Опубликовано в журнале:
«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2007, №5, с. 21-25

Применение нормазы в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori

О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, М.Д. Ардатская, Д.В. Володин, Т.Б. Топчий, Е.В. Иванова, А.М. Сафронов, В.Л. Осин
(Кафедра гастроэнтерологии ФГУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва)

Цель исследования. Изучали эффективность трехкомпонентной схемы эрадикации в комбинации с пребиотиком нормазой в качестве профилактики дисбиоза кишечника у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки(ЯБДПК), ассоциированной с H. pylori (сравнительное исследование).

Материал и методы. В исследовании участвовали 40 пациентов с ЯБДПК, ассоциированной с H. pylori, в стадии обострения (22 мужчины и 18 женщин в возрасте от 18 до 65 лет). Длительность ЯБДПК составила в среднем 7,1±0,6 года. Больных рандомизировали на 2 группы по 20 человек в каждой. 1-я группа получала трехкомпонентную терапию (омез по 40 мг/сут, фромилид по 1000 мг/сут и хиконцил по 2000 мг/сут) в комбинации с нормазой по 20 мл/сут в течение 12 дней; 2-я группа – трехкомпонентную терапию (омез по 40 мг/сут, фромилид по 1000 мг/сут и хиконцил по 2000 мг/сут) в течение 12 дней. После 12-дневного курса трехкомпонентной терапии больные продолжали прием омеза по 40 мг/сут до полного рубцевания язвы.

Результаты исследования. Стандартная трехкомпонентная схема эрадикации с омезом в комбинации с нормазой или без нее оказалась эффективной в лечении ЯБДПК, ассоциированной с H. pylori. Рубцевание язвы достигнуто у 98% пациентов за 3 нед и у 100% – за 4 нед (средние сроки по группам – 17 дней). Эрадикация H. pylori оказалась успешной у 88% больных и была одинаковой в обеих группах. Включение нормазы в комплекс эрадикационного лечения приводит к профилактике дисбиоза кишечника, а при его наличии не способствует прогрессированию. Отмечена тенденция к восстановлению микробиоценоза кишечника. Переносимость стандартной эрадикационной терапии в комбинации с нормазой и без нее хорошая. Побочные эффекты: вздутие живота и разжижение фекалий были выражены слабо в 1-й группе и умеренно – во 2-й и не потребовали изменения лечения.

Ключевые слова: эрадикация, пребиотики, нормаза, язвенная болезнь, Helicobactor pylori.

Application of Normase in complex treatment of Helicobacter pylori- associated peptic ulcer of duodenum

O.N. Minushkin, I.V. Zverkov, M.D. Ardatskaya, D.V. Volodin, T.B. Topchy, Ye.V. Ivanova, A.M. Safronov, V.L. Osin

Aim of investigation. Efficacy of three-component eradication treatment in combination to prebiotic Normase(for prophylaxis of intestinal dysbiosis) was studied in peptic ulcer of duodenum(PUD) associated with H. pylori infection (comparative study).

Methods. Original investigation included 40 PUD patients, associated with H. pylori, in a stage of relapse (22 men and 18 women in the age 18 to 65 years). Past history of PUD was on the average 7,1±0,6 years. Patients were randomized for 2 groups 20 person each. The 1st group received triple therapy (omez 40 mg/day, fromilid 1000 mg/day and hiconcil 2000 mg/day) in combination to Normase 20 ml/day for 12 days; the 2nd group – only three-component therapy (omez 40 mg/day, fromilid 1000 mg/day and hi-concil 2000 mg/day) for 12 days. After 12-day's course of triple therapy patients continued intake of omez 40 mg/day up to complete healing of ulcer.

Study results. The standard triple mode of eradication with omez with or without Normase appeared to be effective in treatment of PUD, associated to H. pylori. Healing of ulcer was achieved in 98% of the cases for 3 wks and in 100% – for 4 wks (average terms in groups – 17 days). H. pylorieradication was successful in 88% of patients and identical in both groups. Addition of Normase into complex treatment results in prophylaxis of development or progression of dysbiosis of intestines. The tendency to restoration of intestinal microbiocenosis was marked. Tolerability of standard eradication therapy in combination to Normase and without it was good. Side effects included flatulence and stool dilution and were mild in the 1-st group and moderate – in the 2nd and did not require change of treatment regimen.

Key words: eradication, prebiotics, Normase, peptic ulcer, Helicobactor pylori.

---

Известно, что язвенная болезнь(ЯБ) в России является одной из наиболее распространенной патологией органов пищеварения. Этот факт вынуждает исследователей постоянно уточнять этиологические и патогенетические аспекты ЯБ, разрабатывать и совершенствовать методы ее лечения [1, 4].

Показано, что нарушение равновесия между «агрессивными» факторами – соляная кислота, активные пепсины и «защитными» – продукция слизисто-бикарбонатной секреции, регенерация поверхностного эпителия, состояние кровообращения в микрососудах и нервной трофики слизистой оболочки (СО) приводит к появлению сначала острой язвы, а затем к ее хронизации [3].

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) преобладает действие факторов «агрессии» при неизмененном влиянии факторов «защиты» и, как правило, причиной дисбаланса у 80–90% больных является персистенция Helicobacter pylori-инфекции.

Согласно стандартам диагностики и лечения патологии органов пищеварения (1997) выделяют ЯБ, ассоциированную с H. pylori, и ЯБ, неассоциированную с геликобактериозом [2, 3]. Начиная с Американской (1994), затем Европейской (Маастрихт-1, 1996) и Российской ассоциаций гастроэнтерологов (1997) принято решение о проведении антигеликобактерной терапии ЯБДПК [4]. С этого времени проводится активное антигеликобактерное лечение, принесшее первые успехи и некоторые издержки.

Указанные данные позволили пересмотреть некоторые положения первых рекомендаций, и в сентябре 2000 г. в Маастрихте были принятые (откорректированные) рекомендации: предложены две схемы терапии – первой и второй линии (тетра- и квадротерапия). В схемах эрадикации были увеличенные дозы кларитромицина до 1000 мг/сут. Продолжительность эрадикационного лечения составляла 7 дней. В связи с новыми рекомендациями Маастрихт-2, опубликованными в декабре 2005 г., продолжительность эрадикационной терапии предложено увеличить в среднем до 12 дней [4, 5]. Однако увеличение длительности эрадикационного лечения, естественно, приводит к повышению частоты побочных эффектов.

В связи с этим целью нашей работы явилось изучение эффективности трехкомпонентной схемы эрадикации в комбинации с пребиотиком нормазой в качестве профилактики дисбиоза кишечника у больных ЯБДПК, ассоциированной с H. pylori (сравнительное исследование).

Материал и методы исследования

Исследовали 40 пациентов с ЯБДПК, ассоциированной с H. pylori, в стадии обострения (22 мужчины и 18 женщин). Возраст пациентов колебался в пределах 18–65 лет, средний составил 42,4±4,1 года.

Длительность болезни в среднем была 7,1±0,6 года.

Типы течения ЯБДПК были следующими:

• впервые обнаруженная язва – 16 (40±8%) пациентов;
• редко рецидивирующий тип течения – 11 (28±7%) больных;
• часто рецидивирующий тип течения – 13 (32±8%) пациентов.

Осложнения течения ЯБДПК в анамнезе отмечены у 7 (18±7%) больных: кишечное кровотечение – у 5 (12±5%), компенсированный стеноз – у 2 (5±4%).

Больных рандомизировали на 2 группы по 20 человек в каждой: 1-я получала трехкомпонентную терапию (омез в дозе 40 мг/сут, фромилид в дозе 1000 мг/сут и хиконцил в дозе 2000 мг/сут) в комбинации с нормазой в дозе 20 мл/сут в течение 12 дней; 2-я – трехкомпонентную терапию (омез в дозе 40 мг/сут, фромилид в дозе 1000 мг/сут и хиконцил в дозе 2000 мг/сут) в течение 12 дней.

После 12-дневного курса трех-компонентной терапии больные продолжали прием омеза по 40 мг/сут до полного рубцевания язвы.

Эффективность лечения оценивалась следующим образом.

1. По срокам рубцевания язвы – исходно эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Контроль ЭГДС через 3 и 4–5 нед от начала терапии, при этом определялась желудочная секреция с помощью эндоскопической рН-метрии.

2. По эффективности эрадикации H. pylori: изучалась исходно и через 4–5 нед после лечения в биоптатах из антрума и тела желудка с использованием морфологического метода с окраской по Гимзе без дифференцировки и быстрого уреазного теста (БУЗ). Степень обсемененности H. pylori в СО желудка оценивалась по критериям, предложенным Л.И. Аруином и соавт. (1995). При этом выделяли: слабую степень обсеменности – до 20 микробных клеток в поле зрения, умеренную – от 20 до 50, и выраженную– 50 и более.

3. Клинически – по срокам купирования язвенного симптомокомплекса (дневных и ночных болей в животе, тошноты, рвоты, изжоги, отрыжки, слюнотечения, вздутия живота, послабления стула и запора).

4. По результатам изучения в кале уровней короткоцепочечных жирных кислот(КЖК) толстокишечной микрофлоры до и после 12-дневного лечения. С помощью газожидкостной хроматографии определяли в кале больных абсолютную концентрацию КЖК (С2–С6) и профили С2–С4 (уксусной, пропионовой и масляной кислот). Вычисляли анаэробный индекс и суммарное отношение содержания изокислот р (ИзоСН). Эти данные позволяют выявить дисбиоз кишечника и степень его выраженности.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты эрадикационного лечения обеих групп больных представлены в табл. 1–4.

Таблица 1. Динамика обсемененности H. pylori слизистой оболочки и показателей эндоскопической рН-метрии у больных

Метод, показатель	Исходно (%)	После терапии (%)
БУТ на H. pylori в антруме желудка	100 (40)	12±5* (5)
Реакция:
слабая (более 3 ч)	25±7(10)	10±5* (4)
умеренная (1–3 ч)	58±8 (23)	2±2* (1)
выраженная (до 1 ч)	18±6 (7)	0*
Морфологическое исследование
Тело желудка – обсемененние H. pylori:	82±6 (33)	15±6* (5)
слабое (+)	58±8 (23)	12±6* (4)
умеренное (++)	28±7 (11)	3±3* (1)
выраженное (+++)	0	0
Антрум желудка – обсеменение H. pylori:	100 (40)	12±5* (5)
слабое (+)	38±8 (15)	10±5* (4)
умеренное (++)	50±8 (20)	2±2* (1)
выраженное (+++)	15±6 (5)	0*
рН-метрия:	100 (33)	100 (36)
гиперацидность	48±9 (16)	0*
нормоацидность	52±9(17)	53±8 (19)
гипоацидность	0	44±9*(16)
анацидность	0	3±3 (1)

* Достоверные различия по сравнению с исходными данными.

Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных ЯБДПК

Симптом	Исходно, %	После терапии
		купированы, % (абс. число)	уменьшились, %	сроки, дни
Боли:
дневные	93±2	100,0	0	3,8±0,3
ночные	50±8	100,0	0	3,7±0,3
Тошнота	40±8	100,0	0	4,9±0,5
Рвота	2±2	100,0	0	1,0
Изжога	18±6	100,0	0	6,0±0,4
Отрыжка	22±7	89±11	11±11 (1)	6,5±0,7
Слюнотечение	18±6	86±14	14±14	6,5±0,6
Вздутие живота	12±5	100,0	0	6,8±0,7
Послабление стула	10±5	0	10±5(4)	12,0±0,2
Запор	28±7	100,0	0	4,0±0,3

Таблица 3. Результаты изучения абсолютной концентрации КЖК (С2–С6) и профилей С2–С4 в кале у больных ЯБДПК

Группа	Абсолютная концентрация KЖК	Kислота
		уксусная	пропионовая	масляная
Здоровые	10,51±2,51	0,634±0,009	0,189±0,008	0,176±0,00
Больные до лечения	4,41 ± 1,68	0,560±0,012*	0,221±0,010*	0,219±0,009
1-я – после лечения	5,67±2,01	0,592±0,011*	0,211±0,010*	0,197±0,009
2-я – после лечения	4,78±1,32	0,561±0,011*	0,227±0,009*	0,212±0,009

* При сравнении показателей у здоровых (p <0,05), **между показателями у больных 1-й и 2-й групп до и после лечения (р < 0,05).

Таблица 4. Результаты изучения значений анаэробных индексов (АИ) и суммарного относительного содержания изокислот р(ИзоСН) у больных ЯБДПК

Группа	АИ	Дельта АИ	рИзоСН
Здоровые	-0,576±0,012	—	0,059±0,011
Больные до лечения	-0,785±0,012*	—	0,194±0,011*
1-я – после лечения	-0,689±0,012**	0,096 ед.	0,095±0,010***
2-я – после лечения	-0,782±0,011*	–0,003 ед.	0,106±0,009*

Примечание: то же, что и в табл. 3.

Одним из критериев эффективности лечения служило рубцевание язвы по данным ЭГДС. Исходно у больных диаметр язв колебался в пределах от 5 до 30 мм (средний – 7,3±0,6 мм). Так, через 3 нед полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 39 (98±2%) больных, через 4 нед – у 40 (100%). Средний срок рубцевания дуоденальной язвы составил 17,9±1,1 дня.

Другой критерий эффективности лечения – изменения степени обсемененности H. pylori СО и эндоскопической рН-метрии (табл. 1).

Как следует из данных табл. 1, согласно результатам БУТ и морфологическим данным исходно у больных определяется H. pylori в 82±6% случаев в теле желудка и в 100% – в антруме. Эндоскопическая рН-метрия исследована у 33 больных: гиперацидность – у 16, нормоацидность – у 17.

После лечения на основании данных БУТ и окраски по Гимзе эрадикация H. pylori была достигнута у 35 (88±6%) пациентов, не достигнута у 5 (12±5%). У 4 из 5 больных с сохранившимся H. pylori степень обсемененности снизились с «++» до «+» в антруме, с «++» до «+» (n = 2) и с «+» до «0» (n = 2) в теле желудка. У 1 оставшегося больного степень обсемененности H. pyloriне изменилась и составила «++» в антруме (исходно «++») и «+» в теле желудка (исходно «+»).

Эндоскопическая рН-метрия изучена у 36 пациентов. У них наблюдались нормоацидность (n=19), гипоацидность и анацидность (n = 17). Гиперацидность отсутствовала.

По группам больных после лечения у пациентов 1-й группы достигнута эрадикация у 17 (85±8%) больных, сохранился H. pylori у 3 (15±8%) со снижением степени обсемененности. У 17 больных при эндоскопической рН-метрии определялись нормоацидность у 7 (41±12%) больных, гипоацидность с анацидностью – у 10 (59±11%).

У больных 2-й группы эрадикация достигнута у 18 (90±7%), сохранился H. pylori 2 (10±7%). У 19 пациентов исследовалась эндоскопическая рН-метрия: нормоацидность выявлена у 7 (37±10%), гипоацидность – у 12 (63±11%).

Следующим критерием эффективности терапии являлось исследование клинических симптомов в динамике наблюдения (табл. 2).

В динамике лечения боли в животе купированы в срок от 3 до 5 дней, тошнота – от 4 до 5 дней, рвота – в 1-й день, изжога и отрыжка – от 6 до 8 дней, слюнотечение и вздутие живота – от 6 до 8 дней. Послабление стула уменьшилась по интенсивности к 12-му дню лечения. Запор исчез в сроки от 3 до 5 дней.

У больных 1-й группы ряд симптомов при лечении исчез быстрее, чем во 2-й: отрыжка – от 5 до 6 дней (во 2-й группе – от 7 до 9), вздутие живота – от 4 до 5 дней (во 2-й – 10 до 11), запор – от 2 до 3 дней (во 2-й – от 5 до 6). Послабление стула (n = 4) по интенсивности стало меньше. Появились вздутие живота на 4,0±0,3 сут (во 2-й группе – на 2,5±0,2) и послабление стула на 4,2±0,4 сут (во 2-й – на 2,6±0,3).

У больных 1-й группы появившиеся невыраженные вздутие живота и послабление стула исчезли через 3–4 дня без изменения дозы препаратов. В то же время у пациентов 2-й группы умеренные вздутие живота и послабление стула сохранились до конца курса терапии и исчезли после их отмены.

Критерием эффективности лечения в комбинации с нормазой в качестве профилактики дисбиоза по сравнению с эрадикационной терапией без нормазы явились результаты изучения абсолютной концентрации КЖК (С2–С6) и профилей С2–С4 (табл. 3), а также значения анаэробных индексов и суммарного относительного содержания изокислот р (ИзоСН) в кале у больных (табл. 4).

Как следует из данных табл. 3, у больных до лечения абсолютное содержание КЖК в кале было ниже в 2,3 раза, чем у здоровых. Это свидетельствует об измененной активности и численности различных популяций микроорганизмов индигенной микрофлоры толстой кишки. Исходно у пациентов 1-й группы после лечения отмечена тенденция к повышению абсолютного содержания КЖК. В то же время у больных 2-й группы значимых изменений абсолютной концентрации КЖК не выявлено.

Таким образом, повышение абсолютной концентрации КЖК в кале у больных 1-й группы свидетельствует о тенденции к восстановлению активности и численности микрофлоры толстой кишки.

Изменение профилей С2–С4 кислот в кале у больных до лечения характеризовалось достоверным снижением относительного содержания уксусной кислоты при повышении долей пропионовой и масляной кислот. После лечения у пациентов 1-й группы отмечалась тенденция к повышению уровней уксусной кислоты и снижение содержания пропионовой и масляной кислот. В то же время у больных 2-й группы значимых изменений содержания КЖК не выявлено, хотя наметилась тенденция к повышению содержания пропионовой кислоты, что свидетельствует о чрезмерной активизации пропионибактерий.

Таким образом, у больных ЯБДПК снижение уровня уксусной кислоты связано с уменьшением активности и численности представителей облигатной, в том числе молочнокислой, микрофлоры: бифидо- и лактобактерий. Повышение уровня пропионовой и масля ной кислот свидетельствует об увеличении активности и численности анаэробного звена микрофлоры, представленного бактероидами, клостридиями, эубактериями, фузобактериями, копрококками (табл. 4).

Из данных табл. 4 следует, что у больных до лечения по сравнению со здоровыми наблюдается смещение значений АИ в область резко отрицательных значений. После лечения у пациентов 1-й группы отмечается тенденция к смещению АИ в область нормальных значений, а у пациентов 2-й группы значение АИ сохраняется.

Таким образом, у больных 1-й группы эрадикационное лечение совместно с нормазе обеспечивает условия для повышения жизнедеятельности облигатной микрофлоры.

До лечения у больных отмечалось повышение суммарного относительного содержания изокислот. После лечения данные параметры достоверно снижались. Более выраженная динамика наблюдалась у больных 1-й группы (p < 0,05).

Итак, снижение содержания изокислот характеризуется снижением активности популяций микроорганизмов (анаэробов, E. coli, фекальных стрептококков и стафилококков) под влиянием антибиотиков и нормазы, эффект которого обусловлен «переключением» метаболизма с протеолитического на сахаролитический путь брожения.

Таким образом, по данным изучения КЖК, изменения их количества и профилей С2–С4, значений АИ и суммарного относительного содержания изокислот рИзоСН обнаружено еще до лечения. Включение нормазы в комплекс эрадикационной терапии предупреждает развитие дисбиоза кишечника, а при его наличии – прогрессирование. Отмечается тенденция к восстановлению микробиоценоза кишечника.

Побочные реакции– вздутие живота и послабление стула – представлены в слабой и умеренной степени выраженности у больных 1-й и 2-й групп соответственно и не требовали отмены препаратов.

Выводы

1. Стандартная трехкомпонентная схема эрадикации с омезом в комбинации с нормазой или без нее эффективна в лечении ЯБДПК, ассоциированной с H. pylori. Рубцевание язвы достигнуто у 98% пациентов за 3 нед и у 100% – за 4 нед (средние сроки по группам – 17 дней). Эрадикация H. pylori оказалось успешной у 88% больных и была одинаковой в обеих группах пациентов.

2. У больных, получавших трехкомпонентную терапию в комбинации с нормазой, быстрее купировались отрыжка, вздутие живота и запор. Появившиеся при лечении слабое вздутие живота и послабление стула исчезали через 3–4 дня без изменения дозы лекарств. В то же время у пациентов, получавших трехкомпонентную схему без нормазы, появившиеся умеренные вздутие живота и послабление стула сохранялись до конца курса лечения и исчезали после их отмены.

3. Благодаря включению нормазы в комплекс эрадикационного лечения достигается профилактика дисбиоза кишечника, а при его наличии – не способствует прогрессированию, отмечается тенденция к восстановлению микробиоценоза.

4. Переносимость стандартной эрадикационной терапии в комбинации с нормазой и без нее хорошая. Побочные эффекты: вздутие живота и послабление стула были выражены слабо в 1-й группе и умеренно – во 2-й и не потребовали изменения лечения.

Список литературы
1. Васильев Ю.В.Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение // Consilium medicum. – 2002.– № 2. – С.4–10.
2. Лапина Т.Л.Современные подходы к лечению кислотозависимых и H. pylori-ассоциированных заболеваний // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2001. – № 1. – С. 21–27.
3. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori // Кремлевская мед. – 2000. – № 2. – С. 6–16.
4. Минушкин О.Н., Володин Д.В., Зверков И.В. и др. Возраст и эрадикационное ле чение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тер. арх. – 2007.– Т. 79, № 2. – С. 22–26.
5. Хомерики Н.М. Маастрихт-2 и Маастрихт-3: что нужно знать практическому врачу? // Фарматека. – 2007. – № 6. – С. 35–37.