Опубликовано в журнале:
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 16, № 24, 2008

Нимесулид: основные механизмы действия и безопасность

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
к.м.н. М.С. Елисеев

Выбор оптимальной схемы терапии при лечении боли и воспаления, являющейся приоритетной задачей у большинства больных ревматическими заболеваниями, часто представляет собой сложную, не всегда правильно решаемую проблему.

Основной группой лекарственных средств, применяемых в медицинской практике при лечении боли любого генеза, и, особенно, у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) . В настоящее время созданы и с успехом используются в клинической практике несколько десятков НПВП, что предоставляет возможность индивидуального подхода к выбору терапии при каждом назначении НПВП. И хотя в основе действия всех НПВП, несмотря на различия в химической структуре основано на угнетении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), выраженность аналгетического и противовоспалительного эффектов у них может быть различной. Схожие механизмы действия НПВП предопределяют и общие для всей группы побочные эффекты, частота развития и тяжесть которых также могут разительно отличаться.

Это можно объяснить тем, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено преимущественным подавлением активности ЦОГ-2 (изофермента ЦОГ, участвующего в синтезе простагландинов индуцирующих развитие воспаления и боли); а побочные эффекты ассоциируются с угнетением другого изофермента - ЦОГ-1, контролирующего тромбоксан-зависимую агрегацию тромбоцитов и синтез простагландинов, в основном обладающих цитопротективными свойствами [1-3]. Действие различных НПВП приводит к разной степени подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что и предопределяет отличия в выраженности клинических эффектов и нежелательных явлений при их применении. И приоритет в выборе НПВП должен принадлежать препаратам, с одной стороны, обладающим достаточным клиническим эффектом, а с другой - отличающимся максимальной безопасностью [4]. К таким препаратам относится нимесулид, один из самых широко используемых в России НПВП, характеризующийся преимущественной селективностью действия в отношении к ЦОГ-2.

Выраженное противовоспалительное действие нимесулида позволяет успешно применять его как при ревматологических заболеваниях (остеоартрозе, ревматоидном артрите, псориатическом артрите, подагре), так и при других заболеваниях, характеризующихся болью и воспалением (небольших оперативных вмешательствах, головной и зубной боли, инфекционных, гинекологических и урологических заболеваниях).

Препарат представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладает нейтральной кислотностью (рКа около 6,5). Абсорбция препарата при пероральном приеме протекает быстро, что обусловливает высокую скорость достижения терапевтической концентрации препарата в плазме, ее степень не зависит от приема пищи. Связывание нимесулида с альбумином плазмы составляет 95% (с эритроцитами - 2%, липопротеинами и кислыми α-протеидами - 1%) и его следует с осторожностью применять его совместно с препаратами, также отличающихся созданием экстрацеллюлярных депо путем связывания с белками плазмы.

Известно, что распределение препарата во многом зависит от его "сродства" к определенным органам и тканям, и неравномерность распределения препарата во многом обусловливает его клинические эффекты. Так, концентрация свободного нимесулида непосредственно в очаге воспаления, где рН среды более низкий, может быть намного выше относительно плазменной его концентрации [5]. Достаточная для осуществления анальгезии концентрация достигается столь быстро (уже в течение 30 мин. после первого приема она составляет 25-80% от максимальной), а пик концентрации в крови (2,86-6,5 мг/л) отмечается через 1,2-2,8 часов после перорального приема препарата [6]. Эффект при назначении нимесулида наступает не менее стремительно, уже в первые 15-30 минут после перорального приема, обусловливая успешное использование его при лечении острой, например, головной и зубной боли, дисменорее [7-9]. Высокая скорость наступления аналгетического действия нимесулида была продемонстрирована при назначении его больным подагрой, для которой свойственна быстрота нарастания интенсивность боли. Оценка динамики боли у больных с острым приступом подагрического артрита показала явное преимущество нимесулида (Найз^®) перед диклофенаком натрия и другим таблетированным нимесулидом [10]. Так при приеме Найза^® достоверное снижение индексов, отражающих интенсивность боли, у большинства больных отмечалось уже через 20-40 минут после перорального приема препарата в дозе 100 мг

Период полураспада нимесулида колеблется в интервале от 1,8 до 4,7 часов, но ингибиция ЦОГ-2 сохраняется по меньшей мере 8 часов, а в синовиальной жидкости - около 12 часов после недельного перорального приема в суточной дозе 200 мг. Фармакокинетика нимесулида даже при умеренном снижении клиренса эндогенного креатинина (до 30-80 мл/мин.) практически не изменяется и снижение дозы в этом случае не требуется. При тяжелом поражении почек, а также у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска не ясны) нимесулид нужно назначать с осторожностью.

Изменение фармакококинетики препарата может наблюдаться при поражении печени и назначать нимесулид при выявлении поражений печени противопоказано. Тем не менее, следует уточнить, что случаи развития гепатотоксичных реакций при применении нимесулида крайне редки и их частота не превышает таковые у других НПВП. В среднем, серьезные поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10000 больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [11,12]. Сравнительное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком в 1,1 раза, ибупрофеном - почти в 1,3 раза, а кеторолаком - в 1,9 раза [13]. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами в 2004 г. анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность препарата не выше, чем у других НПВП [14].

Характеризующей особенностью нимесулида является низкий по сравнению с радиционными НПВП риск развития гастропатий. Показательны данные А.Е. Каратеева, проведшего ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в ГУ Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г по ноябрь 2004 г. Было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв, при приеме ЦОГ-2 селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [15]. Анализ 10608 случаев сообщений о побочных эффектах НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама почти, а диклофенака и кетопрофена - более чем в 2 раза чаще [16]. В 2004 г были F. Bradbury были опубликованы данные о частоте развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Оказалось, что прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как диклофенака - в 12,1% случаев назначения препарата [17]. Намного реже по сравнению с традиционными НПВП регистрируются ассоциированные с приемом нимесулида гастропатии и у больных с уже имеющейся патологией ЖКТ. По данным О.Н. Минушкина, исследовавшим 600 больных остеоартрозом с сопутствующей патологией ЖКТ, 30-дневный прием нимесулида (Найз^®) приводил к осложнению со стороны ЖКТ у только 9% больных, а диклофенака - в 31% случаев [18].

Сравнение 4-недельного курса нимесулида (Найз^®) и диклофенака при назначении больным ранним ревматоидным артритом не выявило значимых отличий в противовоспалительной и аналгетической эффективности различных доз препаратов и показало более редкое выявление у принимавших нимесулид язвенных осложнений верхних отделов ЖКТ [19].

Большое значение имеет и влияние НПВП на риск развития кардиоваскулярных осложнений и показатели АД. Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида (Найз^®) и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных получавших нимесулид и значительный рост средних значений систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при приеме диклофенака. Прием нимесулида не потребовал проведения коррекции терапии, в то время как 4 из 20 больных, принимавших диклофенак были вынуждены прекратить прием препарата из-за стойкого подъема АД [20]. Не оказывал негативного влияния прием нимесулида и на показатели АД по данным суточного мониторинга АД при применении его у больных подагрой независимо от наличия артериальной гипертензии и приема гипотензивных препаратов [21]. В настоящее время на базе кафедры терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда РМАПО, Санкт-Петербург проводится исследование по сравнительной оценке влияния нимесулида (Найз^®) и диклофенака на показатели гемодинамики у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией. Предварительные результаты свидетельствуют о значительно более выраженном росте уровня АД по данным суточного мониторинга при приеме диклофенака по сравнению с нимесулидом. По данным импедансометрической кардиогафии использование диклофенака в отличие от больных, принимавших нимесулид, сопровождалось увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, объема внеклеточной жидкости, а также, значительным снижением сердечного и ударного индексов. Кроме того, прием диклофенака приводил к ухудшению показателей функции эндотелия в плечевой артерии, характеризующейся снижением как эндотелийзавимимой, так и эндотелий-независимой вазодилатации, увеличению количества десквамированных эндотелиоцитов [22]. Клиническая эффективность препаратов, оцениваемая при помощи индексов боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), была сопоставимой. Однако следует помнить, что сочетанное назначение мочегонных препаратов и нимесулида требует особого внимания. Так, в назначение нимесулида совместно с фуросемидом может привести к фуросемид-индуцированному повышению плазменного ренина, альдостерона, снижение экскреции с мочой простагландина Е₂ при уменьшении натрий- и калийуретического, как собственно и диуретического эффектов фуросемида [23].

Доказана возможность безопасного использования нимесулида и в случае предшествующего развития аллергических реакций при приеме других НПВП. По данным G.E. Senna с соавт., назначавшим нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВП, в 98,4% случаях это не сопровождалось какими-либо проявлениями аллергии [24].

В основе низкой гастротоксичности нимесулида и его высокой эффективности, не уступающая традиционным НПВП, лежит частичная селективность препарата к ЦОГ-2. Помимо ингибиции ЦОГ-2, нимесулид способен подавлять активность и ЦОГ-1, которая также может принимать участие в воспалении. В 1995 г. было доказано, что нимесулид способен ингибировать ЦОГ-1 именно в очаге воспаления, практически не влияя на секрецию эйкозаноидов в слизистых ЖКТ [25]. Кроме того, помимо основного действия нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты. В частности нимесулид снижает продукцию ex vivo супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6, урокиназу, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, активирует глюкокортикоидные рецепторы [26-29].

Например, показано, что нимесулид, в отличие от индометацина не оказывает повреждающего действия на хрящ, и более того, даже в низкой концентрации способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [30,31]. При этом аналгетический эффект нимесулида не уступает диклофенаку и напроксену, превосходя таковой у рофекоксиба [32-34]. В частности, при сравнении с рофекоксибом нимесулид продемонстрировал больший обезболивающий эффект в отношении уменьшения боли уже на вторые-третьи сутки приема, и эти различия сохранялись к 30-му дню, показывая преимущества препарата и на качество жизни пациентов [34].

В отличие от индометацина нимесулид снижает выброс гистамина при анафилаксии, уменьшая бронхоконстрикцию и гистамин-высвобождающий эффект ацетальдегида [28]. Применение препарата, например, при бронхиальной астме оправдано тем самым, даже у больных, которым противопоказан прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП [35].

Не вызывает сомнений, что нимесулид, современный селективный в отношении циклооксигеназы-2 НПВП, характеризующийся высокой безопасностью и эффективностью, различными механизмами противовоспалительного и аналгетического действия следует отнести к наиболее перспективным при применении как в ревматологической практике, так и в лечении многих других патологических состояний.

Литература
1. Насонов Е.Л. противовоспалительная терапия ревматических болезней. М, М-Сити 1996; 60-72.
2. Rower R. The roles of COX-1 and COX-2: implications for NSAID development. Curr. Opin. Rheum. 1996; 9(Suppl. 1):S9-S13.
3. Vane G.R., Bakchle Y.S. Bolting R.M. Cyclooxygenase 1 and 2. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998; 38:97-120.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М, 2000, 143.
5. Bunczak-Reeh M.A., Hargreaves K.M. Effect of inflammation on the delivery og drugs to dental pulp. J Endodontics 1998; 24:822-824.
6. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharm 1998; 35(4); 247-274.
7. Bianchi M, Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans. Intern. J. Clin. Pract. 2002; (suppl 128):11-19.
8. Ragot J.P., Monti T, Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesc activity of nimesulide in pain after oral surgery. Drugs. 1993; 46 (suppl 1):162-167.
9. Pulkinnen M.O. Nimesulide in dysmenorrhoea. Drugs 1993; 46 (suppl. 1): 129-33.
10. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффектов таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите (рандомизированное исследование). Научно-практич. Ревматология, 2008, 1, 55-59.
11. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002 supl., 128, 30-36.
12. Каратеев А.Е, Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка. Consilium medicum. 2007, 2, 60-64.
13. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18-22.
14. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. htpp://www.emea.eu.int.
15. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой. Терапевтический архив 2005; 5, 69-72.
16. Conforti A., Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081-1090.
17. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice. Int. J. Clin. Pract., 2004, supl. 144, 27-32.
18. Минушкин О.Н. Использование препарата Найз у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Научо-практическая ревматология 2003; 5: 72-76.
19. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем рематоидном артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4-недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевти-ческих доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите: предварительные данные. Русский медицинский журнал 2006; 25:1805-1809.
20. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно-практическая ревматология 2004; 2:27-40.
21. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н. и др. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесила) у больных подагрическим артритом. Клиническая медицина 2004; 12:49-54.
22. Мазуров В. И. Отчет о результатах пилотного исследования по сравнительной оценке влияния Найза (нимесулид) и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остео-артрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией.
23. Davis R., Brodgen R.N. Nimesulide: An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 48:431-54.
24. Senna G.E., Passaacqua G., Dama A et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroida anti-inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35(10):393-396.
25. Tavares I.A., Bishai P.M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo-oxygenases. Arzneim-Forsch/Drug Res. 1995; 45:1093-1096.
26. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63: 672-81.
27. Pelletier J. P., Mineau F., Fernandes J.C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovia fibroblasts. Clin. Exp. Rheumatol. 1997; 15: 393-398.
28. Rossoni G., Berti F., Buschi A., Villa L.M., Della Bella D. New data concerning the antianaphy-lactic and antihistaminic activity of nimesulide. Drugs 1993; 46(suppl.1): 22-28.
29. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts. Rheumatology 1999; 38 (suppl.1): 11-13.
30. Barracchini A, Franceschini N., Amicosante G. et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in-vitro study of inhibition of collagenase activity. J. Pharm. Pharmacol. 1998; 50: 1417-23.
31. Hentrotin Y.E., Labasse AH., Simonis P.E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro. Clin. Exp. Rheumatol. 1999; 17:151-60.
32. Omololu B., Alonge T.O., Ogunlade S.O., Aduroja O.O. Double-blind clinical trial comparing the safety and efficacy of nimesulide (100 mg) and diclofenac in osteoarthrosis of the hip and knee joints. West Afr. Med. 2005; 24(2): 128-133.
33. Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int. J. Clin. Pract. 2001; 55(8): 510-514.
34. Herrera J.A., Gonzalez M. Comparative evaluation of the effectiveness and tolerability of nime-sulide versus rofecoxib taken once a day in the treatment of patients with knee osteoarthritis. Am. J. Ther. 2003; 10(6):468-472.
35. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., Wiiliam Harvey Press: 524-540.