Сравнение скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите:
рандомизированное исследование.

Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Насонова В.А.

ВВЕДЕНИЕ

Подагра - системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами (1).

Основной жалобой, с которой больные подагрой обращаются к врачу, является боль, порой нестерпимая, в суставе и, как следствие, снижение его функции. Самыми распространенными и наиболее широко применяемыми в терапии как острого, так и хронического подагрического артрита, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эффективность современных НПВП в значительной степени обусловлена угнетением циклооксигеназы (ЦОГ), в результате чего тормозится образованние провоспалительных цитокинов. Несмотря на обилие НПВП на современном фарамацевтическом рынке, перед ревматологом стоит непростой вопрос выбора НПВП, обладающего быстрым противовоспалительным и анальгетическим эффектом.

Доказано, что применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов может иметь значительные преимущества перед неселективными НПВП, особенно у больных подагрой, у которых широко распространены метаболические нарушения и высокая частота злоупотребления алкоголем (2).

Нимесулиды, относящиеся к группе сульфоанилидных соединений, обладают выраженным анальгетическим эффектом и противовоспалительной активностью в сочетании с хорошей переносимостью и безопасностью у больных (3). В Росии на рынке таблетированные нимесулиды представлены достаточно широко. Работ, посвященных оценке эффективности найза у больных подагрой нам не встретилось.

Ранее нами была выполнена работа по оценке скорости наступления противовоспалительного эффекта нимесулидов и диклофенака натрия, куда был включен апонил. Для выявления скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффекта найза при подагрическом воспалении, мы сравнили эффективность двух таблетированных нимесулидов с неселективным НПВП диклофенаком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В открытое клиническое исследование для оценки скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффекта НПВП было включено 90 больных подагрой мужчин с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой). Пациенты 1-й группы получали таблетированный нимесулид [найз^®] по 100мг дважды в день, 2-й - таблетированный нимесулид [апонил^®] также по 100мг 2 раза в сутки, 3-й - диклофенак натрия по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.

Критериями включения пациентов в исследование были следующие: диагноз подагры в соответствии с критериями ACR (4), возраст старше 18 лет, острый подагрический артрит, длительность которого не превышала 3-х недель, поражение не более 4-х суставов и подписанное больными информированное согласие.

В исследование не включались больные, принимающие антикоагулянты, диуретики, глюкокортикоиды, колхицин. Также учитывались стандартные противопоказания для препаратов.

Среди всех включенных в исследование пациентов семеро из 1-й группы, пятеро из 2-й и четверо из 3-й группы до включения в исследование принимали другие НПВП (диклофенак в/м, мовалис). Замена одного препарата на другой происходила в случае неэффективности используемого ранее препарата, которая расценивалась как отсутствие или недостаточный эффект на суставной синдром в течение не менее 7 дней непрерывного применения. Дозы ранее принимаемых препаратов не должны были превышать используемых в исследовании (Индометацин < 100 мг, Диклофенак < 150 мг, Нимесулид < 200 мг, Мелоксикам < 15 мг)

Оценка скорости наступления анальгетического эффекта после приема первой дозы препарата производилась следующим образом: до приема, а затем через 20, 40 минут и 1 час после приема первой дозы препарата больному предлагалось оценить динамику боли по следующей шкале: 0 баллов - боль нисколько не уменьшилась, 1 балл - немного уменьшилась, 2 балла - уменьшилась, 3 балла - сильно уменьшилась, 4 балла - исчезла полностью. Так же оценивалась боль в покое и при движении с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ, мм) до приема и через 1 час и после приема первой дозы препарата.

В дальнейшем в течение 7 дней ежедневно производилась оценка следующих параметров: 1. Индекс припухлости суставов в баллах по каждому суставу (0- нет припухлости, 1 - сомнительная припухлость, 2 - явная припухлость, 3- выраженная припухлость) 2.Суставной индекс в баллах по каждому суставу (0 - нет боли, 1- слабая болезненность (пациент сообщает о болевых ощущениях), 2- болезненность (пациент морщится при пальпации), 3- сильная болезненность при пальпации (пациент стремится отстранится от исследования) 3. Индекс гиперемии в баллах по каждому суставу (0 - нет гиперемии, 1- есть гиперемия) 4.Боль в покое и при движении, оцениваемая по ВАШ (мм). Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ Statistica, version 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Возраст больных в группах не различался, составляя в среднем 49,9±8,1, 48,1±9,7 и 48,8±11,4 лет, соответственно. Медиана и интерквартильный размах длительности болезни составили 7,6 [2,0; 13,0], 3,0 [2,6; 5,0] и 2,3 [0,3; 6,0] соответственно (р<0,05). Наиболее часто у пациентов всех групп встречался артрит I плюснефалангового сустава (43%, 53% и 23% соответственно), далее по частоте следовали артриты голеностопных, коленных, лучезапястных и локтевых суставов.

Медиана и интерквартильный размах числа припухших на момент осмотра суставов в группах также не отличались, составив 2 [1; 3] сустава.

В таблице 1 представлены значения суставного индекса (СИ), индекса гиперемии (ИГ) и индекса припухлости (ИП), а также боли, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в различных группах больных на момент включения в исследование.

Таблица 1. ИСХОДНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ОЦЕНИВАЕМЫХ ИНДЕКСОВ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ

Показатели	I группа (n=30)	II группа (n=30)	III группа (n=30)
Суставной индекс, баллы	3,1±1,4	3,5±1,4	3,0±0,6
Индекс припухлости, баллы	3,03±1,56	2,7±0,9	2,7±0,9
Индекс гиперемии,баллы	0,9±0,6	0,9±0,6	0,8±0,5
ВАШ в покое, мм	40,2±17,9	42,1±19,3	40,3±14,5
ВАШ при движении, мм	69,5±18,7	69,4±16,3	70,8±9,2

Таким образом, из таблицы следует, что пациенты в группах статистически не отличались по признакам, характеризующим тяжесть артрита.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ СКОРОСТИ НАСТУПЛЕНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ЧАСА

Результаты динамического наблюдения за больными в течение первого часа после приема первой дозы НПВП отражены на рисунке 1. Так, уже через 20 минут пятеро пациентов 1-й группы отметили небольшое уменьшение уменьшение болей в суставах. Через 40 минут еще 10 больных 1-й группы указали на уменьшение артралгий. По истечении 1-го часа 25 пациентов 1-й группы отметили хороший анальгетический эффект препарата, при этом у пятерых из них боль уменьшилась значительно. Во 2-й группе лишь один пациент почувствовал небольшое облегчение боли через 20 минут, пятеро - через 40 минут и четверо - через час после приема первой дозы препарата. В 3 группе четверо больных указывали на какое-либо уменьшение боли только к первому часу. (рис. 1)

Рис.1. Динамика боли в течение первого часа после приема НПВП.

В конце первого часа после приема первой дозы препарата производилась оценка боли по ВАШ (таблица 2). Как У всех пациентов 1-й группы отмечалось снижение ВАШ в пределах 1-го часа после первого его приема, составляя 43,4±19,2 против 25,2±19,9 мм в покое, p<0,0001 и 72±16,6 против 41,3±22 мм при движении, р<0,0001.

Таблица 2. ДИНАМИКА БОЛИ ПО ВАШ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ ДО ЛЕЧЕНИЯ И ЧЕРЕЗ 1 ЧАС ПОСЛЕ ПРИЕМА НПВП

Боль по ВАШ, мм		Найз (n=30)	Апонил (n=30)	Диклофенак (n=30)
В покое	До лечения	40,2±17,9*	42,1±19,3	40,3±14,5
	Через час после приема препарата	28,4±14,8*	37,1±17,1	39,5±13,1
При движении	До лечения	69,5±18,7*	69,4±16,3	70,8±9,2
	Через час после приема препарата	52,0±17,7*	65,4±26,8	67,4±11,9

Примечание. * - различия достоверны (р<0,05).

Динамическая оценка боли в покое и при движении по ВАШ пациентом в течение 7 дней приема препарата представлена на рисунках 2а и 2б.

Рис. 2а. Динамика боли, оцениваемая по ВАШ в покое.

Рис. 2б. Динамика боли, оцениваемая по ВАШ при движении.

Проанализировав динамику снижения ВАШ в покое и при движении в 3-х группах больных, мы выявили статистически значимые различия в темпах снижения болевого синдрома между пациентами каждой из групп. Не было получено различий в оценке боли пациентами только на 7-й день терапии между 2-й и 3-й группами. В 3-й группе на протяжении всего лечения ВАШ снижалась медленнее, в среднем к 5-му дню терапии.

Таким образом, к концу исследования болевой синдром по ВАШ в покое составлял 1,9±4,6, 18,8±23,6, 18,7±15,8 мм в 1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно (р<0,01между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й группами). Боль по ВАШ при движении составляла 9,4±10,3, 28,1±29,0 и 38,5±19,4 мм в 1-й, 2-й и 3-й группах, соответственно (р<0,01между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й группами).

Оценивая результаты лечения в целом, следует подчеркнуть, что четверо пациентов 1-й группы указывали на четкий обезболивающий эффект уже в первые сутки после приема препарата, 15 - на 2-е сутки, семеро - на 3-е сутки, трое - на 5-е сутки и всего один - на 6-е сутки терапии. Таким образом, в группе больных, принимавших найз, все отметили анальгетический и противовоспалительный эффект. Для сравнения, по двое пациентов из 2-й и 3-й групп указали на отсутствие эффекта от терапии. В течение 7 дней терапии приступ артрита был купирован у 22 больных, принимавших найз (73%), у 13 больных, принимавших апонил (43%) и у 4 больных, принимавших диклофенак (13%).

Аналогично динамике ВАШ, наиболее быстрое снижение показателей, отражающих воспалительный процесс, а именно суставного индекса (СИ) и индекса припухлости (ИП), отмечалось в группе больных, принимавших найз (см. рис. 3а и 3б). Так, если средние значения суставного индекса до лечения между группами достоверно не отличались (р>0,05) (табл.1), то уже через 1 час после приема НПВП различия между ними, а также изначальным уровнем СИ, стали очевидными, поскольку СИ достоверно снизился только у пациентов, принимавших найз, и составил 2,2±1,0 против 3,1±1,4 и 3,0±0,7 во 2-й и 3-й группах (р<0,001). После семи дней терапии СИ снизился во всех группах, однако наиболее значительно - у принимавших найз (0,5±0,5 против 1,5±1,5 и 2,5±1,8, соответственно, р<0,001). Динамика снижения СИ достоверно различалась между каждой из групп на протяжении всего лечения (р<0,05).

Рис. 3а. Динамика суставного индекса.

Рис. 3б. Динамика индекса припухлости.

Значения индекса припухлости снижались менее быстрыми темпами во всех группах. Этот показатель достоверно не отличался между группами через 1 час после приема первой дозы НПВП. Различия между 1-й и 2-й и 1- и 3-й группами были отмечены со 2-го дня и до конца терапии. Различия же в ИП между группами больных, получавших апонил и диклофенак, наблюдались с 3 по 6-й дни терапии (р<0,01), а к 7-му дню - нивелировались. Таким образом, ИП в 1-й группе оказался достоверно меньшим, по сравнению со значением индекса в группах, принимавших апонил и диклофенак, состваляя 0,1±0,4, 1,1±1,3 и 1,5±0,9, соответственно (р<0,05).

Общая оценка эффективности лечения пациентами и врачом представлена в таблице 3.

Таблица 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ВРАЧОМ И БОЛЬНЫМ

Эффект	1-я группа (n=30)		2-я группа (n=30)		3-я группа (n=30)
	Врач	Пациент	Врач	Пациент	Врач	Пациент
Значительное улучшение	17	17	10	12	4	4
Улучшение	13	34	16	14	23	23
Без эффекта	0	0	4	4	2	2
Ухудшение	0	0	0	0	1	1

Улучшение функционального состояния к концу 7-дневного курса терапии отмечало абсолютное большинство пациентов 1-й группы (100%), 73% пациентов 2-й группы и 83% - 3-й группы. Ухудшение состояния в виде нарастания болей в суставах в течение первого дня лечения отметил лишь один пациент, получавший диклофенак.

Переносимость найза была хорошей у всех пациентов. Головная боль отмечалась у 1 пациента, принимавшего апонил. Диклофенак был плохо перенесен пятью больными, указавшими на боли в эпигастрии.

Таким образом, назначение найза пациентам с острым подагрическим артритом в суточной дозе 200мг оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект в сочетании с хорошей переносимостью препарата.

БИБЛИОГРАФИЯ.
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных //Научно-практическая Ревматология. - 2004. - № 1. - C. 5-7.
2. EULAR evidence based recommendation for the diagnosis and management of gout/ W. Zhang, M. Doherty, E. Pascual-Gomez et al // Ann Rheum Dis.- 2005.- № 64(Suppl III).- р. 501.
3. Маслова Е.С., Злобина Т.И., Калягин Л.М. соавт. Найз - селективный нестероидный противовспалительный препарат в лечении остеоартроза // Научно-практическая Ревматология. - 2002. - №1. - С. 57-59.
4. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yu T-F. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout // Arthritis Rheum. - 1977. - Vol. 20. - P. 895-900.