Тактика ведения больных с сочетанной патологией суставов и верхних отделов желудочно-кишечного тракта

О.Н.Минушкин
Кафедра гастроэнтерологии УНЦ МЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Поражением суставов (остеоартроз) страдает около 10-20% населения земного шара, если к этому добавить ревматоидный артрит, другие системные заболевания, то в общей сложности эта цифра окажется в пределах 30-35%. Около 30 млн. человек ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Около 710% населения страдают язвенной болезнью, около 30-40% населения страдают той или иной формой хронического гастрита и имеют повышенную склонность к эрозивно-язвенному повреждению слизистой. В общей сложности треть из них может оказаться в ситуации, когда по той или иной причине возникает необходимость в приеме НПВС. По данным многочисленных исследований известно, что применение НПВС сопровождается повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, которые объединяют термином "НПВС-гастропатии". Это плюс к тому, что у больных с сочетанной патологией готовность к повреждению реализуется заметно легче. Механизмы повреждающих эффектов НПВС обобщены в схеме, предложенной в докладе профессора Алексеенко С.А. на Гастроэнтерологической неделе в 2002 году (схема №1).

Таким образом основную группу повреждений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки составляют эрозии, язвы, осложненные кровотечением (до 40%) и перфорацией. Только в США расходы на лечение этой группы больных составляют 4 млд. долларов в год. Наши данные (даже приблизительные) на этот счет отсутствуют. Известно, что переносимость разных НПВС различается. Так, по данным эпидемиологических исследований, частота осложнений нарастает в следующем порядке:

ибупрофен

диклофенак

напроксен

индометацин

пироксикам.
Риск желудочно-кишечных повреждений при применении НПВС особенно велик у пожилых и старых людей за счет возрастного снижения защитных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Теоретически для профилактики и лечения НПВС-гастропатий наиболее обосновано применение простагландинов, которые можно считать средствами заместительной терапии. В контролируемых исследованиях доказана эффективность синтетического простагландина Е1-мизопростола (Сайтотек). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном, 6-месячном исследовании MUCOSA профилактический эффект мизопростола изучался у 8843 больных ревматоидным артритом, получавших НПВС. Частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта снизилась на 26,6%, а частота серьезных подтвержденных осложнений - на 40%. Наиболее благоприятный эффект был у больных группы риска ( у страдающих язвенной болезнью - риск кровотечения снизился на 50%).

В этом же исследовании была проведена оценка эффективности профилактического приема омепразола в дозах 20 и 40мг и мезопростола в дозе 400мг/сутки. Профилактизирующий эффект оказался сходным.

Клинические работы по предупреждению развития НПВС-гастропатий активно продолжаются, продолжается и поиск новых противовоспалительных средств, обладающих меньшим повреждающим эффектом органов желудочно-кишечного тракта. Так, в 1992 году было установлено существование двух изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), на которую действуют НПВС. ЦОГ-1 моделирует активность "физиологических" простагландинов, которые контролируют желудочную секрецию и защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. ЦОГ-2 катализирует образование "патологических" простагландинов, участвующих в развитии воспалительных реакций. В настоящее время в клинической практике используется достаточно большое количество селективных ингибиторов ЦОГ-2, но наряду с этим основными противовоспалительными препаратами остаются НПВС, состоящие из блокаторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в разных сочетаниях, так что проблема осложнений при их использовании остается достаточно актуальной. В ревматологии четко обозначилась группа риска побочных эффектов использования НПВС. Эту группу составляют лица пожилого возраста; лица с патологией желудочно-кишечного тракта (не только желудка, но и печени), а также почек; лица, получающие сочетанное лечение пероральными глюкокортикоидами и антикоагулянтами; лица. имеющие тяжелую сочетанную патологию (тяжелые болезни сердечно-сосудистой системы, почечную или печеночную недостаточность, сахарный диабет и др.); лица, длительно использующие НПВС в максимальных дозах. Знание групп риска развития НПВС-гастропатий является важной компонентой профилактики их. Продолжается также активный поиск других путей снижения частоты развития гастропатий, изучаются механизмы развития НПВС-гастропатий и разрабатываются эффективные пути их профилактики. Безопасность и эффективность различных гастропротективных вмешательств была оценена в обзоре 40 рандомизированных контролируемых исследований (8). Полученные результаты свидетельствуют, что доказанной следует считать эффективность двойной дозы блокаторов Н_2-рецепторов гистамина, стандартной дозы ингибиторов протонной помпы и мизопростола. Для них предпочтительными также являются ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), не уступающие "стандартным" НПВС по анальгетической и противовоспалительной активности, но реже вызывающие побочные эффекты. К ним относятся мелоксикам (Мовалис), целекоксиб (Целебрекс) и нимесулид (Найз).

Индийская фирма "Доктор Реддис ЛТД (Индия) предоставила кафедре препарат Найз для оценки переносимости его больными, страдающими эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, и отчеты по изучению влияния препарата Найз на больных с патологией суставов и регистрацией побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Найз (Н) - нестероидное противовоспалительное средство из класса сульфонанимидов. Одна таблетка Найза содержит 100мг нимесулида и вспомогательные вещества. Нимесулид относится к новому поколению НПВС, механизм действия которых связан с селективным ингибированием циклооксигеназы-2 и воздействием на ряд других факторов, участвующих в воспалении и дезорганизации соединительной ткани: подавляет фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли альфа, подавляет протеиназы и снижает синтез гистамина. Препарат оказывает противовоспалительное, обозболивающее и жаропонижающее действие и применяется при остеоартрозах, остеохондрозах и других формах воспаления суставов. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация активного вещества в плазме крови фиксируется через 1,5-2.5 часа, прием вместе с пищей замедляет всасывание, но не влияет на степень всасывания. Метаболизируется в печени, а выделяется с мочой (70%) и калом(30%).

Первая часть исследования касается анализа влияния препарата Найз на больных с патологией суставов. Анализ проведен по отчетам 20 центров России в разных регионах. Анализируются результаты лечения 600 больных. Изучение проводилось по протоколу, предоставленному фирмой. Больные принимали препарат в средней суточной дозе - 200мг, продолжительность лечения составляла 30 дней. Оценивалось влияние препарата у больных , страдающих остеоартрозом, ревматоидным артритом, остеохондрозом позвоночника с умеренно выраженным корешковым синдромом. Средний возраст больных составил - 54,8 года. Две трети больных составили женщины. У 20% больных имела место сочетанная патология (суставы и заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - условием протокола было только фаза ремиссии заболевания; хронический гастрит; хронический колит, синдром раздраженного кишечника). Кроме оценки основного эффекта действия, оценивались побочные реакции, переносимость препарата. У части больных с развившимися симптомами желудочно-кишечной диспепсии было проведено гастроскопическое исследование. У части больных (Алексеенко С.А., Хабаровск) регистрировалась моторика верхних отделов ЖКТ (пищевод, желудок). В некоторых центрах проводилась сравнительная оценка переносимости неселективных и селективных НПВП.

Основной эффект оценивался по динамике боли, подвижности суставов, утренней скованности и воспалительных лабораторных тестов. В этом плане результаты лечения всеми центрами оценены как весьма положительные (в целом процент эффективности составил 40%). Переносимость препарата была хорошей, сдвигов лабораторных показателей (общий анализ крови, биохимия крови, изменения мочевины) отмечены не были. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде: болей в животе. изжоги, тошноты, расстройства стула (преимущественно диарея), рвоты -зарегистрированы в среднем у 9% больных (по разным центрам от 0 до 20%). Подобный разброс осложнений в значительной степени связан с разным возрастным составом (у молодых и детей осложнения встречаются реже от 0,2 до 5%; у пожилых и старых - чаще от 5 до 20%; в эту же группу попадают лица с сочетанной патологией). Те центры, которые изучали сравнительный спектр осложнений селективных и неселективных НПВП -процент осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта составил 11 и 31%. Те центры, которые проводили эндоскопическую оценку - отметили отсутствие обострений язвенной болезни; отметили также несоответствие субъективных ощущений и морфологического субстрата (в абсолютном большинстве случаев морфологический субстрат отсутствовал). Изучение моторики верхних отделов ЖКТ показало, что боли и желудочная диспепсия являются следствием нарушения моторики. Лечение было прекращено из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ - у 0,2% больных (преимущественно из-за диареи и болей у больных страдающих язвенной болезнью, хотя субстрата обострения язвы зарегистрировано не было).

Подводя итог этой части работы следует отметить, что при лечении больных с патологией суставов блокаторами ЦОГ-2 (Найз) осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются заметно реже (чем при использовании неселективных НПВС), отмечено несоответствие ощущений и объективных данных (гастроскопических) у изученной группы больных.

Целью второго исследования (кафедра гастроэнтерологии УНЦ МЦ Управления делами Президента РФ, зав.кафедрой - профессор Минушкин О.Н.) явилась оценка эффективности и переносимости препарата "Найз" у больных с остеоартритом, остеоартрозом и остеохондрозом, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, хронический панкреатит. При этом оценивалось влияние препарата на клинические проявления заболеваний, а также на течение сопутствующей патологии по результатам динамического наблюдения, данным ЭГДС в динамике, б/х анализов крови, общего анализа крови, УЗИ (до приема препарата, при необходимости во-время приема и в конце лечения). Всего к исследованию было принято 30 больных (из которых 20 страдали остеоартрозом и артритом - 1-я группа и 10 больных страдали остеохондрозом различных отделов позвоночника с корешковым синдромом - 2-я группа).

В первой группе было 14 женщин и 6 мужчин, средний возраст составил - 52,8 года; во второй группе женщин было 6, мужчин 4, средний возраст составил 48,4 года. Сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта выявлялась у всех больных: язвенная болезнь желудка - у 5 больных (у одного из них в стадии обострения), у 5 больных - эрозивный дуоденит, у 2-х - хронический панкреатит, у 3-х - хронический холецистит. Сопутствующая патология (гастроэнтерологическая) у абсолютного большинства больных была в стадии ремиссии и только один больной с обострением язвенной болезни желудка получал лечение омезом в суточной дозе 40мг и один больной - с часторецидивирующей формой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки получал профилактически 20мг омеза в сутки.

Характеристика принятых к обследованию больных представлена в таблице №1.

Таблица №1.
Характеристика принятых к обследованию больных.

Патология (основная)	Возраст (средний)	Пол	Сопутствующая патология
			язвенная болезнь 12п.к	язвенная болезнь желудка	хр.холецистит	хр.панкреатит	эрозивный дуоденит
Остеоартроз, остеоартрит	52,8	м - 6 ж -14	10	4	1	-	5
Остеохондроз с корешковым синдромом 10(2)	48,4	м-4 ж-6	5	1	2	2	-

Найз был единственным препаратом из группы НПВС, который принимали пациенты. Суточная доза составила 100мг Х 2 раза в день в течение 30 дней. Полностью завершили лечение 25 больных. 5 больных не прошли полный курс лечения по следующим причинам:
1.Больная А.,49лет, страдает язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка 12 лет; обострения ежегодные, 2-3 раза. Через 10 дней от начала приема "Найз"появились боли в животе. Контрольная гастроскопия установила катаральный гастродуоденит; УЗИ -патологии не установило. Больная продолжила прием препарата, но через 15 дней появилась сыпь на руках по типу крапивницы и это заставило больную прекратить прием Найза (высыпания исчезли вскоре после отмены препарата). По отношению к артропатии отметила хороший обезболивающий эффект.
2. Больная П., 45лет, страдает язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки 5 лет, обострения ежегодные - 1 раз (в виде эрозивного бульбита), страдает также хроническим панкреатитом. По поводу остеоартрита начато лечение Найзом. На 5 день появились боли в животе, послабление стула, которые больная квалифицировала как обострение язвенной болезни. Проведенная гастроскопия и УЗИ обострения заболевания не установили, но от дальнейшего приема препарата больная отказалась. Боли прошли на фоне приема антацидных препаратов.
3. Больной К., 53 лет, страдает язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки 3 года (с момента установления язвы было всего одно обострение). Прекратил прием препарата на 9 день в связи с отсутствием эффекта. Контрольная гастроскопия -обострения язвенной болезни не установлено.
4. Больной И., 51 год, страдает язвенной болезнью желудка 12 лет, за эти годы было 7 обострений (последнее - год назад). На 14 день лечения появились боли в животе, при гастроскопии - выраженный катаральный гастрит. От приема препарата отказался из-за боязни обострения язвы. Развившийся желудочный симптомокомплекс был купирован приемом омеза.
5. Больная Я., 37лет., язвенная болезнь в течение года (язва впервые выявлена). На 7 день лечения Найзом появилась изжога При контрольной гастроскопии - эрозивный антральный гастрит, эрозивный эзофагит. Изжога купирована омезом, который больная продолжила принимать и в дальнейшем в дозе 20мг/сутки. От приема Найза отказалась.

Результаты динамики со стороны основного заболевания представлены в таблице №2.

Таблица №2.
Динамика клинических показателей в результате лечения Найзом.

Патология симптомы	Длительность утренней скованности. мин.	Боль при движении, баллы	Боль при пальпации, баллы	Степень припухлости суставов	Воспалит. тесты: С- реак.белок
до лечения
1 группа	95,7	3,2	2,5	2,0	1+
после лечения
	25,5	1,0	1,0	0,5	1+
до лечения
2 группа	10,5	2,5	2,0	-	-
после лечения
	-	0,3	0,5	-	-

Эти данные позволяют оценить эффективность лечения со стороны суставной патологии как вполне удовлетворительную по двум группам. Больший эффект касался больных второй группы (корешковый симптомокомплекс практически был купирован). Значительное улучшение и улучшение зафиксировано у 90% больных. Каких либо отклонений со стороны общего анализа крови, мочи и биохимических показателей зафиксировано не было. Каких либо неприятных ощущений при приеме препарата больные не испытывали. Контрольная гастроскопия проведена в процессе лечения и по окончании -установлен бульбит (больная описана в примерах); у одной больной с клиникой обострения язвенной болезни констатировано обострение антрального гастрита и эрозивный эзофагит (см. выше); у одного больного при отсутствии каких-либо клинических проявлений диагностирован эрозивный эзофагит и выраженный дуоденит. У одного больного лечение Найзом проводилось на фоне обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (по поводу чего больной получал омез - 40мг в сутки). По окончании курса лечения Найзом -было консатировано рубцевание язвенного дефекта.

Обсуждение полученных данных.

Таким образом, на сегодняшний день считается общепринятым, что профилактика НПВС-гастропатии в значительной мере связана:

с правильным выбором препарата;

с использованием селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

с использованием в качестве профилактизирующего средства двойной дозы блокаторов Н₂-рецепторов гистамина;

с использованием стандартной дозы ингибиторов протонной помпы;

с использованием стандартной дозы мизопростола.

Наши данные по использованию селективного блокатора циклооксигеназы-2 (Найза) у больных крайне опасных в плане развития желудочно-дуоденальной патологии (т.е. у больных с "артропатией" и изъязвлением желудка и двенадцатиперстной кишки) показали, что НПВП -гастропатии развиваются, но заметно реже (в 3 раза по сравнению с получавшими неселективные препараты). Повреждения слизистой носили менее тяжелый характер (в основном эрозии). Отсутствовали тяжелые осложнения (кровотечения, перфорации, пенетрации язвы желудка и двенадцатиперстной кишки).

Очень важным клиническим аспектом НПВП-гастропатий является несоответствие достаточно выраженной клинической картины неблагополучия со стороны верхних отделов ЖКТ и отсутствием морфологического субстрата поражения и, наоборот, при клиническом благополучии выявляется морфологический субстрат повреждения слизистой. Это диктует необходимость эндоскопического контроля за больными получающими НПВП, особенно у больных исходно страдающих поражением желудка и двенадцатиперстной кишки в ранние сроки лечения (месяц-два), потому что в последующем развивается феномен адаптации слизистой оболочки желудка к глюкокортикоидам (О.Н.Минушкин, 1967, 1973); к аспирину (Y. W. Hurley и L. A. Crandall, 1964); другим НПВП (диклофенак, ибупрофен - Y. W. Graham и соавт., 1992) и др.

Общее заключение.

Найз является эффективным средством для лечения больных страдающих остеоартрозом, артритом и остеохондрозом позвоночника с корешковым синдромом. Месячный курс лечения привел к купированию симптомов заболевания у 90% больных.

НПВП-гастропатии (у больных с сочетанной патологией - суставы и желудок) развиваются в 3 раза реже, чем при использовании неселективных НПВП.

Клинические проявления НПВП-гастропатий не соответствуют морфологическому субстрату, поэтому гастроскопический контроль, особенно в ранние сроки лечения (первые 2 месяца) является обязательным и адекватным методом контроля, профилактики тяжелых осложнений.

Список использованной литературы.
1.Насонов Е.Л. - "Нестероидные противовоспалительные препараты" (перспективы применения в медицине), Москва, 2000, 143с.
2.Насонов Е.Л. - "Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы". Кл. фарм. и тер., 2000, №1, 57-64.
3. Насонов Е.Л. и др. -"Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы". Кл. фарм. и тер., 2002,1, 65-70.
4. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. - "Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени". Кл.фарм. и тер., 2003,1,57-60.
5. Алексеенко С.А. "Нестероидные противовоспалительные препараты и гастропатии: сколь велик риск". Фарматека, 2003,7,29-33.
6. Минушкин О.Н., Сучков А.В. "Гастрит и пероральная преднизолонотерапия". - Тезисы докладов 10-й годичной конф.1 ММИ, Москва,1972,25-27.
7. Минушкин О.Н. "Состояние слизистой оболочки желудка больных, получавших глюкокортикоидные гормоны по поводу коллагеновых заболеваний и некоторых заболеваний системы крови". Дисс.к.м.н., Москва,1973.
8.Rostom A., Dube C., Wells G. et al. - "Prevention of NSAID - induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library.- Issue 4.- Oxford: Update Software 2002.
9. Hurley Y. W., Crandall L. A. " The effect of salicylates upon the stomachs of dogs". Gastroenterology, 1964, 46, 36-43.
10. Graham D. Y., Lacey Smith J., Dobbs S. M. " Gastric adaptation occurs with aspirin administration in man". Dig. Dis. Sci, 1983, 28, 1-6