Опубликовано в:
«СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА» »» № 3 2012

Мелатонин и нарушения цикла «сон–бодрствование»

М.Г.Полуэктов
Кафедра нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Состояние сна представляет собой один из важнейших биологических ритмов организма человека. Каждые сутки в одно и то же время, одновременно с уменьшением освещенности мы чувствуем нарастающую сонливость и в определенный момент засыпаем. Внутри самого сна также существует свой собственный периодический ритм, в течение 1,5 ч наблюдается углубление медленного сна с I по IV стадию, завершаясь периодом быстрого сна, за ночь обычно проходит 4-5 таких циклов.

Теория «двух процессов»

Почему каждый день примерно в одно и то же время у человека возникает возможность уснуть, а наутро - проснуться, объясняет теория «двух процессов» Согласно этой теории вероятность наступления сна регулируется взаимодействием двух процессов в мозге. Первый из них, гомеостатический, связан с накоплением в течение бодрствования с последующей нейтрализацией во время сна некоего вещества - гипнотоксина. Первые попытки выявления этой субстанции относятся к XIX в., когда физиологи брали кровь у собакиь которую предварительно лишали сна, и вводили ее выспавшемуся животному. Вторая собака после этого также начинала демонстрировать признаки сонливости. Несмотря на длительное время поиска и множество экспериментов, естественное «вещество сна», которое могло бы стать идеальным снотворным, до сих пор не обнаружено. На роль такого средства претендуют вазоактивный интестинальный пептид, Δ-сон индуцирующий пептид, мурамилцистеин, субстанция Р, простагландин D₂, интерлейкин-1 и ряд других агентов. Введение их животным сопровождалось увеличением сна, однако у людей эти эффекты не подтвердились. Тем не менее накопление гипнотоксина как одна из причин возникновения сна подтверждается результатами некоторых исследований, например анализом изменения спектральной мощности электроэнцефалограммы во время сна.

Кроме неуклонно возрастающей по мере дневного бодрствования склонности ко сну, существуют и колебания значений некоторых характеристик высшей нервной деятельности, таких как уровень бодрствования, способность концентрировать внимание и субъективно оцениваемая усталость в течение суток. Минимальные значения этих показателей приходятся на ранние утренние часы, наилучшие - на послеобеденное время. В течение нескольких суток такие изменения имеют вид синусоидальной кривой, которая отражает воздействие некоего хронобиологического фактора, связанного со временем суток.

Согласно теории «двух процессов» возможность наступления сна возникает тогда, когда уровень гипнотоксина в организме уже достиг достаточно высокой концентрации, а уровень мозговой активности наоборот приближается к нижнему значению синусоиды, при этом открываются «ворота сна». Если в это время человек выключит свет, примет горизонтальное положение, закроет глаза, то достаточно быстро заснет. Сон его будет продолжаться до тех пор, пока гипнотоксин не переработается, а уровень мозговой активации, пройдя за ночь свой надир, начнет утром повышаться. При этом «ворота сна» закроются и человек проснется от любого внешнего воздействия.

Хронобиологическая теория сна имеет важные практические последствия, позволяющие управлять процессом засыпания. Классическим путем воздействия является применение субстанций, которые имитируют действие гипнотоксина на синхронизирующие (вызывающие сон) и десинхронизирующие (активирующие) центры головного мозга. В качестве снотворных наиболее часто используют ГАМК-ергические препараты бензодиазепинового ряда, агонисты аденозиновых и блокаторы центральных гистаминовых рецепторов. При этом хронобиологический процесс чередования мозговой активности остается интактным. Этим можно объяснить, например, недостаточную продолжительность сна днем при приеме снотворных после бессонной ночи.

Перспективным представляется изучение возможности управления сном через хронобиологический контур регуляции. Для этого следует разобраться с функционированием внутренних часов организма. По современным представлениям у большинства млекопитающих, в том числе и человека, функцию внутренних часов выполняют супрахиазменные ядра. Это небольшие парные образования в гипоталамусе, расположенные прямо над оптическим перекрестом. Клетки этих ядер имеют собственный 24-часовой ритм активности. Через множество проекций на так называемые вторичные осцилляторы супрахиазменные ядра управляют периодическими функциями организма (дыханием, сердечной деятельностью, выделением гормонов и т.д.). Информацию о времени суток, точнее, об уровне освещенности, наши внутренние часы получают через ретиногипоталамический тракт - тонкий нервный ствол, отходящий от зрительного перекреста.

Роль мелатонина

Супрахиазменные ядра, с одной стороны, регулируют выделение гормона мелатонина, с другой - сами являются объектом его воздействия. Источником мелатонина является шишковидная железа (эпифиз) - непарное образование треугольной формы, лежащее над верхними бугорками крыши среднего мозга. Эпифиз вырабатывает гормон мелатонин - индол, продуцируемый из триптофана. Кроме эпифиза, синтез мелатонина осуществляется также сетчаткой, цилиарным телом глаза, органами желудочно-кишечного тракта, почками, эндотелием сосудов и рядом других образований. Шишковидной железой секретируется 80% циркулирующего в крови мелатонина, причем ритм его секреции носит четко выраженный циркадианный (околосуточный) характер. Уровень этого гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (2-3 ч), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Информация об уровне освещенности доходит до шишковидной железы путем, проходящим через сетчатку глаза, супрахиазменные ядра, перивентрикулярное ядро гипоталамуса, а затем через симпатические волокна и верхний шейный симпатический узел.

Мелатонин является посредником, доносящим информацию о световом режиме окружающей среды организму и обеспечивающим таким образом адаптацию физиологических ритмов к ее условиям. Максимальное количество рецепторов к мелатонину обнаружено именно в супрахиазменных ядрах, поэтому предполагают, что мелатонин стабилизирует работу внутренних часов организма. Наряду с хронобиотическим (регулирующим биологические ритмы) действием гормон эпифиза мелатонин обладает легким снотворным эффектом (ускоряет засыпание). В исследованиях на животных показано наличие иммуномодулирующих, антиоксидантных, геронтопротективных свойств больших доз мелатонина.

Околосуточные колебания мозговой активации определяются, с одной стороны, активностью клеток супрахиазменных ядер, с другой - уровнем мелатонина в крови. И то и другое зависит от уровня внешней освещенности. Таким образом, организм человека перестраивается на дневной или ночной режим благодаря воздействию света, свет для наших внутренних часов играет роль главного времязадателя.

Существуют и другие времязадатели, поскольку даже в условиях постоянного освещения или темноты ритмическая деятельность организма человека не меняется. В таких случаях роль времязадателя играет социальная активность, приуроченная к определенному времени суток (рабочее расписание, время приема пищи). Показано, что физическая активность обладает способностью смещать цикл «сон-бодрствование»: при упражнениях в вечернее время можно добиться более раннего засыпания и подъема, в ночное - более позднего.

Некоторые распространенные в популяции нарушения сна и бодрствования успешно лечатся именно применением хронобиологических методик, включающих изменение режима, использование мелатонина и яркого белого света в качестве времязадателей.

Синдром смены часового пояса (синдром реактивной задержки - jet lag) определяется как расстройство, характеризующееся трудностями инициации и поддержания сна, избыточной сонливостью, снижением субъективного ощущения дневной бодрости и сосредоточения и соматическими симптомами (в основном относящимися к желудочно-кишечной сфере) разной степени выраженности вследствие быстрого перемещения через несколько временных зон.

Главной причиной развития нарушений биологических ритмов при быстрой смене часового пояса, особенно ярко проявляющихся в нарушениях сна, является несоответствие установок внутреннего пейсмейкера (структуры, задающей ритм) с локальными временными ориентирами (как социальными, так и биологическими) в новом месте пребывания. Показано, что клинически значимые изменения в организме человека проявляются при перемещении уже через два часовых пояса, тем не менее даже при более продолжительных перелетах 1/3 путешествующих не испытывают проявлений этого синдрома. Показано, что выраженность клинических проявлений зависит от направления перелета (легче проходят перелеты в западном направлении), возраста (хуже переносятся перелеты пожилыми людьми), хронотипа («совы» легче переносят перелет в западном направлении и вообще их внутренние часы более пластичны, чем у «жаворонков»), времени включения в трудовую деятельность (легче адаптируются те люди, кто сразу же после полета включается в трудовую деятельность). При перелетах в восточном направлении основные проблемы бывают связаны с трудностями засыпания, так как человеку приходится укладываться спать на несколько часов раньше привычного времени.

Борьба с проявлениями синдрома смены часового пояса включает гигиену сна, применение лекарственных и нелекарственных воздействий. Требования к рациональной организации сна подразумевают обеспечение комфортных условий в новом месте (особенно это касается профессий, связанных с частыми перелетами, например персонал авиакомпаний), исключение приема кофеина и алкоголя в вечернее время. Разработана диета, включающая вечерний прием пищи, богатой углеводами, которые обеспечивают повышение концентрации триптофана - предшественника серотонина в головном мозге, и богатая белками утренняя порция, обеспечивающая организм тирозином для увеличения синтеза катехоламинов и повышения мозговой активации.

При перелете в западном направлении рекомендуется воздерживаться от дневных засыпаний после прибытия на новое место, лучше в этот день раньше лечь спать вечером. Добиться более позднего засыпания можно используя то время, когда на прежнем месте уже приходилось ложиться спать, специальную лампу для фототерапии, обеспечивающую интенсивный световой поток порядка 10 000 люкс.

Использование экзогенного мелатонина позволяет добиваться ускорения засыпания при перелетах в восточном направлении. Мелатонин принимается в дозе 3-5 мг за 1 ч до желаемого времени засыпания на новом месте. Противоположным эффектом в этом случае обладает фототерапия - световая экспозиция 20-30 мин применяется в утренние часы после пробуждения.

Расстройство сна, связанное со сменной работой, - состояние, характеризующееся симптомами инсомнии (бессонницы) или избыточной дневной сонливости преходящего характера, которые связаны с рабочим расписанием. В индустриальном обществе около 20% населения работают посменно. Проявления этого расстройства разнообразны и во многом зависят от характера трудового расписания, продолжительности работы в таком режиме, возраста и психологических особенностей индивидуумов. Как и в случае предыдущего нарушения ритма сон-бодрствование, частая смена рабочего расписания может приводить к развитию желудочно-кишечной и сердечно-сосудистой патологии. Стрессогенный эффект сменной работы обусловлен прежде всего частичным лишением сна. Показано, что после работы в ночную смену человеку невозможно полностью компенсировать нехватку сна дневным сном - он в любом случае оказывается на 2-3 ч короче. Сравнение рабочих, занятых «ночным» и «дневным» трудом, показало, что первые имеют нехватку 5-7 ч сна в неделю по сравнению с коллегами. Обсуждаются и социальные последствия нарушений, связанных со сменной работой. Так, сменная работа одного из супругов увеличивает вероятность развода на 57%.

Для коррекции нарушений, вызванных сменной работой, рекомендуется рационально организовывать рабочее расписание: вместо «скользящего» графика с изменением времени работы каждый день работодателям рекомендуется менять смену раз в неделю или реже. Важную роль в переносимости сменной работы играет направление сдвига времени рабочей смены. Учитывая тот факт, что свободно выбранный период цикла «сон-бодрствование» у большинства людей превышает 24 ч, более физиологичным является организация смещения по типу «фазовой задержки», т.е. перенос активного времени на более поздние сроки - с утренней на дневную, а затем на вечернюю смену.

Применение лекарственных средств, преимущественно короткоживущих современных снотворных, допустимо, но не является выходом из положения, так как необходимость частого приема препаратов для обеспечения удовлетворительного сна после рабочей смены приведет к развитию лекарственной зависимости и привыкания. Безопасным в долгосрочной перспективе является применение мелатонина. Для повышения эффективности работы в ночную смену используются и фототерапевтические методики. Интенсивность светового потока при световом воздействии, применяемом перед выходом на работу в ночную смену, составляет 7000-10000 люкс, при этом для того, чтобы лечение было достаточно эффективным, необходимо обеспечить не менее чем часовое «затемнение» после окончания ночного труда.

Следует учитывать, что 20% людей вообще не могут приспособиться к сменному характеру труда. В специальных исследованиях было показано, что факторами, усложняющими приспособление к сменной работе, являются: возраст старше 50 лет, наличие дополнительного места работы, домашняя работа, утренний хронотип («жаворонок»), наличие расстройств сна в анамнезе, сопутствующие состояния (психические заболевания, злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, гастроэнтерологическая патология, эпилепсия, сахарный диабет, болезни сердца).

В России синтетический аналог мелатонина представлен препаратом Мелаксен (Юнифарм, Инк.). Период полувыведения препарата составляет 0,5-1 ч. Мелаксен применяется вечером за 30-40 мин до сна в дозе 3 мг. Важным свойством препарата является то, что в отличие от многих снотворных он не влияет негативно на дыхание во сне. Основываясь на данных о высокой безопасности, Мелаксен разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.