H. pylori и изменяет характер гастрита: нарастают гастритические изменения в области тела желудка, что может усилить здесь процесс потери желудочных желез. В результате развивается атрофический гастрит. Эрадикация H. pylori останавливает прогрессирование атрофического гастрита и может, вероятно, привести к регрессии атрофии (в отношении кишечной метаплазии нет четких данных). Таким образом, больным ГЭРБ, инфицированным H. pylori, при начале долгосрочной антисекреторной терапии следует провести эрадикационную антигеликобактерную терапию (с целью предупреждения прогрессирования атрофического гастрита тела желудка, рассматриваемого как предраковое заболевание). Доказано, что эрадикация H. pylori не влияет на исходы применения ИПП при ГЭРБ и не провоцирует это заболевание.

ЛИТЕРАТУРА
1. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шулешова А.Г. и др. Оценка эффективности и безопасности монотерапии омезом в дозе 20 мг два раза в сутки при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 2. С. 11–14.
2. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю. и др. Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 0–I степени после достижения клинико-эндоскопической ремиссии. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. № 1. С. 15–22.
3. Chiba N, Hunt RH. Gastroesophageal reflux disease. In: Evidence based gastroenterology and hepatology. (Ed. By J. McDonald, A. Borroughs, B. Feagan). London, BMJ Books 1999.
4. Dent J, Brun J, Fendric AM, et al. An evidence-based apprisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. Gut 1999;44(Suppl. 2):S1–16.
5. Dent J, Jones R, Kahrilas P, et al. Management of gastro-oesophageal reflux disease in general practice. BMJ 2001;322:344–47.
6. McDougall NI, Johnston BT, Kee F, et al. Natural history of reflux oesophagitis: a ten year follow up of its effect on patient symptomatology and quality of life. Gut 1996;38:481–86.
7. Lind T, Havelund T, Lundell L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis – a placebo-controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:907–14.
8. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Summary of the Maastricht – 3 2005 Consensus Report. www.touchbriefings.com
9. Schindlbeck NE, Klauser AG, Berghammer G, et al. Three year follow up of patient with gastrooesophageal reflux disease. Gut. 1992;33:1016–19.