Скорость наступления эффекта и безопасность - основные факторы, обуславливающие показания к применению нимесулида

В.Г. Барскова
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Лечение болевого синдрома относится к числу первоочередных задач лекарственной терапии. НПВП являются необходимым средством патогенетического воздействия на боль и воспаление любого генеза, в связи с чем эта группа препаратов применяется практически во всех областях медицины.

Фармакологический рынок России представлен большим количеством лекарственных средств из класса НПВП, существенно отличающихся по фармакологическим свойствам. Широкий выбор НПВП предоставляет лечащему врачу возможность индивидуального подбора лекарства исходя из особенностей пациента и клинической ситуации. Тем не менее положительный результат такого выбора зависит от знаний доктора об особенностях различных групп НПВП.

Нимесулиды широко представлены в России. Многими исследованиями подтверждена противовоспалительная, анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при широком спектре болезненных состояний человека, таких как:

артриты, костно-мышечная патология,

головная, зубная, отоларингологическая и онкологическая боль;

гинекологические (дисменорея, мастопатия) и урологические проблемы;

послеоперационные состояния;

инфекции дыхательного тракта;

флебиты и тромбозы.

Основные механизмы действия нимесулида, показанные in vivo и in vitro, следующие:

ингибирование синтеза простагландинов;

ингибирование образования ЦОГ-2;

ингибирование функциональной способности нейтрофилов: супероксидные анионы и ферменты;

влияние на цитокины (в т. ч. ФНО-α);

влияние на интерлейкин-6, урокиназу, ингибитор активатора плазминогена;

уменьшение деградации хряща и повышение выживаемости хондроцитов;

уменьшение выработки гистамина.

Наиболее яркими и хорошо доказанными свойствами препарата являются быстрота анальгетического действия и безопасность. Можно говорить о том, что эти качества являются визитной карточкой нимесулида, на чём мы и остановимся ниже.

Факторы безопасности

Основа безопасности препарата уже заложена в его физико-химических свойствах. Нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью. Слабая кислотность (практически нейтральность) является первым фактором, обуславливающим низкую гастротоксичность нимесулида. Большинство неселективных НПВП отличаются большей кислотностью, в связи с чем накапливаются в высокой концентрации внутри клеток слизистой и подслизистой оболочках желудка. Происходит это вследствие преимущественной абсорбции препаратов в желудке, где среда экстрацеллюлярного пространства отличается низкой рН. В кислой среде НПВП, аккумулируемые в экстрацеллюлярном пространстве, ионизируются, что дополнительно приводит к их удержанию. Ингибиция супероксидных анионов и отсутствие разобщения оксидативного фосфорилирования при приёме нимесулида способствует уменьшению поражения слизистой оболочки желудка.

Липофильность препарата также имеет непосредственное значение для безопасности. В случае более высокой липофильности отмечается больший объём распределения и удлинение периода полувыведения, что в случае с НПВП может приводить к длительному ингибированию ЦОГ-1. По мнению A. Bennet, синтез простагландина в почках и желудке должен подавляться в течение нескольких часов для реализации повреждающего эффекта. Если время полужизни препарата достаточно короткое, синтез простагландина может возобновиться до окончания действия протективного эффекта, и нежелательные явления могут не развиться. Это в полной мере можно отнести к нимесулиду, у которого период полужизни составляет 2-5 часов.

Нимесулид, подавляя воспаление путём ингибирования лейкоцитарной ЦОГ-2, относительно слабо ингибирует формирование простагландинов в человеческих изолятах слизистой оболочки желудка, что и обуславливает отсутствие гастротоксичности. Наконец, одним из факторов хорошей гастроинтестинальной переносимости являются данные об ингибиторном действии нимесулида на стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты в желудке.

Умеренная селективность нимесулида является также преимуществом по сравнению с высокой селективностью. Так, простагландины, формируемые ЦОГ-2, в ряде ситуаций, например при язвенных поражениях слизистой оболочки желудка в период заживления, могут вносить положительный вклад, в связи с чем подавление фермента в этот период также нежелательно. И наоборот, простагландины, формируемые ЦОГ-1, могут участвовать в воспалении. Поэтому ингибирование ЦОГ-1 в очаге воспаления и боли может объяснять особое терапевтическое преимущество нимесулида при отсутствии влияния на ЦОГ-1 в желудке и почках.

При ингибировании лейкоцитарной ЦОГ-2 влияние на тромбоцитарную ЦОГ-1 незначительно, что подтверждается также отсутствием значительного эффекта на гемостаз.

Опять же, умеренная селективность нимесулида может являться преимуществом в отношении баланса между небольшим ингибированием тромбоцитарной ЦОГ-1 и проагрегаторных эффектов ингибирования сосудистой ЦОГ-2.

Метаболизм нимесулида происходит в печени, в связи с чем необходимо осторожное его назначение больным с повреждением её функции, а при продлённом курсе необходимо контролировать печёночные ферменты.

Тем не менее тяжёлое поражение функциональной способности печени отмечается редко. Анализ частоты инцидентов гепатотоксических реакций, связанных с определёнными НПВП, показал, что их частота на фоне приёма нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, что было ниже, чем на фоне приёма диклофенака, кеторолака и ибупрофена -39,2, 66,8 и 44,6 на 100 тыс. пациенто-лет соответственно.

Представляется, что весьма ценный материал для оценки реальной гепатотоксичности нимесулида даёт наш опыт использования данного препарата у больных с подагрой. Эти пациенты могут считаться группой лиц с сочетанием неблагоприятных факторов, способствующих развитию патологии печени. К ним относятся метаболические нарушения, частое сопутствующее поражение печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчно-каменная болезнь), алиментарные нарушения (приём пищи, содержащей большое количество жиров), предшествующее использование неселективные НПВП и, естественно, приём алкоголя.

Ретроспективный анализ влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у больных подагрой был проведён А.Е. Каратеевым. Для этого была проанализирована 81 история болезни мужчин с подагрическим артритом, находившихся на лечении в клинике Института ревматологии и получавших нимесулид 100-400 мг в сутки не менее двух недель. Результатом анализа явился факт отсутствия повышения уровня этих ферментов на фоне приёма нимесулида даже у больных, исходно имевших значительное повышение уровня трансаминаз.

Проведённые мета-анализы показали, что безопасность и переносимость нимесулида не отличаются от плацебоэффекта при эффективности, равной другим НПВП. Многими сравнительными исследованиями была продемонстрирована безопасность нимесулида, превосходящая другие НПВП. В частности, 24-недельное исследование при остеоартрозе выявило, что нимесулид равняется по эффективности диклофенаку, но превосходит по безопасности. В проведённом двойном слепом исследовании по изучении гастротоксичности при использовании эндоскопии продемонстрирована низкая гастротоксичность нимесулида по сравнению с напроксеном.

Постмаркетинговые исследования показали, что с 1985 г. было сообщено всего лишь о 1212 побочных явлений (у 845 больных), атрибутированных к его применению. Однако общая частота является небольшой по отношению к 2,9 млрд. дней терапии. Частота осложнений со стороны ЖКТ в различных исследованиях была сравнимой с плацебо-эффектом, была ниже по сравнению с другими НПВП, включая диклофенак, или, по меньшей мере, сравнимой с диклофенаком.

В связи с преимущественным метаболизмом в печени повреждение почек не является частой проблемой непереносимости этого препарата. Фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин, и снижения дозы не требуется. Применение нимесулида противопоказано только при тяжёлом повреждении почек, когда может отмечаться снижение клиренса нимесулида, увеличение периода полужизни и соответственно аккумуляция препарата. При умеренных нарушениях функции почек может отмечаться 30 % снижение клиренса препарата и некоторое удлинение времени полужизни, однако эти изменения находятся в рамках нормальной фармакокинетики у здоровых добровольцев и не являются патологическими. Аккумуляция нимесулида может наблюдаться при низком уровне плазменного альбумина.

Кожные реакции являются наиболее частыми среди всего спектра нежелательных явлений, возникающих на фоне приёма нимесулида. Особое значение имеет тот факт, что нимесулид могут принимать больные, не чувствительные к аспирину или другим НПВП, например, при астме.

Нимесулид экстенсивно связывается с белком, и фармакокинетические взаимодействия происходят только с препаратами, также связывающимися с белком. Самое неблагоприятное сочетание отмечено с фуросемидом, что может привести к фуросемид-индуцированному повышению плазменного ренина, альдостерона, снижению экскреции с мочой простагландина Е2 при уменьшении натрий- и калийуретического, как, собственно, и диуретического, эффектов фуросемида.

Скорость наступления анальгетического эффекта у нимесулида является практически выдающейся. В частности, было показано, что при проведении хирургических стоматологических вмешательств и дисменореи анальгетический эффект наступает в течение 20-30 минут (32-34). Это является крайне важным при острых болях, например головной или зубной.

Одним из факторов эффективности и быстрой анальгезии является факт повышения количества свободного нимесулида в очаге воспаления, где pH более низкий, а соответственно повышается интенсивность целевого подавления ЦОГ-2.

После приёма первой дозы в течение 30 минут достигается 25-80 % от максимальной концентрации, в это же время наступает анальгезия. В синовиальной жидкости терапевтически максимальная концентрация достигается аналогично крови. Устойчивая концентрация достигается в течение 24-48 часов при повторных приёмах препарата, при умеренной аккумуляции нимесулида. Средний период полураспада равняется 1,8-4,7 часа, но при двукратном назначении лейкоцитарная ЦОГ-2 ингибируется по меньшей мере в течение 8 часов.

Сенситизация рецепторов боли является общей чертой любого типа воспалительной боли. Относительно недавно, в 1990-х гг. был описан новый вид ноцицепторов в висцеральных органах (кишечник и желчный пузырь) и в суставах, связанных с малыми афферентными нервами. Такие ноцицепторы неактивны в норме, но вовлекаются при воспалении, обуславливая гиперальгезию, при которой ранее безболезненные стимулы приобретают болезненный характер. Было показано, что все НПВП вызывают уменьшение гиперальгезии, однако эффект нимесулида превосходит рофекоксиб при сравнительно одинаковой эффективности с диклофенаком и целекоксибом. При этом только у нимесулида развивается стремительный эффект уже после 15 минут приёма препарата.

Снижение действия цитокинов при введении нимесулида считается уникальным среди НПВП. В частности, показано, что у крыс нимесулид ингибирует ФНО-α, являющийся ключевым в стимуляции образования других цитокинов гипералгезии.

Рекомендуемая литература
1. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide // Clin Pharm 1998; 35(4); 247-274.
2. Bunczak-Reeh M.A., Hargreaves K.M. Effect of inflammation on the delivery og drugs to dental pulp // J Endodonitics 1998; 24: 822-4.
3. Bernareggi A. The pharmacokinetics profile of nimesulide in healthy volunteers // Drugs 1993; 46 Suppl. 1; 64-72.
4. Davis R., Brodgen R.N. Nimesulide: An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs 1994; 48: 431-54.
5. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524-540.
6. Shah A.A., Murray F.E., Fitzgerald D.J. The in vivo assessment of nimesulide cyclooxygenase-2 selectivity // Rheumatology. 1999; 38 (suppl.1): 19-23.
7. Marbet G.A., Yasikoff Strub M.L., Macciocchi A., Tsakiris D.A. The effect of nimesulide versus placebo on hemostasis in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54: 383-7.
8. Bianco S., Robuschi M., Petrigini G., et al. Efficacy and tolerability of nimesulidi in asthmatic patients intolerant to aspirin // Drugs 1993; 46 (suppl 1): 115-20.
9. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C., et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 393-8.
10. Rachita C., Mukherje P., Aisen P., Pasinetti G.M. The role of nimesulide in chondrocyte apoptot-ic death: its role beyond cyclooxygenase COX-2 specific inhibition // Clin Exp Rheumatol. 2001.
11. Senna G.F., Betteli C., Givanni S., Scaricabarozzi I., Andri L.G. Antihistaminic activity of nimesulide, a nonsteroidal anti-inflammatory drug // Allergy Clin Immunol. 1993; 9 (part 2):241.
12. Rossoni G., Berti F., Buschi A., Villa L.M., Della Bella D. New data concerning the antianaphylac-tic and antihistaminic activity of nimesulide // Drugs. 1993; 46 (suppl.1): 22-8.
13. Tavares I.A., Borrelli F., Welsh N.J. Inhibition of gastric acid secretion by nimesulide: a possible factor in its gastric tolerability // Clin Exp Rheumatol, 2001; 19 (1 Suppl 22): S13-5.
14. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts // Rheumatology 1999; 38 (suppl.1); 11-13.
15. Bianchi M., Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans // Intern J Clin Pract 2002 (suppl 128) 11-19.
16. Ragot J.P., Monti T., Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesic activity of nimesulide in pain after oral surgery // Drugs. 1993; 46 (suppl 1):162-7.
17. Huskisson E.C., Macciocchi A., Rahlfs V.W., et al. Nimesulide versus diclifenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study // Curr Ther Res 1999; 60:253-65.