Опубликовано в:
«РМЖ» »» 2013 № 4

Несколько слов о причинах популярности нимесулида

к.м.н. М.С. Елисеев, к.м.н. Ф.М. Кудаева
ФГБУ «НИИ ревматологии РАМН», Москва

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - одно из наиболее важных направлений в лечении боли. Они незаменимы при симптоматическом лечении ревматических болезней, широко применяются в других областях медицины - отоларингологии, хирургии, гинекологии, стоматологии и др. [1]. Начиная с 1970-х гг. выбор средств для лечения боли и воспаления стал непрерывно расширяться, причем преимущественно именно за счет НПВП. Было бы разумным предположить, что каждый новый регистрируемый препарат должен менять наши приоритеты, предлагая новые возможности. Действительно, некоторые НПВП, например фенилбутазон, были постепенно вытеснены другими, более безопасными препаратами. Но есть и противоположные примеры. Так, некоторые совсем недавно синтезированные НПВП из группы коксибов не смогли соответствовать все более ужесточающимся требованиям к кардиоваскулярной безопасности НПВП. Тем не менее общность механизма действия всех без исключения НПВП, отсутствие глобальных отличий в выраженности их анальгетического эффекта, общие для всей группы побочные эффекты часто осложняют выбор конкретного препарата, а также оптимальной схемы терапии для определенного больного.

В этой связи может создаться впечатление, что выбор этот может быть интуитивен и в любом случае не будет ошибочным. Это совсем не так. Хотя действие всех НПВП, несмотря на различия в химической структуре, основано на угнетении активности фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ), скорость наступления и длительность анальгетического и противовоспалительного эффектов у них могут существенно отличаться. Частота развития нежелательных явлений, связанных с подобной терапией, определяет необходимость в каждом случае назначения оценивать риск развития НПВП-гастропатий, риски, связанные с нефро- и гепатотоксическим действиями, возможность влияния препаратов на развитие сердечно-сосудистой патологии, рассматривать лекарственные взаимодействия. При несоблюдении этих правил бессистемное назначение НПВП будет сопряжено с опасностью развития серьезных нежелательных эффектов [2].

Некоторые различия в противовоспалительном и анальгетическом действии отдельных НПВП могут быть обусловлены индивидуальными особенностями фармакодинамики, а также механизмами, не связанными с ЦОГ, возможностью накапливаться в высокой концентрации непосредственно в очаге воспаления и в спинномозговой жидкости. Кроме того, очень часто на выбор препарата влияет мнение самого больного, который, не вдаваясь в теоретические размышления, будет принимать тот препарат, который, по его мнению, быстрее и лучше справляется с болью и хорошо переносится. Убеждения лечащего врача и различия в стоимости лекарства вряд ли глобально изменят личное, основанное на собственном опыте, отношение больного к конкретному препарату.

Среди большого числа НПВП, которых только в РФ зарегистрировано около 20, особое место занимает нимесулид - препарат, представленный на рынке уже без малого три десятилетия и, несмотря на появление большого числа новых доступных НПВП, стойко удерживающий самые верхние позиции по объемам продаж в нашей стране [3]. Широкая популярность нимесулида как у врачей, так и у пациентов неслучайна, если учесть ряд несомненных достоинств препарата.

Нимесулид является производным сульфонанилида. Его химическая структура, состоящая из 2 ароматических колец и метилсульфониловой группы, определяет достаточно высокую (особенно в сравнении со многими другими НПВП, обладающими свойствами кислот) рКа (6,5) и умеренную липофильность препарата. Это обусловливает низкое локальное раздражающее действие препарата на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), что вкупе с преимущественной ингибицией ЦОГ-2 предопределяет высокий уровень безопасности в отношении ЖКТ Так, по данным F. Bradbury, частота развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида была меньше в сравнении с диклофенаком более чем в 1,5 раза [4]. Результаты популяционного исследования (проанализировано более 10 тыс. сообщений о побочных эффектах НПВП) свидетельствовали, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развиваются в среднем всего у 1 из 10 больных. Это реже, чем при приеме кетопрофена - в 2,1 раза, при приеме диклофенака - в 2 раза и при приеме пироксикама - в 1,8 раза [5].

Намного реже по сравнению с традиционными НПВП регистрируются ассоциированные с приемом нимесулида рецидивы гастропатий и у больных с уже имеющейся патологией ЖКТ. Так, у больных ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА) при наличии язвенного анамнеза терапия нимесулидом ассоциировалась в 6 раз реже, чем при приеме диклофенака [6]. По другим данным прием нимесулида (Найз^®) у больных с поражением верхних отделов ЖКТ приводил к осложнению со стороны ЖКТ у только 9% больных, а диклофенака - у 31% [7].

На факт колоссальной популярности нимесулида не могло повлиять и ограничение длительности его приема, решение о котором было связано с широким обсуждением возможности гепатотоксического действия препарата. Причины этого нетривиальны и весьма спорны. Известно, что при приеме НПВП наиболее тяжелые поражения печени ассоциируются с идиосинкразией, они неспецифичны и довольно редки [8,9]; при применении нимесулида они отмечаются не чаще.

В среднем при приеме нимесулида серьезные поражения печени развиваются у 1 из 10 тыс. больных, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [10,11]. Сравнительное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком (в 1,1 раза) и ибупрофеном (почти в 1,3 раза) [12]. Анализ, проведенный в 2004 г под эгидой Европейского агентства по лекарственным препаратам, не опроверг этих данных [13]. Нет однозначного мнения о связи поражений печени с приемом именно нимесулида, т.к. в большинстве зарегистрированных случаев развития острой печеночной недостаточности больные вместе с нимесулидом получали несколько других потенциально гепатотоксичных препаратов, при этом механизм гепатотоксического действия нимесулида не ясен.

Интересны результаты другого, относительно нового исследования, которое приводит данные о частоте гастро- и гепатопатий при приеме различных НПВП. Целью исследования, проведенного в Италии, было установить, каков реальный «вклад» нимесулида в риск развития поражения печени и привело ли ограничение длительности применения препарата к снижению риска гепатотоксичности [14]. Хотя основной целью работы не являлось сравнение объемов продаж назначаемых НПВП, оказалось, что при более чем двукратном сокращении потребления нимесулида в период с 2006 по 2009 г. он оставался самым широко используемым НПВП в этой стране. Но, что самое важное, число зарегистрированных случаев повреждений печени при этом почти не изменилось. Математическое моделирование показало, что принятые меры способствовали предотвращению всего 79 подобных случаев (с 673 до 594 случаев), что коррелировало не со снижением потребления непосредственно нимесулида, а с общим уменьшением суммарного применения НПВП (на 8% в 2009 г. по сравнению с 2006 г.). Ни случаев смерти, связанной с поражением печени и обусловленной применением нимесулида, ни поражений печени, потребовавших проведения ее трансплантации, зафиксировано не было. Но при этом параллельный анализ продемонстрировал, что после уменьшения использования нимесулида отмечалось колоссальное увеличение числа госпитализаций по причине ЖК-кровотечений, связанных с приемом НПВП [15].

Редким по сравнению со многими другими НПВП является и развитие при применении нимесулида аллергических реакций. По данным Blanca M. с соавт., в большинстве случаев они регистрируются при приеме ибупрофена (20%), производных пиразолона (19%), ацетилсалициловой кислоты (16%) и диклофенака (12%), тогда как коксибы и препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам) вызывают подобные осложнения гораздо реже [16].

Еще одной особенностью нимесулида является очень быстрое достижение максимальных концентраций, что обеспечивает быстроту действия. Кроме того, концентрация свободного нимесулида непосредственно в очаге воспаления выше его плазменной концентрации [17]. Достаточная для осуществления анальгезии концентрация достигается феноменально быстро (уже в течение 30 мин. после первого приема нимесулида она составляет 25-80% от максимальной) [18], и боль уменьшается в течение 15-30 мин., предопределяя успешное применение препарата при острой боли различного генеза [19-21]. Кроме того, нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты (препарат снижает продукцию ex vivo супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6, урокиназу, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, активирует глюкокортикоидные рецепторы), что может способствовать выраженному анальгетическому и противовоспалительному эффектам препарата [22-25].

На практике эти преимущества были продемонстрированы в сравнительных исследованиях. Так, проведение короткого курса терапии нимесулидом в сравнении с флурбипрофеном демонстрировало более быстрый анальгетический эффект [26]. Нимесулид отличается и лучшим профилем безопасности в сравнении с диклофенаком у больных с ОА [27]. Было показано, что и скорость обезболивающего действия, и эффективность нимесулида (Найз^®) в отношении купирования артрита превосходили таковые у диклофенака, применяемого в максимально допустимой суточной дозе при терапии острого приступа подагры - заболевания с высокой интенсивностью боли [28]. Этот факт мог служить причиной большей приверженности больных подагрой именно к терапии нимесулидом [29].

Нет сомнений, что широкое использование нимесулида - препарата, характеризующегося высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности, различными механизмами противовоспалительного и анальгетического действия, - вполне обосновано.

Список использованной литературы

1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. С. 142.
2. Каратеев АЕ., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-пресс, 2009. С. 168.
3. Барскова В.Г. Что нам дает изучение статистики продаж нестероидных противовоспалительных препаратов в Российской Федерации? // Современная ревматология. 2011. № 3. С. 68-72.
4. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice // Int. J. Clin. Pract. 2004. Supl. 144. Р. 27-32.
5. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area // Drug Saf. 2001. Vol. 24. Р. 1081-1090.
6. Балабанова Р.М., Цветкова Е.С., Алексеева Л.И., Чичасова Н.В. Эффект препарата Найз (нимесулид) при остеоартрозе и ревматоидном артрите // Рос. ревматол. 1999. № 3. С. 54-57.
7. Минушкин О.Н. Использование препарата Найз у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Научно-практическая ревматология. 2003. № 5. С. 72-76.
8. North-Lewis P. Drugs and the Liver. Pharmaceutical Press, 2008. P. 345.
9. Кubenstein J.H., Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs //Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 20. Р. 373-380.
10. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors // Int. J. Clin. Pract., 2002. Supl. Vol. 128. Р. 30-36.
11. Каратеев АЕ, Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка// Consilium medicum. 2007. № 2. С. 60-64.
12. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003. Vol. 327. Р. 18-22.
13. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04//htpp://www.emea.eu.int.
14. Venegoni M., Da Cas R., F. Menniti-Ippolito, Traversa G. Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy // Ann 1st Super Sanit. 2010. Vol. 46 (2). Р. 153-157.
15. Lanas A, Perez-Aisa M.A., Feu F. Investigators of the Asociaciyn Espaaila de Gastroenterologia (AEG). A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with non-steroidal anti-inflamatory drug use // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 1685-1693.
16. Blanca M., Dona I, Torres M.J. et al. Non steroids anti-inflammatory drugs (NSADs) intolerance versus allergy: patterns of response and drug involved// J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 123. Suppl. P. S239.
17. Bunczak-Reeh M.A., Hargreaves K.M. Effect of inflammation on the delivery og drugs to dental pulp // J Endodontics. 1998. Vol. 24. Р. 822-824.
18. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide // Clin Pharm. 1998. Vol. 35 (4). Р. 247-274.
19. Bianchi M., Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans // Intern. J. Clin. Pract. 2002. (suppl 128). Р. 11-19.
20. Ragot J.P., Monti T., Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesic activity of nimesulide in pain after oral surgery// Drugs. 1993. Vol. 46 (suppl 1). Р. 162-167.
21. Pulkinnen M.O. Nimesulide in dysmenorrhea// Drugs. 1993. Vol. 46 (suppl.1). Р. 129-133.
22. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 63. Р. 672-681.
23. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PA-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. Vol. 15. Р. 393-398.
24. Rossoni G., Berti F., Buschi A., Villa L.M., Della Bella D. New data concerning the antianaphylactic and antihistaminic activity of nimesulide// Drugs. 1993. Vol. 46 (suppl.1). Р. 22-28.
25. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts// Rheumatology. 1999. Vol. 38 (suppl.1). Р. 11-13.
26. Renzi G, Della Marchina M Nimesulide: comparative, multi-centre, double blind evaluation versus Flurbiprofen concerning its therapeutic potential in rectal form in osteoarticular diseases. Helsinn Healthcare, 1989, Report No. TSD 5438.
27. Gui-Xin Q, Macciocchi A. Trial on the efficacy and tolerability of nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee. Helsinn Healthcare, 1997, Report No. TSD 7530.
28. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите // Тер. архив. 2007. № 5. С. 35-40.
29. Барскова В.Г., Гильмутдинова Е.В. Применение нимесулида при подагрическом артрите: эффективность, безопасность и приверженность больных к лечению // Справочник поликлинического врача. 2007. № 7. С. 40-45.