Эзофагогастропатии и поражение печени, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические аспекты эффективности и безопасности нимесулида.

Пахомова И. Г.
(Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечников).

Цель обзора: показать актуальность и значимость поражений пищевода и печени на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, а также отметить эффективность и безопасность селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида.

Последние литературные данные: НПВП - эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, которые используются миллионами пациентов в мире. Вместе с тем, НПВП обладают специфическим негативным действием в отношении желудочно-кишечного тракта. Данная проблема чрезвычайно актуальна не только с сугубо медицинских, но и с социально-экономических позиций, увеличивая количество госпитализаций и смертей. В последние годы растет число работ, посвященных поражениям пищевода и печени на фоне приема НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид имеет преимущества перед традиционными НПВП, являясь эффективным и практически безопасным средством в купировании как острой, так и хронической боли.

Заключение: важной задачей при назначении любого НПВП является правильный выбор в пользу эффективного и наиболее безопасного препарата. Нимесулид, обладающий мощным и быстрым эффектом, также является существенно более безопасным в плане развития гастро- и гепатотоксических осложнений,

Ключевые слова: НПВП, эффективность, безопасность, гастротоксичность, гепатотоксичность

Следует признать, что на сегодняшний день доля лиц, страдающих различными хроническими заболеваниям, прежде всего, поражением опорно-двигательной и сердечно-сосудистой системы, неуклонно растет. Соответственно, существенно увеличивается и потребность в регулярном приеме различных лекарственных препаратов, многие из которых способны вызывать нежелательные эффекты со стороны органов пищеварительной системы. При этом, наибольшее значение для гастроэнтерологической практики имеет патология, возникающая на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8].

НПВП - эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления (ноцицептивная боль). Широкая распространенность боли как наиболее тягостного проявления многих заболеваний, сделала НПВП наиболее широко используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарств [4].

Миллионы пациентов принимают НПВП ежедневно, причем многие из них годами и десятилетиями. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) данный показатель составляет почти 30 млн. человек, среди которых к лицам пожилого возраста относятся около 40%, и эта цифра постоянно возрастает [27,32]. В мире каждый год выписывается более 500 млн. рецептов на НПВП, и число назначений также прогрессивно увеличивается. При этом, около 20 млн. человек принимают эти препараты без назначения и контроля врача, выпадая, таким образом, из поля зрения официальной медицинской статистики [20]. В этих условиях, к сожалению, средства массовой информации все чаще способствуют бесконтрольному использованию НПВП, что чревато неконтролируемым риском развития осложнений.

Важно подчеркнуть, что проблема НПВП-ассоциированных поражений желудочно-кишечного тракта чрезвычайно актуальна и приобретает важное значение не только с сугубо медицинских, но и с социальных позиций, поскольку количество госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-ассоциированных заболеваний c каждым годом неуклонно растут. Заболевания, связанные с применением НПВП, вносят существенный вклад в общие показатели заболеваемости и смертности во многих странах мира [31]. В целом в конце XX века ежегодные затраты на лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, явившихся следствием приема препаратов данной группы составляли около 3,9 млрд. долларов [20].

Как уже было отмечено выше, универсальными патологическими механизмами, лежащими в основе ревматических болезней, являются боль и воспаление. При этом, НПВП обладают не только анальгетическим, но и противовоспалительным эффектом.

Существует ряд базовых требований к болеутоляющим средствам, основными из которых являются [2]:
1. Эффективность (при острой и хронической боли, вызванной стимулами различной природы);
2. Безопасность применения у разных категорий больных, в т.ч. у пожилых и у лиц с функциональными расстройствами печени и почек;
3. Медленное развитие толерантности при длительном применении;
4. Низкий наркогенный потенциал (низкая вероятность формирования лекарственной зависимости);
5. Незначительное взаимодействие с другими препаратами;
6. Наличие разнообразных лекарственных форм и путей введения.

Среди всех перечисленных требований, бесспорно, первоочередное значение при выборе лекарственного средства имеют безопасность и высокая эффективность, которые особенно актуальны для пациентов с хронической болью, вынужденных принимать НПВП ежедневно и на протяжении многих месяцев и лет, что особенно важно для лиц старшей возрастной группы. Данные обстоятельства диктуют необходимость более пристального внимания к вопросам безопасности препаратов из группы НПВП.

В этой связи хотелось бы отметить, что уже с момента определения фармакотерапевтической роли НПВП разной химической природы и выделения их в самостоятельную группу противоревматических препаратов международное сообщество обратило внимание на вопросы контроля за безопасным применением данной группы препаратов, а также разработки мер лечения и профилактики НПВП-ассоциированных осложнений фармакотерапии. Как известно, во второй половине ХХ века был накоплен огромный опыт в предупреждении негативных проявлений (в большей мере гастроинтестинальных) на фоне приема НПВП, а производители данной группы препаратов, благодаря техническому прогрессу по нарастающей, стали предлагать более современные и безопасные формы лекарств [14,35].

На сегодняшний день НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практических дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и клинических исследований, а доказательная база по НПВП-ассоциированным заболеваниям желудочно-кишечного тракта постоянно развивается. Долгие годы пристальный интерес ученых-медиков был прикован к НПВП-индуцированным поражениям желудка и двенадцатиперстной кишки. Хорошо изучены и известны как клинические, так и патоморфологические особенности данной патологии.

Кроме того, в последние годы растет число работ, посвященных поражениям пищевода на фоне приема НПВП, являющихся нередкой и серьезной лекарственной патологией. Так, согласно данным ряда исследователей, прием НПВП (включая низкие дозы аспирина), способен существенно (примерно в два раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита, с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [6,13]. При этом, повреждающее действие НПВП в большей мере обусловлено опосредованным снижением эффективности защитных антирефлюксных механизмов и устойчивости слизистой пищевода к повреждающему действию данного класса препаратов [5]. Клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), особенно распространены у пациентов пожилого возраста и вызывают существенное беспокойство.

Интересные данные получены Каратеевым А.Е. на базе Институте Ревматологии РАМН за период 2002-2006 гг., где был проведен ретроспективный анализ результатов, полученных при эзофагогастродуоденоскопии у 5608 больных ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, остеоартроз и серонегативные спондилоартриты), принимавших не менее одного месяца НПВП [5]. По результатам данного исследования было отмечено, что клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода - изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия, встречались у 35% обследованных (n=1962). Эрозивный эзофагит (градация 1-4 по Савари-Миллер) был выявлен у 125 больных (2,2%). У подавляющего большинства больных с этой патологией (92%) отмечались выраженные клинические проявления (изжога, отрыжка, дисфагия), и лишь у 10% пациентов эрозивный эзофагит оказался случайной находкой. Эндоскопическая картина грыжи пищеводного отверстия диафрагмы была выявлена у 289 (5,3%) больных.

Следует отметить, что ряд нежелательных эффектов НПВП могут потенциально играть роль в развитии патологии пищевода. Некоторые препараты способны усиливать желудочную секрецию. Так, при суточном мониторировании рН у больных РЗ существенное снижение рН отмечалось на фоне приема индометацина [3]. НПВП способны также снижать выработку бикарбонатов и изменять свойства поверхностной слизи, снижая защитный потенциал слизистой оболочки. Возможно, НПВП могут оказывать влияние на моторику желудочно-кишечного тракта, вызывая застой содержимого желудка и, тем самым, провоцируя рефлюкс (Bassotti G. et al., 1998). Но, даже если существенного влияния на неизмененную слизистую пищевода НПВП не оказывают, при исходном наличии гастроэзофагеального рефлюкса или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита. Так, из 15 случаев острого некротизирующего эзофагита, которые наблюдали Yasuda H. и сотр. (2006) в одной из клиник г. Иокогама, Япония, половина была связана с приемом НПВП [5]. Немаловажным является и тот факт, что в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер, НПВП-ассоциированные эзофагиты зачастую сопровождаются выраженной клинической симптоматикой [5,13].

Значимым аспектом данной проблемы является риск развития опасных осложнений, таких как пептическая язва, кровотечение и стриктуры нижней трети пищевода. Avidan B. и сотр. (2001) в масштабном исследовании по типу случай-контроль при анализе возможных факторов, влияющих на развитие эрозивного эзофагита, показали, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода [10]. Кроме того, по данным клинических наблюдений Bigard M. (2004), тяжелые осложнения со стороны пищевода, такие как стриктура и кровотечения, значительно чаще отмечаются у лиц пожилого возраста [6].

Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта стало открытие еще в 1971 году Vane J. основного механизма действия этих препаратов: блокады циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). [35]. При этом, основное фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2 - фермента, в обычных условиях отсутствующего в большинстве тканей, но активно синтезирующегося в очагах тканевого повреждения и отвечающего за локальный синтез провоспалительных простагландинов [6]. В тоже время, согласно общепризнанной концепции, системные побочные эффекты НПВП связаны с блокадой биохимического «двойника» ЦОГ-2 -фермента ЦОГ-1, обеспечивающего синтез гастропротекторных простагландинов Е2 и I2 (РдЕ2, PgI2) из арахидоновой кислоты, что проявляется в развитии эрозивно-язвенных поражений слизистой, а, порой, и развитием таких деструктивных осложнений, как кровотечение и перфорация [35]. Например, в 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз, а затраты на лечение данной патологии достигали миллиардов долларов. Российская статистика также неутешительна: 34,9% лиц госпитализируется с острым желудочно-кишечным кровотечением, а показатель смертности от НПВП-ассоциированных осложнений приближается к 10% [4].

Данное обстоятельство послужило толчком в создании и внедрении в медицинскую практику НПВП нового поколения препаратов: сначала с преимущественным влиянием на ЦОГ-2 (такие как мелоксикам и нимесулид), а чуть позже - нового класса НПВП, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2 (коксибы), применение которых должно было сделать лечение этими препаратами практически безопасным [11]. Однако, публикации в средствах массовой информации о способности коксибов провоцировать кардиоваскулярные осложнения, особенно у лиц, страдающих патологией сердечно-сосудистой системы, существенно ограничили использование данных препаратов [30]. Важно отметить, что в июне 2008 года Европейский Комитет по лекарственным средствам (ЕМЕА), проанализировав соотношение польза/риск при применении препаратов, содержащих эторикоксиб, сделал вывод, что прием последнего противопоказан больным с плохо контролируемой гипертензией, в связи с подтвержденным более высокой частотой развития сердечно-почечных нежелательных проявлений, чем при применении других ингибиторов ЦОГ-2 [28].

Подавляющее большинство эпизодов серьезных гастротоксических осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечаются у больных с так называемыми «факторами риска». Важнейшими среди них считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания - такие, как застойная сердечной недостаточности и т.д., сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов и низких доз аспирина. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя [4,6]. Таким образом, врач должен при назначении того или иного НПВП учитывать наличие факторов риска развития гастротоксических осложнений.

При оценке факторов, влияющих на развитие НПВП-ассоциированного эзофагита, по данным ряда исследователей было отмечено, что клинические признаки поражения пищевода (особенно симптом дисфагии), а также наличие эндоскопических признаков ГПОД, четко ассоциировались с высоким риском выявления изменений слизистой пищевода [5]. Эрозивный эзофагит значительно чаще выявлялся у больных, у которых отмечалось развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Иными факторами, ассоциирующимися с повышением риска патологии пищевода, оказались мужской пол, пожилой возраст и прием глюкокортикостероидов. Существенно повышал риск выявления эрозивного эзофагита прием алендроната и низких доз аспирина. Полученные данные не противоречат результатам зарубежных авторов, по результатам которых прием низких доз аспирина удваивает (ОШ 2,0), а иных антитромботических препаратов утраивает (ОШ 3,0) риск развития осложнения, связанного с эрозивным эзофагитом [32].

Вместе с тем, наряду с НПВП-ассоциированным поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нельзя не сказать о таком нежелательном явлении, как гепатотоксичность. НПВП-индуцированное поражение печени обусловлено не столько частотой возникновения нежелательных реакций, сколько большой вероятностью неблагоприятных исходов в случае их возникновения: до 25% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности связано именно с лекарственным поражением печени [15, 23].

Патогенетическая модель гепатотоксического влияния НПВП включает непосредственно прямое токсическое действие данной группы препаратов на интактную или патологически измененную паренхиму печени. Предполагается поражение митохондрий гепатоцитов, как результат блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования, блокада фосфодиэстеразы IV типа, нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтеропеченочной рециркуляции НПВП, иммунологические нарушения, что может привести к возникновению острой или усугублению хронической печеночной недостаточности, к развитию цирроза печени. [9] Интересен тот факт, что возникновение НПВП-индуцированной острой печеночной недостаточности некоторыми авторами связывается с нарушением синтеза простагландинов под действием тех же самых НПВП [11]. В условиях снижающегося при острой печеночной недостаточности эффективного объема циркулирующей крови особенно важными являются регионарные вазодилатирующие эффекты простагландинов, синтезируемых при участии конститутивной ЦОГ-1. Угнетение синтеза простагландинов традиционными НПВП приводит к дисбалансу в системе эндотелины-простагландины (вазоконстрикция-вазодилатация) с возникновением длительной ишемии.

Что же касается факторов риска развития НПВП-индуцированной патологии печени, то они изучены недостаточно. Вероятно, данное обстоятельство обусловлено не столь частой встречаемостью данного лекарственного поражения (в отличие, например, от НПВП-гастропатий). К таковым можно отнести: женский пол, пожилой возраст, патологию гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, повышения аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) при приеме НПВП в анамнезе [3].

Определенную роль в развитии лекарственных осложнений НПВП играют генетические особенности метаболизма данной группы лекарственных препаратов, что создает предпосылки для подбора индивидуальной фармакотерапии [6]. Метаболизм НПВП, как и многих других лекарственных средств, зависит от генетического полиморфизма ферментов системы цитохрома Р-450 печени (в данном случае CYP2C9), что отражается на фармакокинетических показателях препарата и на развитии побочных действий и осложнений. В этой связи отмечено, что индивидуумы с низкой активностью метаболизирующих ферментов имеют более высокий риск развития побочных реакций в ответ на применение НПВП. Интенсивный метаболизм при участии изофермента цитохрома Р-450 (CYP2C9) отмечен у большинства НПВП, в том числе и селективных, частичный метаболизм - у парацетамола и салицилатов.

Учитывая достаточно широкий спектр НПВП на Российском рынке, необходимо руководствоваться в первую очередь эффективностью и быстротой наступления терапевтического эффекта препарата, а также лекарственной токсичностью с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. При назначении НПВП важность правильного выбора препарата имеет наибольшую актуальность и значимость ввиду, как уже было отмечено, не только эзофагогастротоксических побочных эффектов, но и их гепатотоксичности. Известно, что диклофенак натрия и аспирин, особенно при длительном применении, вызывают повышение активности ферментов печени (трансаминаз, щелочной фосфатазы). Так, в 1995 году FDA были представлены данные 180 случаев гепатотоксичности диклофенака, наиболее часто (68%) поражение печени носило гепатоцеллюлярный характер, и отмечалась достаточно четкая зависимость между длительностью терапии НПВП и развитием гепатотоксических реакций [25]. Также были зарегистрированы случаи тяжелого идиосинкразического гепатита на фоне приема индометацина, диклофенака, фенилбутазона, сулиндака. Были описаны и случаи холестаза на фоне приема НПВП [11]. Вместе с тем, после суммирования информации пяти популяционных исследований в США, охвативших более 1 млн больных, был сделан вывод, что клинически выраженные гепатотоксические реакции, такие как острый лекарственный гепатит, отмечаются редко - около 1 случая на 10 тыс. пациенто-лет регулярного применения НПВП [36].

Важно подчеркнуть, что в клинической практике, прежде всего врача-терапевта, зачастую приходится сталкиваться с необходимостью сочетанными проблемами ревматологии и неврологии, когда имеет место сочетание болевого синдрома и воспалительной реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, а также необходимость длительного назначения НПВП. В этой связи, предпочтение необходимо отдавать ингибиторам ЦОГ-2, обладающих селективностью, которые, безусловно, являются менее токсичными по сравнению с традиционными препаратами данной группы лекарств и сочетают в себе быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспалительный эффект. Одним из наиболее популярных и широко применяемых препаратов на Российском фармацевтическом рынке и обладающим такой палитрой универсальных положительных свойств является нимесулид. Следует отметить, что данный лекарственный препарат был создан и лицензирован в 1980 году, когда еще не было известно об изоформах ЦОГ. Впервые нимесулид начал продаваться в 1985 г. в Италии (где до настоящего времени он остается самым продаваемым НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира [14].

Широкая популярность нимесулида заключается в его клинических достоинствах, которые объясняются фармакологическими особенностями. Как известно, благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови [12]. Кроме того, нимесулид обладает и хондропротекторным действием. Так, в пилотном исследовании Kullich W. и сотр. (2002), было показано позитивное влияние приема нимесулида на деградацию хряща у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, оценивающейся по изменению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани [22]. Нельзя не отметить и способность нимесулида восстанавливать сродство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам, предупреждая развитие резистентности к гормональным препаратам в процессе длительного лечения [27].

Нимесулид отличает очень высокая биодоступность. После приема нимесулида внутрь уже через 30 мин достигается 25-80% от максимальной концентрации в крови, и в это время уже отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие достигается через 1-3 ч [12]. Очень важно, что, наряду с блокадой ЦОГ, нимесулид имеет ряд иных фармакологических свойств, позволяющих прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления, включающих: влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, TNF-a), блокаду синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокаду фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы) [7]. Анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида сравнимо с таковым действием индометацина и диклофенака. Так, согласно данным зарубежных авторов, нимесулид в дозе 200 мг/сут имеет сходный (или даже несколько более высокий) эффект при плечелопаточном периартрите, бурситах и тендинитах в отношении купирования боли и восстановления функции, по сравнению с высокими дозами традиционных НПВП (диклофенак 150 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) [29].

Особое значение имеют российские данные, показавшие высокую эффективность нимесулида при подагрическом артрите, который позволял купировать основные проявления артрита даже в тех случаях, когда предшествующая терапия традиционными НПВП в высоких дозах (диклофенак) оказывалась недостаточно эффективной [1].

Следует отметить, что область применения селективных НПВП не ограничивается только рамками симптоматической анальгетической и противовоспалительной терапии. Рядом эпидемиологических и проспективных клинических исследований был доказан онкопротективный эффект с-НПВП [24]. В настоящее время имеется достаточное количество работ, подтверждающих антипролиферативный эффект нимесулида в отношении гепатоцеллюлярной карциномы человека, крупноклеточного рака легких (in vitro и in vivo), при злокачественных новообразованиях молочных желез, мочевого пузыря и предстательной железы [18, 19]

Наряду с высокой клинической эффективностью, нимесулид обладает и достаточным профилем безопасности, который так же заложен в физико-химических свойствах данного препарата. Нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью, что отличает его от многих традиционных НПВП. Слабая кислотность (практически нейтральность) является важным фактором, обуславливающим низкую гастротоксичность нимесулида [7]. Однако, в большей степени безопасность нимесулида, как и других препаратов из группы с-НПВП, заключается в избирательности действия по отношению к ЦОГ-2 (о чем уже упоминалось выше) и, как следствие, в значительно меньшем риске развития серьезных желудочно-кишечных осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП [8]. Так, согласно данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП в течение 12 лет), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена - в 21,7%, а пироксикама - в 18,6% [14]. Что же касается поражения пищевода на фоне приема нимесулида, то пока не получено достоверных и четких данных о влиянии данного препарата на развитие НПВП-индуцированных эзофагопатий.

Вместе с тем, наряду с гастротоксичностью, немаловажную значимость имеет вопрос гепатотоксичности нимесулида, поскольку данная проблема за последние 5 лет неоднократно поднималась в ряде как отечественных, так и зарубежных публикаций. В 2003 г. медицинские контролирующие органы ряда европейских стран, первой из которых была Финляндия, заявили о приостановке продаж нимесулида вследствие появившихся сообщений о серьезных нежелательных эффектах со стороны печени [3]. Однако, по официальным данным компании «Helsinn Healthcare SA» на 2001 г. за 16 лет использования нимесулида было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, при этом суммарная частота гепатотоксических реакций составляла менее 1 на 1 000 000 курсов терапии [21].

Принципиально важное значение в оценке безопасности нимесулида имеют данные крупнейшего исследования, проведенного итальянскими учеными, в изучении эпидемиологии (за период с 1997 по 2001 г.), гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата, результаты которой показали, что частота этих осложнений при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 000 человеко-лет, что оказалось ниже, чем на фоне приема диклофенака, - 39,2, кеторолака - 66,8 и ибупрофена - 44,6 на 100 тыс. человеко-лет. [34]. Кроме того, следует отметить, что на уровне популяции печальное первенство среди лекарств, ответственных за тяжелые осложнения со стороны печени, принадлежит «безопасному» парацетамолу, а не нимесулиду. Так, в ходе исследования, проведенного в нескольких медицинских центрах США, было показано, что из 662 эпизодов острой печеночной недостаточности, наблюдавшихся за период с 1998 по 2003 г., 275 (42%) были связаны именно с приемом парацетамола [23].

Крайне важно отметить, что за почти десятилетний период использования нимесулида в России в медицинской литературе не сообщалось ни об одном серьезном осложнении со стороны печени. Ряд исследований, проведенных в нашей стране, показали, что гепатотоксичность нимесулида не превышает таковую диклофенака [3]. При оценке эффективности высоких доз НПВП при раннем ревматоидном артрите было показано, что повышение АлАТ более чем в 2 раза у пациентов, получавших нимесулид (400 мг в течение 4 нед.), отмечалось лишь у 4,2% (4,8% при использовании 200 мг диклофенака). Следует учитывать, что у 12,5% из этих пациентов исходно имелась сопутствующая патология гепатобилиарной системы.

Интересные данные ретроспективного анализа влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у больных подагрой, проведённого отечественными исследователями [1]. Для этого была проанализирована 81 история болезни мужчин с подагрическим артритом, находившихся на лечении в клинике Института ревматологии и получавших нимесулид 100-400 мг в сутки не менее двух недель. Результатом анализа явился факт отсутствия повышения уровня этих ферментов на фоне приёма нимесулида даже у больных, исходно имевших значительное повышение уровня трансаминаз [1]. Эти данные показывают, что даже у больных подагрой, имеющих высокий риск гепатотоксических осложнений (часто отмечаются метаболические нарушения, сопутствующая патология печени (жировой гепатоз) и желчного пузыря (желчно-каменная болезнь), злоупотребление алкогольными напитками, а также алиментарные нарушения (прием пищи, содержащей большое количество жиров), прием нимесулида не приводит к повреждению печени.

Учитывая вышесказанное, можно отметить, что нет четких и убедительных данных о более высокой гепатотоксичности нимесулида по сравнению с другими НПВП. Данный факт еще в 2003 году способствовал взятию под контроль Общеевропейским органом по надзору за лекарственными средствами (EMEA) вопрос рассмотрения безопасности нимесулида [16], что дало возможность продолжать использование данного препарата в странах Европейского союза. Однако, вопрос о гепатотоксичности нимесулида неоднократно пересматривался. Так, 15 мая 2007г. регуляторными органами Ирландии было приостановлено разрешение на маркетинг для препаратов, содержащих нимесулид, после получения отчетов о серьезных побочных эффектах, поражающих печень. В дальнейшем, Комитет по лекарственным продуктам для использования у человека (CHMP) в составе EMEA начал расследование печеночной безопасности этих препаратов, чтобы выяснить, следует ли решение Ирландии применить для всего ЕС. Тем не менее, 21 сентября 2007, завершив изучение безопасности в отношении печени препаратов нимесулида для системного применения, EMEA пришел к выводу, что преимущества этих препаратов перевешивают возможный риск [17]. Аналогичное решение было принято и Ассоциацией Ревматологов России в ноябре 2007 года. При этом, врачам следует принимать решение о назначении нимесулида, основываясь, в первую очередь, на индивидуальной оценке общего риска у пациента с целью сведения к минимуму развития возможных осложнений со стороны печени.

Таким образом, важной задачей при назначении любого НПВП является правильный выбор в пользу эффективного и наиболее безопасного препарата. Исходя из вышесказанного, подобными свойствами наделены селективные НПВП, ярким представителем которых является наиболее широко применяемый в России препарат -нимесулид, обладающий мощным и быстрым эффектом, а также являющийся существенно более безопасным в плане развития гастротоксических осложнений, по сравнению с традиционными НПВП. Что же касается поражения печени на фоне терапии нимесулидом, то данный лекарственный препарат способствует гепатотоксичности не чаще, а, по-видимому, даже значительно реже, чем иные НПВП.

В завершении хотелось бы подчеркнуть, что нимесулид можно по праву считать клинически эффективным и безопасным НПВП. Вместе с тем, успех и безопасность любой терапии зависит от учета индивидуальных особенностей каждого пациента, а так же от обоснованного и рационального подхода к конкретной клинической ситуации.

Список литературы:
1. Барскова В. Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. архив 2003. - №5. - С. 60-64.
2. Басманов С.Н. Механизмы боли и анальгетики // Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике. - Киев, 2001. - С. 20-23.
3. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Новое в доказательной медицине. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? //Consilium medicum, 2007. - Том 09. - №2.
4. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ), 2004. - № 1. - С. 36-43.
5. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г. Эрозивный эзофагит у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: частота и факторы риска.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008, № 3 (в печати).
6. Конорев М.Р., Ковалева Л.Ф. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: факторы риска, лечение, профилактика //Мн., 2006. -. С.24-25.
7. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001. - № 15.- С. 6-8.
8. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н., и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов// Клинические рекомендации. Москва, 2006. - 88 с
9. Супорник Г. В., Кочетков С. Г. Особенности гастродуоденальной патологии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Вестник СамГУ, 2007. - № 2 (52),-C. 277 - 284.
10. Avidan B., Sonnenberg A., Schnell T., Sontag S. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case-control study // Am J Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 41-46
11. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, et al. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995; Vol. 22. - P.820-7.
12. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide // Clin Pharm 1998; Vol. 35(4). - P. 247-274.
13. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs // Gastroenterol Clin Biol. 2004. - Vol 3. - P. 58-61.
14. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001. - Vol.24. - P. 1081-90.
15. Denda A., Kitayama W., Murata A., et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein during rat hepatocarcinogenesis caused by a choline-deficient, L-amino acid-defined diet and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide. Carcinogenesis (Lond.), 2002. - Vol.23. - P.245-256.
16. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04.
17. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. EMEA/432604/2007.
18. Fodera D., D'Alessandro N., Cusimano A., et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell growth in human hepatocellular carcinoma cells by COX-2 inhibitors. Ann N Y Acad Sci., 2004. - Vol.1028. - P. 440-449.
19. Grimes K., Warren G., Fang F., Xu Y., St Clair W. Cyclooxygenase-2 inhibitor, nimesulide, improves radiation treatment against non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Oncol. Rep., 2006, Vol.16(4). - P. 771-776.
20. Hawkey C. J., Lanas A.I. Doubt and certainty about non-steroidal antiinflammatory drug in the year 2000: a multidisciplinary expert statement // Am.J.Med. 2001.-Vol.8. - №110. Р.79-100
21. HELSINN's response. На сайте: HELSINN, 2002, 12.
22. Kullich W., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study. Int. J. Clin. Pract., 2002, supl. 128- P.24-30.
23. Larson A., Polson J., Fontana R. et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005, -Vol.42(6). - P.1364-1372.
24. Маsferrer J., Leahy K., Koki A., et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Cancer Research 2000, 60, 1306-1311.
25. McCormack TT, Sims J, Eyre-Brook I, et al. Lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut 1985. - Vol.26. - P.1226-32.
26. McNamara D. Gastrooesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe: NSAID- related gastroduodenal pathology. In: The Burden of Gastrointestinal Diseases in Europe // 2004. - P. 31-36.
27. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts // Rheumatology 1999; 38 (suppl. 1); P. 11-13.
28. Press release «EMEA recommends strengthening warnings and contraindications for etoricoxib-containing medicines used in the treatment of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis», EMEA/CHMP/333636/2008.
29. Rainsford K. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and. clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006. - Vol.22(6). - P. 11611170.
30. Scott P., Kingsley G., Smith C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and myocardial infarctions (MI): systematic assessment of the available evidence. Arthritis Rheumat., 2006,- 54, 9 (abstract suppl.), Р.109.
31. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications //J.Rheumatol. 1999. - Vol.26 (suppl 56). - P.18-24.
32. Taha A., Angerson W., Morran C. Correlation between erosive oesophageal and gastro-duodenal diseases. The influence of aspirin, simple analgesics, and Helicobacter pylori //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002. - Vol. 14. - P. 1313-1317
33. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal antiinflammatory drugs. Clin Liver Dis, 2003, - Vol. 7 - P.401-13.
34. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003. - Vol.327. - P. 18-22.
35. Vane J.R. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs //J.Physiol.Pharmacol. 2000. - Vol.51. - P.573-586.
36. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 1997. - Vol. 40. -P.201-208.