Опубликовано в журнале:
«Терапевтический архив»; № 5; 2005; стр. 1-4.

ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2: ПРОВЕРКА ПРАКТИКОЙ

А. Е. Каратеев
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Цель исследования. Оценить частоту эрозий и язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных, принимавших селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (С-НПВП).

Материалы и методы. Ретроспективно выполнен анализ данных эзофагогастродуоденоскопий, проведенный в клинике Института ревматологии РАМН с 16.01.02 по 01.11.04 больным с ревматическими заболеваниями. Выборка носила тотальный характер. Основная группа: прием С-НПВП (нимесулид, n = 330; мелоксикам, n = 371; целекоксиб, n = 66). Группа сравнения — диклофенак (n = 1935). Группы не различались по возрасту, полу больных и сопутствующей терапии. Частота язвенного анамнеза была достоверно больше у принимавших С-НПВП, чем диклофенак.

Результаты. Частота эрозий и язв у больных, принимавших С-НПВП и диклофенак, была сопоставима: 22,4, 24,5, 21,2 и 27,6% соответственно. Множественные эрозии (МЭ, n > 10) и язвы достоверно реже выявлялись у больных, принимавших С-НПВП: 8,8, 10,5, 10,6 и 14,6% соответственно (p < 0,05). Достоверной разницы в частоте выявления эрозий и язв ЖКТ на фоне различных С-НПВП выявлено не было. Частота выявления МЭ и язв у больных с язвенным анамнезом была достоверно ниже на фоне приема С-НПВП, чем диклофенака (22,5 и 46,2% соответственно, p < 0,001).

Заключение. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 не могут считаться полностью безопасными в отношении развития патологии ЖКТ, особенно у больных с язвенным анамнезом. Значимого различия в частоте выявления эрозий и язв ЖКТ на фоне приема нимесулида, мелоксикама и целекоксиба не выявлено.

Ключевые слова: селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, безопасность, гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами

GASTRODUODENAL SAFETY OF SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2: RACTICAL VALIDATION

A.E. Karateev

Aim. To evaluate rate of erosions and ulcers of the upper gastroduodenal tract (UGDT) in patients treated with selective cyclooxigenase inhibitors (C-NAID).

Material and methods. A retrospective analysis of esophagogastroduodenoscopies made in the Institute of Rheumatology in 2002—2004 was made for two groups. The study group received C-NAID (nimesulid, n = 330; meloxicam, n = 371; celecoxib, n = 66), the control group — diclofenak (n = 1935). The groups were matched by age, gender and concomitant therapy. Incidence of ulcers in the past was significantly higher in the study group.

Results. Occurrence of erosions and ulcers in the study and control groups was comparable: 22.4, 24.5, 21.2 and 27.6%, respectively. Multiple erosions (ME, n > 10) and ulcers significantly less frequently occurred in the study group: 8.8, 10.5, 10.6 and 14.6%, respectively (p < 0.05). Significant difference in occurrence of erosions and ulcers in UGDT for different C-NAID was not found. ME and ulcers in patients with ulcer anamnesis were recorded less frequently in intake of C-NAID than diclofenak (22.5 and 46.2%, resopectively, p < 0.001).

Conclusion. Selective inhibitors of COG-2 are not safe enough in relation to gastrointestinal pathology, especially in patients with ulcer anamnesis. Nimesulid, meloxicam and celecoxibe were comparable in respect to detectability of gastrointestinal erosions and ulcers.

Key words: selective inhibitors of cyclooxygenase-2, safety, gastropathies induced by nonsteroid antiinflammatory drugs

Важнейшим методом популяционной профилактики гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), является использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (С-НПВП). Ряд многоцентровых контролируемых исследований, проведенных в конце 90-х годов прошлого века, — MELISSA (мелоксикам vs диклофенак), CLASS (целекоксиб vs диклофенак и ибупрофен), VIGOR (рофекоксиб vs напроксен) и др. подтвердили, что на фоне приема этих препаратов серьезные гастродуоденальные осложнения, такие, как желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) и перфорация язвы, возникают существенно и достоверно реже, чем при использовании классических НПВП (неселективных ингибиторов циклооксигеназы, Н-НПВП). При этом С-НПВП показали хороший анальгетический и противовоспалительный эффект, сопоставимый с действием классических НПВП. Полученные данные стали обоснованием широкого применения С-НПВП в клинической практике.

Более высокая гастродуоденальная безопасность С-НПВП подтверждается многолетним использованием первого из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы — нимесулида. Большое популяционное исследование, проведенное в Северной Италии и представляющее собой анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП, зарегистрированных в период с 1988 по 2000 г., показало, что частота развития серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема этого препарата примерно в 2 раза ниже, чем при использовании других НПВП [1]. В настоящее время во многих развитых странах С-НПВП используют чаще, чем традиционные препараты. Так, в Италии наиболее часто назначаемым НПВП является нимесулид, в США — целекоксиб.

Согласно рекомендациям NISE (Национальный институт научного преимущества, Великобритания) 2001 г., основным показанием к назначению С-НПВП является необходимость проведения анальгетической и противовоспалительной терапии при наличии факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий.

В нашей стране мнение о высокой гастродуоденальной безопасности С-НПВП подтверждено в ряде российских открытых исследований. В частности, имеются данные об относительно небольшом числе осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне приема мелоксикама и целекоксиба [2, 3]. Интересными представляются данные, полученные в коротких исследованиях О. Н. Минушкина и соавт. [4], и сотрудников ГУ Института ревматологии РАМН [5], о низкой частоте развития эрозивно-язвенных изменений ЖКТ на фоне приема нимесулида у больных, имевших в анамнезе язвенную болезнь и индуцированные НПВП гастропатии.

Однако результаты, полученные при проведении клинических исследований, иногда могут отличаться от данных, которые накапливаются в процессе дальнейшей практической работы. Поэтому для оценки реальной ситуации с развитием индуцированных НПВП гастропатий на фоне приема С-НПВП представляется важным анализ сведений, полученных при использовании этих препаратов в повседневной клинической практике.

Целью настоящего исследования являлась оценка частоты выявления эрозий и язв верхних отделов ЖКТ у больных с ревматическими заболеваниями, принимавших С-НПВП.

Материалы и методы

Нами выполнен ретроспективный анализ данных эзофагогастродуоденоскопий (ЭГДС), проведенных за 3 последних года (с 16.01.02 по 01.11.04) в клинике Института ревматологии РАМН больным, принимавшим нимесулид, мелоксикам и целекоксиб. Основная группа (n = 767) представляла собой тотальную выборку. Следует отметить, что эти пациенты не являлись участниками специальных клинических исследований, имеющих целью изучение переносимости С-НПВП, а направление на ЭГДС осуществлялось лечащими врачами при наличии общих показаний к проведению эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ. Группа сравнения была составлена путем оценки результатов ЭГДС в аналогичной группе больных, принимавших диклофенак (n = 1935), за этот же промежуток времени.

Характеристика групп представлена в таблице. Среди больных преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно с ревматоидным артритом. Мы не выявили достоверных различий между группами в отношении сопутствующей терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и цитотоксическими препаратами (большая часть больных принимали метотрексат в дозе от 5 до 15 мг в неделю). Следует отметить, что язвенный анамнез значительно чаще выявлялся у больных, принимавших С-НПВП (суммарно 22,5%), по сравнению с больными, принимавшими диклофенак (14,8%, p < 0,001). У пациентов, получавших мелоксикам, язвенный анамнез отмечался несколько чаще, чем у больных, принимавших нимесулид или целекоксиб, однако это различие не было статистически значимым.

Демографическая характеристика больных, получавших НПВП

Показатель	Нимесулид (n = 330)	Мелоксикам (n = 371)	Целекоксиб (n = 66)	Диклофенак натрия (n = 1935)
Возраст, годы	55,6 ± 13,1	52,3 ± 16,2	58,7 ± 12,4	54,8 ± 13,2
% женщин : % мужчин	81 : 19	85 : 15	80 : 20	82 : 18
Язвенный анамнез, % больных	21,5	24,5	22,7	14,8
Прием ГКС, % больных	28,4	31,1	32,3	26,9
Средняя доза ГКС, мг/сут	7,9 ± 5,1	8,9 ± 4,7	6,8 ± 3,4	8,2 ± 3,8
Прием цитотоксических препаратов, % больных	31,6	25,4	33,4	28,9

Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды.

Оценивали частоту выявления единичных эрозий (ЕЭ) и множественных (более 10) эрозий (МЭ) слизистой оболочки или язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Поскольку отмечено значительное различие между группами по наличию язвенного анамнеза, дополнительно оценили частоту выявления серьезной патологии (МЭ и язв) в зависимости от этого параметра.

проводилась с использованием критерия χ² и точного теста Фишера.

Результаты

Частота выявления эрозивно-язвенных изменений верхних отделов ЖКТ у больных, принимавших С-НПВП и диклофенак, представлена на рис. 1. Статистически значимых различий между группами по частоте патологии выявлено не было (p > 0,05).

Рис. 1. Частота эрозий и язв у больных, принимавших С-НПВП и диклофенак натрия.

На рис. 2 показана структура выявленных изменений и частота выявления ЕЭ и серьезной патологии — язв и МЭ. Статистически значимых различий по частоте выявления ЕЭ между больными, принимавшими С-НПВП и диклофенак, выявлено не было (p > 0,05). Не обнаружено статистически значимых различий по частоте выявления МЭ и язв между больными, принимавшими различные препараты из группы С-НПВП. Отмечены статистически значимые различия по частоте выявления МЭ и язв между пациентами, принимавшими С-НПВП и диклофенак (p < 0,05).

Рис. 2. Структура патологии ЖКТ у больных, принимавших С-НПВП и диклофенак натрия.

Светлые столбики — ЕЭ, заштрихованные — МЭ и язвы.

На рис. 3 представлена частота выявления язв и МЭ у больных, принимавших С-НПВП и диклофенак, в зависимости от наличия язвенного анамнеза. Этот фактор оказал существенное влияние на развитие патологии ЖКТ. У больных, имевших язвенный анамнез, частота выявления язв и МЭ была в несколько раз выше, чем у больных без язвенного анамнеза. Между группами наблюдалось статистически значимое различие. У больных, имевших язвенный анамнез, на фоне приема С-НПВП язвы и МЭ выявлялись существенно реже, чем у больных, принимавших диклофенак (p < 0,001). Такое же различие было выявлено по частоте выявления патологии у больных без язвенного анамнеза (p < 0,05).

Рис. 3. Частота МЭ и язв у больных, принимавших НПВП и имевших язвенный анамнез.

Светлые столбики — без язвенного анамнеза, заштрихованные — с язвенным анамнезом.

Обсуждение

При анализе выявлена сопоставимая частота эрозивно-язвенных изменений на фоне приема С-НПВП и диклофенака. Это вызывает удивление, поскольку не соотносится с общепризнанными данными о более высокой гастродуоденальной безопасности С-НПВП. Однако детальное изучение материала позволяет объяснить этот факт тем обстоятельством, что у больных, принимавших С-НПВП, значительно чаще отмечался язвенный анамнез. Очевидно, у многих пациентов именно наличие гастродуоденальной патологии в анамнезе явилось показанием к назначению препаратов этой группы. Не вызывает сомнения, что язвенный анамнез является важнейшим фактором риска развития индуцированных НПВП гастропатий. По нашему мнению, именно значительно большее число больных с язвенным анамнезом среди принимавших С-НПВП определило столь высокую частоту выявления эрозивно-язвенных изменений. Тем не менее у больных с язвенным анамнезом на фоне приема С-НПВП патология выявлялась существенно реже, чем у пациентов, принимающих диклофенак.

Проведенное исследование показывает, что применение С-НПВП снижает, но не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений со стороны ЖКТ, особенно у пациентов с серьезными факторами риска развития гастропатий. Это подтверждается данными литературы. Так, проведенное в Канаде исследование показало, что относительный риск развития клинически значимого ЖКК у пациентов пожилого возраста, принимающих рофекоксиб (n = 14 583), оказался почти в 2 раза выше (1,9), чем у лиц, не получавших НПВП. Интересно, что среди больных, наблюдавшихся в этом исследовании и принимавших С-НПВП, более 40% регулярно принимали гастропротективные препараты, половину которых составляли ингибиторы протонной помпы [6].

Совместный прием С-НПВП и низких, антиагрегантных доз аспирина существенно повышает частоту серьезных гастродуоденальных осложнений. В исследовании CLASS было показано, что частота развития ЖКК и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с антиагрегантными дозами аспирина, и у пациентов, получавших классические НПВП (ибупрофен и диклофенак), практически не различалась — 2,01 и 2,12% соответственно [7].

В исследовании, проведенном в Гонконге, оценивали частоту рецидивов ЖКК у 287 больных, имевших в анамнезе подобное осложнение и получавших целекоксиб по 400 мг/сут или диклофенак по 150 мг/сут в комбинации с омепразолом по 20 мг/сут. Частота ЖКК через 6 мес составила 4,9 и 6,4% соответственно (статистически значимых различий не было) [8]. Российские данные также подтверждают возможность развития серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема С-НПВП, в частности клинически выраженных язв [9]. В работе Н. А. Шостак и соавт., посвященной изучению ЖКК у больных, принимающих НПВП, представлены данные, свидетельствующие о значительной частоте развития этого тяжелого осложнения на фоне мелоксикама и целекоксиба [10].

Важным выводом, который можно сделать по результатам нашего исследования, является то, что различные препараты из группы С-НПВП сходны по своему негативному влиянию на ЖКТ и не могут рассматриваться как более или менее безопасные. Этот тезис чрезвычайно важен для тактики выбора препарата для лечения больных. Видимо, выбор должен в первую очередь определяться соотношением качество/цена препарата. Не вызывает сомнения, что одним из важнейших факторов, влияющих на возможность использования того или иного лекарственного препарата, является стоимость лечения. Для реальной медицинской практики этот фактор, к сожалению, зачастую имеет принципиальное значение. Номинальная стоимость курсового лечения многими С-НПВП может во много раз превышать аналогичные затраты при лечении дешевыми традиционными Н-НПВП, а ведь речь во многих случаях идет о необходимости длительного, порой многолетнего приема этих препаратов.

При наличии факторов риска гастропатий назначение С-НПВП будет, несомненно, предпочтительнее, чем традиционных НПВП. В то же время из полученных данных следует, что если риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений высок, то назначение С-НПВП не может оцениваться как достаточный метод профилактики индуцированных НПВП гастропатий. В этом случае наиболее целесообразны длительная медикаментозная профилактика мощными противоязвенными препаратами, такими, как ингибиторы протонной помпы, и регулярный эндоскопический контроль.

ЛИТЕРАТУРА
1. Conforti A., Leone R, Moretti U. et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf. 2001; 24: 1081—1090.
2. Цветкова E. С. Мовалис при остеоартрозе. Тер. арх. 1999; 11: 48—50.
3. Каратеев A. E. Гастродуоденальная переносимость целекоксиба (целебрекса) у больных с остеоартрозом: эндоскопическая оценка. Тер. арх. 2001; 1: 63—64.
4. Минушкин О. Н. Использование препарата "Найз" у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Науч.-практ. ревматол. 2003; 7: 72—76.
5. Каратеев A. E, Каратеев Д. E, Насонов E. Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Науч.-практ. ревматол. 2003; 1: 45—48.
6. Mamdani M, Rochan P., Jurlinik D. et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br. Med. J. 2002; 325: 624— 627.
7. Silverstein F. E. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. J. A. M. A. 2000; 284: 1247—1255.
8. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N. Engl. J. Med. 2002; 947: 2104— 2110.
9. Каратеев A. E, Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев). Врач 2002; 1: 34—36.
10. Шостак Н. А., Рябкова А. А., Савельев В. С., Малярова Л. Н. Желудочно-кишечное кровотечение как осложнение гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер. арх. 2003; 5: 70—74.