Опубликовано в приложении журнала «consilium medicum» :
«Неврология/ревматология» № 1, 2014г.

Нестероидные противовоспалительные средства: фокус на безопасность при выборе препарата

И.Г.Пахомова., Е.Ю.Павлова
ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

Общеизвестно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, которое используется миллионами пациентов в мире. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) данный показатель составляет почти 30 млн человек, среди них 40% – лица пожилого возраста, и эта цифра постоянно растет [1].

НПВП отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, что обусловливает столь широкое применение данного класса препаратов. При этом нельзя не отметить и тот факт, что использование НПВП способно также улучшить качество жизни и выживаемость пациентов, особенно с хроническими ревматическими заболеваниями [2]. Ведь, как известно, болевой синдром, независимо от причины своего появления, – серьезный стрессовый фактор, который в свою очередь может привести к гибели пациента вследствие «кардиоваскулярной катастрофы».

В клинической практике важнейшей областью применения НПВП остаются заболевания опорно-двигательной системы, которые сопровождаются тяжелыми страданиями, связанными с упорным болевым синдромом и хроническим воспалением, и нередко приводят к инвалидизации больных. Так, статистические данные ВОЗ показывают, что до 50% населения мира страдают болями из-за нарушения деятельности опорно-двигательного аппарата [3]. В силу торпидности и прогредиентности характера клинического течения указанных заболеваний именно данная категория больных, несмотря на современные достижения в ревматологии в разработке новых базисных средств и эффективных методов лечения и реабилитации, вынуждена принимать НПВП в больших дозах и достаточно длительный период времени. Кроме того, широкому распространению приема препаратов в значительной мере способствует увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве индустриально развитых стран мира. Хорошо известно, что с возрастом увеличивается распространенность сердечно-сосудистой патологии и заболеваний опорно-двигательного аппарата, что предопределяет расширение показаний для применения группы НПВП.

Гастропатии при приеме НПВП

Вместе с тем хрестоматийной истиной является то, что НПВП, обладающие столь замечательной палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут стать не только относительной «панацеей» от испытываемых страданий, но и индуцировать развитие серьезных клинических проблем. В этой связи особенно важно подчеркнуть специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно V.Merle и соавт. (2004 г.) во Франции более 25% людей старше 40 лет принимают НПВП, при этом риск cмерти от ЖКТ-осложнений возрастает в 4 раза [4]. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых, посвященном изучению гастро-токсичности НПВП, среди общего числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями (n=2813) 38% принимали НПВП [5].

Прием НПВП достаточно часто приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение недели после начала лечения. У большинства пациентов эрозии развиваются после приема каждой дозы неселективного НПВП, а у 15–30% пациентов, длительно принимающих НПВП, язвы желудка подтверждены эндоскопически хотя бы однократно [6].

Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных), пептических язв, перфораций и тяжелых гастродуоденальных кровотечений. Механизмы возникновения данных побочных эффектов общеизвестны и обусловлены ульцерогенным действием НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. Вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения возможно развитие двух вариантов воздействия препарата: как непосредственного повреждения слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении ацетилсалициловой кислоты и ее производных), так и связанного с ингибированием цикло-оксигеназы – ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, являющегося предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Ингибирование конститутивной изоформы ЦОГ-1 (обеспечивающей защиту слизистой оболочки ЖКТ, а также полноценный кровоток) создает дефицит простациклина І2, ухудшая кровоснабжение в стенке желудка, снижение синтеза простагландина Е2, приводящее к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи и повышению кисло-топродукции. Это усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу, тогда как ингибирование ЦОГ-2 (в большинстве тканей не присутствует и начинает экспрессироваться локально под действием воспалительных стимулов – митогены, цитокины, фактор роста, приводя к повышению уровня провоспалительных субстанций как в месте воспаления, так и системно после контакта с инфекцией) рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипирети-ческой активности.

Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП, отмечается во всех отделах ЖКТ, но наиболее выражена в участках гастродуоденальной зоны и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов.

Подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ-осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечается у больных с так называемыми факторами риска, важнейшими среди которых считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, особенно осложненные язвы, прием высоких доз НПВП или одновременный прием НПВП и антиагре-гантов и/или антикоагулянтов, тяжелые сопутствующие заболевания и т.д. При этом оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (см. таблицу).

Значение факторов риска [7]
Градация риска	НПВП-гастропатия
Умеренный	Пожилой возраст Язвенный анамнез (редкие рецидивы) Прием глюкокортикоидов Курение и прием алкоголя Инфицированность H. Pylori
Высокий	Язвенный анамнез Прием препаратов, влияющих на свертываемость крови (антиагреганты, антикоагулянты)
Максимальный	Осложненные язвы (кровотечение, перфорация) Часто рецидивирующие язвы (особенно НПВП-индуцированные) Комбинация двух и более факторов риска

Гепатотоксичность НПВП

Наряду с НПВП-ассоциированным поражением верхних отделов ЖКТ НПВП способствуют возникновению такого нежелательного явления, как гепатотоксичность. НПВП-индуцированное поражение печени обусловлено не столько частотой возникновения нежелательных реакций, сколько большой вероятностью неблагоприятных исходов в результате их возникновения: до 25% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности связано именно с лекарственным поражением печени [8]. Вместе с тем клинически выраженные гепатотоксические реакции, такие как острый лекарственный гепатит, отмечаются редко – около 1 случая на 10 тыс. пациенто-лет регулярного применения НПВП. Такой вывод был сделан после суммирования информации пяти популяционных исследований в США, охвативших более 1 млн больных [9].

Нельзя не отметить, что гастро- и гепатотоксичность НПВП зачастую являются звеньями одной патогенетической цепи, следствием которой может быть возникновение массивной геморрагии из верхнего отдела пищеварительного тракта в условиях развития дефицита факторов свертывания крови и гипокоагуляции. По данным J.Krigeis (2005 г.), кровотечения из эрозий слизистой в условиях портатальной гипертензионной гастропатии могут составлять до 23% от всех кровотечений при циррозах печени [10].

Факторы риска развития НПВП-индуцированной патологии печени изучены недостаточно. Правда в литературе встречается описание таких факторов, как женский пол, пожилой возраст, патология гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы при приеме НПВП в анамнезе [11].

Определенную роль в развитии лекарственных осложнений НПВП играют генетические особенности метаболизма данной группы лекарственных препаратов, что, безусловно, создает предпосылки для подбора индивидуальной фармакотерапии.

Осложнения со стороны сердечнососудистой системы

В последнее время основное внимание привлечено к проблеме, связанной с риском развития сердечнососудистых заболеваний на фоне применения НПВП. Причем возникновение данного осложнения чаще всего ассоциируется с относительно безопасными в отношении ЖКТ-осложнений коксибами (рофекоксиб, эторикоксиб, в меньшей степени – целекоксиб). В 2005 г. Американская коллегия ревматологии внесла в свое руководство следующую поправку: «Соотношение польза/риск у специфических ингибиторов ЦОГ-2 позволяет продолжить их применение в США, однако пациенты должны быть проинформированы о потенциальном кардиоваскулярном риске» [12]. «Кардиоваскулярные катастрофы» обусловлены влиянием НПВП на баланс синтеза тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) – индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов, а также на синтез антитромботического и вазодилатирующего простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс).

Важным аспектом в патогенезе развития НПВП-индуцированных сердечнососудистых осложнений является дестабилизация артериального давления на фоне приема НПВП, что обусловлено влиянием на простагландиновые (преимущественно ЦОГ-2-зависимые) механизмы контроля артериальной гипертензии.

В свете сказанного следует отметить, что в июне 2008 г. Европейский комитет по лекарственным средствам (EMEA), проанализировав соотношение польза/риск при применении препаратов, содержащих эторикоксиб, сделал вывод, что прием последнего противопоказан больным с плохо контролируемой гипертензией, в связи с подтвержденным более высокой частотой развития сердечно-почечных нежелательных проявлений, чем при применении других ингибиторов ЦОГ-2 [13].

Схемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий

Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке разных схем профилактики и лечения НПВП-гастропатий. Данный факт можно отчетливо проследить по тенденции к снижению риска развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ за последние годы. Так, согласно проведенному анализу A.Lanas и соавт., с 1996 по 2005 г. частота серьезных осложнений снизилась почти в 2 раза – с 87 до 47 на 100 тыс. жителей [14].

Результаты анализа базы данных CADEUS (23 535 больных, принимавших коксибы – целекоксиб и рофекоксиб, и 22 919 больных, получавших неселективные НПВП), проведенного французскими исследователями, отражают достаточно низкую частоту развития ЖКТ-осложнений: частота госпитализаций из-за проблем, связанных с ЖКТ, у лиц, регулярно принимавших селективные НПВП, составила лишь 5,9 эпизода на 10 тыс. пациентов в год, тогда как ранее данный показатель составлял 1 эпизод на 100 пациенто-лет [15].

Данные, полученные итальянскими учеными, также демонстрируют снижение частоты развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Исследуемая группа включала 588 827 пациентов, которым было сделано 3 623 341 назначение разных НПВП в период между 2001 и 2008 г. Согласно полученным результатам коэффициент частоты госпитализаций по причине «гастроинтестинальных катастроф» за указанный период уменьшился приблизительно на 50% [16].

Динамика подобной направленности получена и в работе отечественных авторов, которые сравнивали частоту выявления эндоскопических язв у ревматологических больных в 1995–1996 и 2008–2009 гг. Так, частота встречаемости язв у больных в группе 1995–1996 гг. составила 15,3% , а в группе 2008–2009 гг. – лишь 6,5% [17].

Безусловно, причина положительной динамики связана с эффективной профилактикой НПВП-индуцированных поражений ЖКТ, заключающейся в использовании при необходимости гастропротекторов. Пациентам, которые уже давно принимают НПВП, показана длительная терапия инигибиторами протонной помпы – ИПП (Омез^®) и др.). Вместе с тем, согласно Маастрихту IV 2010 г., пациентам, планирующим длительный прием НПВП (в том числе и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), необходимо обязательное обследование на Helicobacter pylori и при выявлении инфекции проведение антихеликобактерной терапии с последующим назначением ИПП.

Кроме того, немаловажным для профилактики НПВП-индуцированных поражений верхних отделов ЖКТ является назначение селективных НПВП, а при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (два и более фактора риска, осложнения в анамнезе) – применение комбинации селективных ингибиторов ЦОГ-2 и ИПП. Наиболее популярным, широко применяемым препаратом на российском фармацевтическом рынке и пользующимся заслуженной клинической репутацией в группе НПВП является нимесулид (Найз^®). Следует отметить, что впервые регистрационное свидетельство на нимесулид было получено в 1985 г. в Италии, где до настоящего времени он остается самым продаваемым НПВП, а также используется в 50 странах мира.

Особенности нимесулида

Широкая популярность нимесулида заключается в его клинических достоинствах, которые объясняются фармакологическими особенностями. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Кроме того, нимесулид обладает и хондропротективным действием, позитивно влияя на деградацию хряща у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, оценивающимся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани. Нельзя не отметить и способность нимесулида восстанавливать сродство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам, предупреждая развитие резистентности к гормональным препаратам в процессе длительного лечения [18].

Высокая биодоступность нимесулида позволяет достичь максимальной концентрации препарата уже через 1–3 ч, обеспечивая быстрый анальгетический эффект. Анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида сравнимо с таковым действием индометацина и диклофенака. Так, согласно данным зарубежных авторов, нимесулид в дозе 200 мг/сут имеет сходный (или даже несколько более высокий) эффект при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах в отношении купирования боли и восстановления функции по сравнению с высокими дозами традиционных НПВП (диклофенак 150 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) [18].

Данные исследования, проведенного в Финляндии, показали высокую эффективность нимесулида в дозе 200 мг/сут у пациентов с острой болью в поясничной области спины, которая превосходила ибупрофен в дозе 1800 мг/сут как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению функции [11].

Учитывая влияние ЦОГ-1 на процесс развития воспаления, немаловажным будет отметить, что нимесулид активно блокирует данный фермент в области местного патологического очага, практически не затрагивая «структурную» ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка.

Принципиальным является и то, что наряду с блокадой ЦОГ нимесулид имеет иные фармакологические свойства, позволяющие прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления, включающие: влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), блокаду синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы).

Наряду с высокой клинической эффективностью нимесулид обладает и достаточным профилем безопасности, который также заложен в физико-химических свойствах данного препарата. Нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью, что отличает его от многих традиционных НПВП. Слабая кислотность (практически нейтральность) является важным фактором, обусловливающим низкую гастротоксичность нимесулида. Однако в большей степени безопасность нимесулида, как и других препаратов из группы селективных НПВП, заключается в избирательности действия по отношению к ЦОГ-2 (о чем упоминалось) и как следствие – в значительно меньшем риске развития серьезных желудочно-кишечных осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП. Так, согласно данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП в течение 12 лет), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена – 21,7%, а пироксикама – 18,6% [19]. Интересными представляются результаты более поздней работы итальянских ученых, оценивающих частоту встречаемости поражения верхних отделов ЖКТ на фоне приема нимесулида и других НПВП в период с 2001 по 2008 г. [17]. Значение относительного риска (95% доверительный интервал) для пациентов, принимающих рофекоксиб, целекоксиб и нимесулид, составило меньше 2, тогда как в отношении других НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, эторикоксиб, мелоксикам, кетопрофен, пироксикам и кеторoлакc) этот показатель был несколько выше. Данный факт позволил авторам сделать вывод о том, что нимесулид характеризуется низким или средним повышением риска развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ.

Показательными в отношении риска развития НПВП-индуцированных гастроинтестинальных осложнений на фоне приема разных НПВП являются данные масштабного эпидемиологического исследования J.Laporte и соавт., в котором анализировались причины 2813 эпизодов ЖКТ-кровотечения (7193 пациента в качестве контроля). Нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие популярные в Европе НПВП: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, рофекоксиба – 7,2 [20].

На российском фармацевтическом рынке нимесулид имеет заслуженную клиническую репутацию, что можно оценить по объему продаж: с 2006 по 2010 г. реализация нимесулида выросла с 7 до 18 млн упаковок в год [21]. При этом важно подчеркнуть и его ценовую доступность широкому кругу пациентов. Вместе с тем на протяжении всего периода использования нимесулида в нашей стране отечественными учеными проводятся исследования по изучению его эффективности и безопасности. Так, за период с 1995 по 2009 г. в России было проведено 21 исследование, в котором нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес (всего 1590 больных) пациентам с разным нозологическим профилем: с ревматическими заболеваниями, острыми травмами, после стоматологических операций, страдающим урологической патологией. Группу контроля составляли больные, которые получали другие НПВП (преимущественно диклофенак, парацетамол), трамадол и гомеопатический препарат артрофоон (n=526). Полученные данные подтвердили как эффективность (не уступал или превосходил препараты группы контроля), так и безопасность нимесулида (число больных с диспепсией при применении нимесулида составило 9,1%, препаратов сравнения – 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6% соответственно; р<0,001) [21].

Вопрос влияния нимесулида на печень также требует отдельного освещения, поскольку данная проблема неоднократно поднималась в ряде как отечественных, так и зарубежных публикаций. При этом информация о серьезных осложнениях со стороны печени при использовании нимесулида зачастую подается неверно. В этой связи следует отметить, что на уровне популяции печальное первенство среди лекарств, ответственных за тяжелые осложнения со стороны печени, принадлежит «безопасному» парацетамолу, а не нимесулиду. В ходе исследования, проведенного в нескольких медицинских центрах США, было показано, что из 662 эпизодов острой печеночной недостаточности, наблюдавшихся за период с 1998 по 2003 г., 275 (42%) были связаны именно с приемом парацетамола [22].

Принципиально важное значение в оценке безопасности нимесулида имеют данные крупнейшего исследования, проведенного итальянскими учеными, в изучении эпидемиологии гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата [23]. В данной работе была оценена частота гепатотоксических осложнений у 397 537 больных (за период с 1997 по 2001 г.), получавших НПВП. Суммарная частота поражений печени у принимающих НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет, а относительный риск развития патологии печени – в пределах 1,4 по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП более 12 мес. При этом по результатам анализа взаимосвязи между развитием гепатотоксических реакций и приемом конкретных препаратов из группы НПВП было показано, что частота этих осложнений при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, что оказалось ниже, чем на фоне приема диклофенака, – 39,2, кеторолака – 66,8 и ибупрофена – 44,6 на 100 тыс. человеко-лет.

Вопрос о влиянии нимесулида на печень неоднократно пересматривался. Так, 15 мая 2007 г. регуляторными органами Ирландии было приостановлено разрешение на маркетинг для препаратов, содержащих нимесулид, после получения отчетов о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране [24]. В дальнейшем Комитет по лекарственным продуктам для использования у человека (CHMP) в составе EMEA начал расследование печеночной безопасности этих препаратов, чтобы выяснить, следует ли решение Ирландии применить для всего Евросоюза. Данный факт еще в 2003 г. способствовал взятию под контроль EMEA вопрос рассмотрения безопасности нимесулида по влиянию на печень, по завершении которого пришел к выводу, что преимущества этого препарата перевешивают возможный риск (пресс-релиз от 21.09.2007) [25]. Аналогичное решение было принято и Ассоциацией ревматологов России в ноябре 2007 г. Последнее обсуждение проблем гепатотоксичности нимесулида и решение EMEA от 23 июня 2011 г. подтвердили основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21 сентября 2007 г. [26].

Интересными представляются результаты ретроспективного анализа А.Е.Каратеева и соавт. (2009 г.) по поводу частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных с ревматическими заболевания, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИ ревматологии РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес до поступления принимавших нимесулид [27].

Согласно полученным данным авторы отметили отсутствие развития «грозных» осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения и перфорации). Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были выявлены на 1/3 меньше, чем язвы, возникающие на фоне приема неселективных НПВП. Клинически значимая патология печени не была выявлена. Повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 2 раза) у 2,2% было связано с параллельным приемом потенциально гепатотоксических препаратов (метотрексат и лефлуномид). Наличие коморбидного фона по сердечно-сосудистой патологии у большинства пациентов во время приема нимесулида не спровоцировало серьезных кардиальных изменений. Среди лиц, имеющих исходно высокие цифры артериального давления, частота дестабилизации артериальной гипертензии была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%.

В заключение хочется отметить: назначение любого НПВП должно учитывать не только эффективность препарата, но и его безопасность. Столь широко применяемый в России нимесулид вполне отвечает заявленным требованиям, обладая быстрым анальгетическим и хорошим противовоспалительным эффектом, а также является относительно безопасным по сравнению с «традиционными» НПВП и доступным лекарственным препаратом. Что же касается поражения печени на фоне терапии нимесулидом, то данный лекарственный препарат вызывает нежелательные эффекты не чаще, а, по-видимому, даже значительно реже, чем иные НПВП. Вместе с тем, врачам следует принимать решение о назначении любого НПВП, основываясь, в первую очередь, на индивидуальной оценке общего риска у пациента.

Литература

1. McNamara D. Gastrooesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe: NSAID-related gastroduodenal pathology. The Burden of Gastrointestinal Diseases in Europe. 2004: 31–6.
2. Lee T, Bartle B, Weiss K. Impact of NSAIDS on mortality and the effect of preexisting coronary artery disease in US veterans. Am J Med 2007; 120 (1): 98–104.
3. Kean WF, Buchanan WW. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective. Inflammopharmacology 2005; 13 (4): 343–70.
4. Merle V, Thiefin G, Czernichow P. Epidemiology of gastroduo-denal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol. Clin Biol 2004; 28: 27–36.
5. Laporte J, Ibanez L, Vidal X et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004; 27: 411–20.
6. Hawkey CJ, Lain L et al. Influence of risk factors on endoscopic and clinical ulcers in patients taking rofecoxib or ibuprofen in two randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (10): 1593–601.
7. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2009.
8. Ponsoda X, Pareja E, Gomez-Lechon MJ et al. Drug biotrans-formation by human hepatocytes. In vitro/in vivo metabolism by cells from the same donor. J Hepatol 2001; 34: 19–24.
9. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1997; 40: 201–8.
10. Bhala N, Plevris JN. Portal hypertensive enteropathy; an usual cause of gastrointestinal bleeding in cirrhosis: or is it? JR Coll Physicians 2006; 36: 208–10.
11. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract 2002; 128: 30–6.
12. Warner JJ, Weideman RA, Kelly KC et al. The risk of acute myocardial infarction with etodolac is not increased compared to naproxen: a historical cohort analysis of a generic COX 2 selective inhibitor J Cardiovasc Pharmacol Ther 2008; 13 (4): 252–60.
13. Press release «EMEA recommends strengthening warnings and contraindications for etoricoxib-containing medicines used in the treatment of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis», EMEA/CHMP/333636/2008, http://www.emea.europea.eu
14. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Polo-Tomas M et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol 2009; 104 (7): 1633-41.
15. Laharie D, Droz-Perroteau C, Bеnichou J et al. Hospitaliza-tions for gastrointestinal and cardiovascular events in the CADEUS cohort of traditional or Coxib NSAID users. Br J Clin Pharmacol 2010; 69 (3): 295–302.
16. Castellsague J, Pisa F, Rosolen V et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22 (4): 365–75. doi: 10.1002/pds.3385. Epub 2012 Dec 11.
17. Каратеев А.Е. Новые данные по безопасности НПВП: осложнений меньше, чем мы думали раньше. Cons. Med. Неврология/ревматология (Прил.). 2010; 2: 48–55.
18. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and. clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006; 22 (6): 1161–70.
19. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001; 24: 1081–90.
20. Laporte J, Ibanez L, Vidal X et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Safety 2004; 27: 411–20.
21. Каратеев А.Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Cons. Med. 2011; 13 (9): 89–95.
22. Larson A, Polson J, Fontana R et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42 (6): 1364–72.
23. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepato-toxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003; 327: 18–22. br24. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nime-sulide. Электронный ресурс: http://www.imb.ie
25. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. EMEA/432604/2007 http://www.emea.europea.eu
26. Press release. 23/06/2011 European Medicines Agency concludes review of systemic nimesuli-de-containing medicines. Электронный ресурс: http://www.ema.europa.eu/ema
27. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ. 2009; 17 (21): 1466–72.