Опубликовано в журнале:
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 14, № 9, 2006

Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга

Профессор Э.Б. Арушанян
Ставропольская медицинская академия

Актуальность проблемы

В последние годы в мировой науке чрезвычайно возрос интерес к изучению клинических возможностей мелатонина (МТ), который является естественным гормоном крошечной мозговой железы эпифиза и обладает широким спектром биологической и фармакологической активности. Среди прочего теперь убедительно обоснована целесообразность его использования в различных областях соматической медицины, в частности, при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [8,9].

При этом следует подчеркнуть, что успешному продвижению МТ в отечественную экспериментальную и клиническую практику, безусловно, способствовало появление на российском фармацевтическом рынке лекарственного препарата Мелаксен, производимого компанией Unipharm, Inc (США).

Наряду с несомненными возможностями МТ в клинике внутренних болезней, сегодня он все чаще интересует исследователей в качестве нейротропного средства. Еще в середине 80-х годов прошлого века на кафедре фармакологии Ставропольской медицинской академии мы приступили к систематическому (и во многом приоритетному) изучению психотропных свойств гормона. Как было экспериментально обосновано, в дополнение к установленному уже тогда гипногенному действию он обладает мягким противотревожным и антидепрессивным эффектами. Вместе с тем в последнее время стало появляться все больше доказательств в пользу наличия у МТ еще и способности МТ улучшать познавательную (когнитивную) деятельность головного мозга. Исходя из этого нами был сделан вывод о возможности его использования в качестве перспективного ноотропногосредства [3]. Ниже суммируются основные, в том числе недавно полученные, экспериментальные и клинические факты в пользу данного положения.

Известно, что расстройства познавательной деятельности в виде ухудшения памяти и обучения, дефектов в сфере восприятия, ведущие к ослаблению интеллекта, не только широко распространены, но имеют тенденцию к устойчивому росту в современном обществе. Связано это прежде всего с удлинением срока жизни людей в индустриально развитых странах, а потому и естественным увеличением доли пожилых с присущими им когнитивными нарушениями. Существенный вклад в актуальность проблемы вносят также распространенность хронического стресса, возрастание случаев нейродегенеративной патологии в виде болезней Альцгеймера и Паркинсона, учащение цереброваскулярных эксцессов с формированием инсульта и постишемического синдрома. Наконец, не уменьшается частота черепно-мозговых травм (в родах, при физическом насилии) и разных видов нейроинтоксикации в результате инфекционного, химического, радиационного и других токсических поражений мозга.

Указанные сведения превращают борьбу с такого рода церебральной патологией в чрезвычайно важную медицинскую и социальную проблему. Для оптимизации познавательных процессов в настоящее время предложен широкий круг лекарственных препаратов, называемых ноотропными. Тем не менее активный поиск новых средств с подобными свойствами остается в фокусе интересов исследователей самых разных специальностей, чем, среди прочего, объясняется и необыкновенное внимание, проявляемое сегодня к изучению ноотропной активности МТ.

Способность МТ оказывать прямое действие на мозг

Основное влияние на мозговые процессы, несомненно, оказывает МТ, секретируемый пинеалоцитами -специфическими клеточными элементами эпифиза. И хотя источником МТ в организме, кроме того, являются клетки самых различных периферических тканей (желудочно-кишечного тракта, сетчатки, крови и др.), его высокая плазменная концентрация зависит в первую очередь от эпифизарной активности. Это подтверждается тем фактом, что хирургическое удаление эпифиза приводит к резкому подавлению ночного подъема уровня МТ в крови [53].

При этом для биологии и фармакологии МТ чрезвычайно важно, что максимум его секреции у человека и животных, ведущих не только дневной, но и ночной образ жизни, приходится на темное время суток, а минимум - происходит на свету. Таким путем, ритмически модулируя функцию церебральных структур, периферических органов и эндокринных желез, МТ организует суточные (циркадианные) колебания работы всего организма в целом и познавательной деятельности, в частности.

МТ, секретируемый пинеалоцитами, поступает в богатое капиллярами сплетение, окружающее эпифиз, а затем и в общее кровеносное русло. Существенно, что значительное количество МТ попадает, кроме того, в цереброспинальную жидкость третьего желудочка. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку позволяет ему легко распределяться непосредственно в мозговых тканях, избегнув метаболических превращений в печени. В силу высокой липофильности и хорошей проходимости через гематоэнцефалический барьер введенный извне экзогенный МТ, попав в общий кровоток, быстро (спустя уже несколько минут) и в ощутимых количествах обнаруживается в мозге [56].

Согласно результатам радиоиммунных определений МТ, оказавшийся в мозговой ткани, быстро проникает в нейроны и глиальные элементы, связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, а также диффузно распределяясь внутри клеток. Цитозольный МТ может влиять на рецепторный аппарат клеточных ядер и непосредственно взаимодействовать с некоторыми метаболитами и ферментами, меняя, например, систему оксидантной защиты клеток или гомеостаз ионов кальция. В реализации мембранотропных и геномных эффектов МТ заинтересованы рецепторы двух (1-го и 2-го) типов с разными функциональными свойствами, которые обнаруживают чувствительность к специфическим агонистам и антагонистам МТ типа лузиндола [18,19,44].

МТ рецепторы описаны в различных образованиях головного мозга. Значительная плотность высокоаффинных участков связывания гормона обнаружена в структурах, участвующих в организации высшей нервной деятельности и поведения, эндокринных функций. Наиболее богаты ими кора больших полушарий, гипоталамические ядра, амигдала, знаменательна также большая рецепторная плотность в супрахиазматических ядрах, ответственных за суточный периодизм [63].

Принимая во внимание особую роль в обеспечении когнитивных процессов (и в первую очередь памяти) старой коры или гиппокампа, необходимо подчеркнуть высокое содержание здесь различных типов МТ рецепторов. С их помощью МТ контролирует возбудимость и синаптическую пластичность в различных областях структуры (полях СА1-СА4, зубчатой извилине). В частности, системное применение либо местная аппликация МТ в ткань гиппокампа заметно отражаются на ритмической активности его клеток, и подобное действие устраняется специфическим антагонистом МТ лузиндолом [30,47,68].

Таким образом, эпифизарный мелатонин обладает достаточными возможностями для непосредственного вмешательства в деятельность клеток головного мозга.

Влияние МТ на познавательную деятельность

Один из основных моментов обсуждаемой проблемы - возможность воздействия МТ на процессы памяти. Существование у гормона мнемотропных свойств, легче выявляемых в условиях мозговой патологии, подтверждается целым рядом фактов.

Известно, что уровень плазменного МТ у человека прямо зависит от возраста. По мере старения наблюдается постепенное ослабление секреторной активности эпифиза и к 45-50 годам концентрация его в крови существенно падает (см. ниже). Поэтому вполне объяснимы результаты нашего исследования, когда хроническое назначение низких доз препарата Мелаксен (около 1 мг) молодым (в возрасте 19-22 лет) людям, хоть и несколько улучшало зрительную и слуховую память, но не приводило к ее статистически достоверному росту. Однако спустя 2 недели после отмены препарата обнаружился любопытный факт: у испытуемых наблюдалось значимое увеличение объема памяти по сравнению с контрольной группой лиц, получавших плацебо (рис. 1) [6].

Рис. 1. Влияние Мелаксена на общую память и ее отдельные виды у здоровых молодых испытуемых сразу после прекращения приемов и спустя 2 недели после отмены препарата [6]

В то же время МТ оказался способен оптимизировать память и другие когнитивные функции даже у больных с выраженной нейродегенеративной патологией типа болезни Альцгеймера. Длительное (от 1 до 4 месяцев) его назначение таким пациентам (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных когнитивных показателей и параметров ночного сна [14,22]. В этой связи чрезвычайно демонстративно описание редкого случая, когда эпифизарный гормон в сочетании с традиционной фармакотерапией очень долго (36 месяцев!) назначался одному из двух гомозиготных близнецов, страдавших одинаковой тяжести генетически обусловленной болезнью Альцгеймера. В итоге после окончания курса лечения у этого больного констатировали умеренное улучшение памяти и более легкий вариант заболевания, чем у его брата [21].

Как установлено в исследованиях на людях, оптимизирующее влияние МТ на познавательную деятельность мозга может зависеть от стимуляции не только памяти, но и процессов восприятия. Известно, что возрастное ухудшение когнитивных функций проявляется среди прочего в снижении остроты зрения и слуха. Судя по результатам нашего изучения ретинальной светочувствительности методом компьютерной кампиметрии у группы лиц старше 50 лет, 2-недельные приемы препарата Мелаксен (в дозе 3 мг) способствовали достоверному снижению порога яркостной чувствительности как на периферии, так и в центральной областях сетчатки глаза (рис. 2) [7].

Рис. 2. Влияние Мелаксена на светочувствительность сетчатки глаза людей старшей возрастной группы [7] Столбики - абсолютные величины порога яркостной чувствительности сетчатки до (1) и после (2) приема плацебо (светлые столбики) и МТ (заштрихованные столбики) в разных отделах сетчатки (в макулярной области, на периферии и по всему обследованному полю зрения). По вертикали - абсолютные значения порога яркостной чувствительности в условных единицах яркости монитора. ** - статистически значимый сдвиг (р<0,01) при сравнении с исходными показателями

Данные пока ограниченных клинических испытаний лечебных возможностей МТ при нарушении познавательной деятельности мозга уточняют и убедительно аргументируют результаты многочисленных исследований на животных.

В экспериментальной психофизиологии для оценки процессов памяти и обучения у мелких лабораторных грызунов (мыши, крысы) в последние годы наиболее корректным методом признается использование водного лабиринта Морриса. Животное, помещенное в резервуар с водой, который разделен перегородками с изредка открывающимися в них отверстиями, по мере тренировок должно находить наиболее оптимальную траекторию движения к спасательной площадке. Как свидетельствуют наши предварительные наблюдения, повторное введение МТ (1 мг/кг) крысам облегчало приобретение избегательного навыка, улучшая память, судя по ускорению ориентации в лабиринте. Затрачивая меньше времени на поиск безопасной ситуации, чем особи контрольной серии, получавшие инъекции физиологического раствора, они к тому же реже совершали ошибки. Прямо противоположные данные были получены в экспериментах на крысах с удаленным эпифизом. По сравнению с ложно оперированными животными после эпифизэктомии отмечалось увеличение латентности ответов с ростом числа ошибочных действий.

Аналогичные результаты, полученные посредством указанной экспериментальной методики, представлены и другими исследователями, которые разными способами моделировали органическое поражение мозга. С этой целью крысам интрацистернально вводили нейротоксин азиридин, избирательно повреждающий холинергические нейроны в ростральных мозговых структурах, либо инъецировали в гиппокамп нейротоксический Р-амилоид для моделирования болезни Альцгеймера. В обоих случаях в водном лабиринте регистрировались грубые поведенческие нарушения, совпадавшие с нейродегенеративными явлениями в мозге. Хронические (10-14 дней) инъекции МТ в широком диапазоне доз (от 0,1 до 10 мг/кг) способствовали улучшению обучения и пространственной памяти с одновременным ограничением патохимических сдвигов в мозговой ткани [15,60]. Сходный защитный эффект МТ демонстрировал в случае контузионной травмы мозга у крысят и при моделировании амнезии у мышей введением D-галактозы [49,61].

От представленных сведений практически не отличаются факты, полученные с помощью иных экспериментальных подходов в виде регистрации условнорефлекторного пассивного избегания и поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Если когнитивные расстройства моделировали у мышей хроническим введением этанола либо внутримозговыми инъекциями хлорида алюминия, а у крыс путем церебральной ишемии, то и в этих условиях МТ предупреждал и/или значимо ослаблял поведенческие и биохимические нарушения [28,52,71].

Следовательно, в исследованиях на людях и в опытах на животных представлено достаточное число доказательств в пользу того, что МТ обладает способностью улучшать нормальную и еще отчетливее патологически измененную познавательную деятельность мозга при разных способах моделирования когнитивной патологии. Какие же нейрохимические механизмы и какие мозговые структуры могут определять происхождение столь очевидной ноотропной активности гормона?

Механизмы улучшения когнитивных функций МТ

Современные данные однозначно убеждают в существовании у эпифизарного МТ выраженной способности обеспечивать защиту клеток головного мозга от самых разных видов повреждающего воздействия.

В частности, МТ уменьшает последствия церебральной ишемии у грызунов, ограничивая отек мозга и зону инсульта, с одновременным снижением масштабов клеточной дегенерации, которая легче всего развивается в неокортексе, гиппокампе и полосатом теле. Это действие совпадает с нормализацией поведенческих и биохимических сдвигов [25,40,70]. Точно также in vivo и in vitro МТ лимитирует морфологические повреждения кортикальных и гиппокампальных нейронов, которые вызываются естественным нейротоксином р-амилоидным пептидом, ответственным за дегенерацию клеток при болезни Альцгеймера, солями металлов (алюминия, свинца) или радиационным поражением [31,32,50,71].

Нейропротекция, лежащая в основе улучшения познавательной деятельности мозга посредством МТ, обеспечивается разными путями. Ведущую роль играет, очевидно, антиоксидантная активность гормона, направленная на ликвидацию последствий оксидантного стресса, который, как известно, связан с резким усилением свободнорадикальных процессов из-за повышенного образования активных интермедиатов кислорода. Чрезмерная продукция свободных радикалов влечет за собой повреждение молекул липидов - в виде реакции их перекисного окисления (ПОЛ), а также белков и нуклеиновых кислот.

Образование свободных радикалов в естественных условиях лимитируется скоростью их дезактивации антиоксидантами. К ферментам-антиоксидантам принадлежат супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности сдерживающей роли антиоксидантной защиты и обусловливает легкое развитие оксидантного стресса, принимаемого сегодня за универсальный механизм повреждения мозга при разных формах органической патологии [34].

МТ способен первично ограничивать выраженность как самих свободнорадикальных процессов, так и провоцируемых ими разрушительных для клеток последствий в форме запуска глутамат-кальциевого каскада, усиления нейротоксичности окиси азота и отдельных внутриклеточных пептидов, активации апоптоза. Прежде всего МТ оказался довольно эффективным инактиватором свободных радикалов, успешно реагирующим с высокотоксичными гидроксилами и тем самым успешно защищающим нейроны от окислительного повреждения. За счет уникальных физико-химических свойств МТ и его метаболитов (например, оксиМТ) их действие по надежности не уступает, а порой и превосходит, эффект известных антиоксидантов типа аскорбиновой кислоты. Гормональному торможению ПОЛ, описанному in vivo и in vitro у животных различных видов, содействует и активирующее влияние МТ на ферменты, которые участвуют в образовании другого естественного антиоксиданта - глутатиона [13,54,55].

В результате этого общий баланс в организме между про- и антиоксидантными процессами смещается в пользу вторых. О том, что в такое положение весомый вклад вносит эпифизарный МТ, убедительно демонстрирует корреляция между тотальной антиоксидантной активностью крови и секреторной деятельностью эпифиза. По мере ее возрастного спада и отчетливого сглаживания пика ночной секреции МТ снижаются и антиоксидантные возможности организма в целом (рис. 3) [20].

Рис. 3. Зависимые от возраста (по горизонтали) величины плазменного уровня МТ в дневные и ночные часы и колебания общего антиоксидантного статуса людей [20]

Оказывается, ингибирование ПОЛ в мозговой ткани с помощью МТ непосредственным образом связано с улучшением когнитивных функций. При этом природа фактора, запускающего образование свободных радикалов, не имеет принципиального значения. Так, МТ ограничивал постишемический отек мозга и повреждение пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа параллельно снижению уровня малонового диальдегида. Он восстанавливал синаптическую передачу в изолированных гиппокампальных срезах с уменьшением числа клеток, генерирующих супероксиды [27,67]. Введение в желудочки мозга крыс стрептозотоцина также провоцировало оксидантный стресс и генерацию свободных радикалов. Этим биохимическим сдвигам сопутствовало ослабление памяти и обучения. Если в такой ситуации повторно использовался МТ, то ликвидировались мнестические расстройства, что совпадало с восстановлением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы) в гиппокампе и коре больших полушарий [33,58].

На антиоксидантной активности МТ базируется, повидимому, и его чрезвычайно важная способность ограничивать даже тяжелые нейродегенеративные процессы, провоцируемые токсическим р-амилоидным пептидом, который накапливается в церебральных нейронах при болезни Альцгеймера. Это свойство гормона выявлено в клинических условиях (см. выше) и убедительно аргументировано в эксперименте.

Так, внутригиппокампальное введение р-амилоида в виде соединения Абета крысам вызывало у них резкое нарушение когнитивной деятельности с дефектами пространственной ориентации в водном лабиринте, совпадавшее со снижением числа клеточных элементов в самом гиппокампе и неокортексе. Если пептид применяли в сочетании с повторными инъекциями МТ, патоморфологические сдвиги отчетливо тормозились параллельно улучшению памяти и обучения животных [41,50,60]. Моделирование болезни Альцгеймера путем длительной затравки этанолом старых, но не молодых мышей приводило к понижению уровня глутатиона и активации ПОЛ в переднем мозге животных одновременно с ухудшением памяти. И подобного рода биохимические и поведенческие нарушения заметно реверсировал МТ [17].

Среди наиболее значимых клеточных последствий оксидантного стресса, которые аккомпанируют таким формам органической церебральной патологии, как инсульт, черепно-мозговая травма, интоксикация, надо указать на гиперактивность глутаминовой кислоты. В ответ на повреждение мозга эта возбуждающая аминокислота накапливается в синапсах, межклеточном пространстве, элементах астроглии, вследствие чего происходит запуск глутаматкальциевого каскада, обусловливающего тяжелые поражения нейронов. Из-за перевозбуждения специфических N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом происходит срочное раскрытие кальциевых каналов в нейрональной мембране и резкое увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция. Массивный вброс в клетку кальция запускает дальнейшие каскадные реакции с разобщением сопряженного окислительного фосфорилирования и падением энергоресурсов, активацией ферментов, повреждающих мембранные структуры, накоплением продуктов ПОЛ [11].

МТ вносит весьма существенный вклад в сдерживание глутаматной нейротоксичности. Как установлено в экспериментах in vitro на культуре изолированных кортикальных нейронов, их повреждение под влиянием избытка глутамата или NMDA существенно ослабляется при добавлении в инкубационную среду МТ в широком диапазоне концентраций [23,72]. Гормон in vivo ограничивает в мозговой ткани эффекты глутамата и близких по структуре возбуждающих аминокислот(каиновой, квинолиновой). Определенную роль при этом играет ограничение функции NMDA-рецепторов, поскольку аналогично действуют их специфические блокаторы, тогда как лузиндол оказывался неэффективен. Примечательно, что функциональная эпифизэктомия ведет к усилению реакций ПОЛ в гиппокампе, чему аккомпанирует рост числа некоторых субъединиц NMDA-рецепторов [29,64].

Еще одним фактором МТ нейропротекции следует признать его способность противодействовать агрессии окиси азота (NO). Это естественное свободнорадикальное соединение, синтезируемое при участии фермента NO-синтазы, активно участвует в регуляции нормальной и патологически измененной деятельности нейронов. Среди прочего чрезмерное образование NO, наблюдаемое в неокортексе, гиппокампе и некоторых других структурах мозга при гипоксии, потенцирует глутаматную нейротоксичность. В то же время различные агенты, обладающие свойствами ингибиторов NO-синтазы, способны предупреждать токсический эффект возбуждающих аминокислот [10,11].

Кроме указанных моментов, следует принимать в расчет, что МТ, очевидно, входит и в систему естественной защиты мозга от агрессии NO. Как показано в опытах на мышах, в коре больших полушарий старых животных по сравнению с молодыми оказывается резко повышен уровень NO-синтазы. Длительное (несколько недель) скармливание им с пищей МТ нормализовало метаболизм NO, нивелируя возрастные различия в содержании фермента и одновременно ослабляя сопутствующие поведенческие нарушения [59]. У грызунов, предварительно получавших МТ, предупреждался подъем концентрации NO и цГМФ во фронтальной коре и мозжечке, наблюдаемый при транзиторной ишемии и реперфузии головного мозга [37,51].

Наряду с другими нейротоксическими факторами NO участвует в активации апоптоза, представляющего собой генетически запрограммированную смерть различных, в том числе церебральных клеточных элементов. Этот процесс, нужный для нормального самоограничения тканей в естественных условиях, в патологической ситуации, в частности, при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера, Паркинсона), мозговой ишемии различной этиологии, усиливается до угрожающих жизни масштабов, а потому необходим запуск механизмов, направленных на его лимитирование.

Среди них определенное место принадлежит МТ. При системном использовании он тормозил апоптозную гибель клеток неокортекса, обусловленную транзиторной окклюзией срединной мозговой артерии у крыс, или повреждение у них гиппокампальных нейронов агонистом глутаматных рецепторов каиновой кислотой либо гомоцистеином. МТ отчетливо ингибирует заключительный этап апоптоза, состоящий в фрагментации ДНК нервных клеток [26,38,42]. Антиапоптозные свойства МТ могут быть связаны с повышенной экспрессией в мозговой ткани белков-ингибиторов апоптоза, подобных Bcl, а также зависеть от ограничения активности проапоптозных ферментов из семейства каспаз [16,65].

Кроме перечисленных моментов, которые определяют нейропротективные свойства МТ, существенное значение для его ноотропной активности может иметь оптимизирующее влияние на мозговые нейромедиаторные процессы. Среди них особую роль в организации когнитивной деятельности играют холинергические нейроны, восходящие из основания мозга к фронтальным отделам коры, норадренергические проекции из голубого пятна (locus ceruleus) ствола к ростральным структурам (прежде всего к гиппокампу) и нигростриатные дофаминергические пути, которые связывают черную субстанцию со стриатумом. Иными словами, речь идет о контроле за функцией мозговых образований, с одной стороны, непосредственно ответственных за адекватное приспособительное поведение человека и животных, с другой - неизменно страдающих при развитии органической умственной недостаточности.

Регулярное применение МТ восстанавливает холинергическую иннервацию фронтального неокортекса, перегородки и гиппокампа, нарушенную у крыс предварительным внутримозговым введением специфического нейротоксина азиридина или нейротоксического пептида Абета. Улучшению памяти сопутствует возрастание активности холинацетилтрансферазы в этих структурах [15,66]. Введение непосредственно в голубое пятно крыс соединений железа вызывало уменьшение содержания норадреналина и снижение активности тирозингидроксилазы в ипсилатеральном гиппокампе. Указанные нейрохимические сдвиги коррелировали с когнитивными расстройствами, а МТ нивелировал те и другие [24]. Как предполагается, падение уровня МТ в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, облегчает повреждение нейронов голубого пятна и стволового источника восходящих серотонинергических проекций - ядер шва, что может служить важным патогенетическим звеном заболевания [43].

Точно также МТ способен оказывать нормализующее влияние на нигростриатную дофаминергическую передачу, поломка которой оборачивается развитием паркинсонизма с сопутствующими нарушениями памяти, внимания и восприятия у больных людей. Повреждение клеток черной субстанции специфическими нейротоксинами (6-оксидофамином или МРТР), приводящее к снижению концентрации дофамина и активности тирозингидроксилазы в полосатом теле, слабее выражено на фоне действия МТ, повидимому, за счет ограничения реакций ПОЛ и апоптоза [12,39,69].

Наряду с описанными выше механизмами нейропротективного действия эпифизарного мелатонина, которые обусловлены непосредственным влиянием гормона на поврежденную мозговую ткань и могут определять его лечебные возможности при нарушениях познавательных процессов, обсуждение данной проблемы требует учета и других факторов. В том числе необходимо принимать в расчет вероятность не только прямого, но и опосредованного вмешательства МТ в деятельность мозга.

К числу таких факторов в первую очередь следует отнести специфическую хронотропную активность гормона, связанную с его давно описанными ритморганизующими свойствами. Между тем, с одной стороны, когнитивным расстройствам, впрочем, как и любой форме патологии, неизменно сопутствует дезорганизация разных, прежде всего циркадианных биологических ритмов, а с другой - первичная дизритмия может предрасполагать к развитию нарушений познавательных процессов [4]. Отсюда само по себе восстановление нормальной ритмики уже априори должно приводить к положительным терапевтическим результатам.

Действительно, пожилых людей и лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, перенесших инсульт или черепно-мозговую травму, отличают дефекты в суточной периодичности различных физиологических показателей, и в первую очередь ухудшение ночного сна. Это коррелирует с ослаблением во всех указанных случаях, а не только при физиологическом старении, секреторной активности эпифиза и изменением динамики выработки МТ в ночные часы. Мало того, в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера посмертно обнаруживается пониженное количество МТ рецепторов [35,48,57]. Потому не удивительно, что введение МТ в подобной ситуации обусловливает нормализацию циркадианного периодизма и ликвидирует инсомнию, что дает лечебный эффект при когнитивной патологии в дополнение к прямому нейротропному действию гормона [46,62]. Аналогичным путем МТ, очевидно, способен оптимизировать работоспособность и память у людей с проявлениями десинхроноза в силу их занятости сменным или вахтенным трудом [36].

Нельзя также сбрасывать со счетов опосредованное воздействие МТ на мозг через первичное изменение эндокринного статуса. Известно о существовании широкого эпифизарного контроля за деятельностью самых различных эндокринных желез. При этом особый интерес, несомненно, представляют взаимоотношения эпифиза с гипоталамо-гипофизарно-адрено-кортикальной системой, учитывая наличие у кортикостероидов нейро- и психотропной активности и их роль в формировании стрессорного ответа. Постоянное стрессирование, которое ведет к развитию невротических и депрессивных состояний, обусловливает среди прочего устойчивую кортизолемию с последующим повреждением гиппокампальных нейронов и когнитивными нарушениями [45]. Между тем эпифиз посредством МТ обеспечивает поправочную регуляцию выработки гормонов корой надпочечников, ограничивая ее работу при гиперактивности [5].

Заключение

Анализ обширных экспериментальных и пока менее значительных клинических данных позволяет придти к следующему выводу. В естественных условиях по мере ограничения с возрастом секреторной активности эпифиза создается прогрессирующий дефицит его основного гормона МТ. Дефицит эпифизарного МТ среди прочих факторов содействует развитию возрастной когнитивной патологии. Это объясняется тем, что у экзогенного МТ обнаружена способность ослаблять мнестические нарушения, улучшать сенсорное восприятие, ликвидировать дизритмические проявления, сопутствующие и другим органическим поражениям головного мозга, связанным с его травмой, ишемией, нейроинтоксикацией либо развитием нейродегенеративных заболеваний. В основе МТ нейропротекции лежат те же клеточные механизмы, что и в действии традиционных ноотропных средств: антиоксидантный эффект, ограничение разных форм нейро-токсичности (глутамата, окиси азота, р-амилоидного пептида, металлов и пр.), а также синхронизация биоритмов, изменение эндокринного статуса. Тем самым, по совокупности указанных свойств, МТ правомерно рассматривать в качестве естественного ноотропного агента и рекомендовать его фармацевтический препарат после широких клинических испытаний для комплексной терапии когнитивных расстройств различного происхождения.

Литература
1. Арушанян Э.Б., Хронофармакология - Ставрополь, 2000, 424 с.
2. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) - Ставрополь, 2004, 400 с.
3. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? // Экспер. и клин. фармакол. - 2005.- Т. 68.- с. 74-79.
4. Арушанян Э.Б. Хронобиологическая природа нарушений познавательной деятельности мозга // Журн. невропатол. и психиат. - 2005.- Т. 105.- с. 73-78.
5. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Эльбекьян К.С. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения // Успехи физиол. наук. - 1993. - Т. 24. - с. 12-18.
6. Арушанян Э.Б., Байда О.А., Мастягин С.С. Влияние мелатонина на память, индивидуальное восприятие времени и тревожность у молодых испытуемых разного хронотипа // Экспер. и клин. фармакол. - 2006.- Т. 69.- с. 21-23.
7. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Мелатонин снижает порог светочувствительности сетчатки глаза человека // Экспер. и клин. фармакол. - 1999. - Т. 62. - с. 58-60.
8. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В. и др. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. - М., Медпрактика, 2005, 191 с.
9. Мелатонин в норме и патологии. Под ред. Комарова Ф.И. - М., 2004, 307 с.
10. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота // Вестн. РАМН. - 2000. - Т. 9. - с. 44-48.
11. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга // Вестн. РАМН. - 2000. - Т. 4. - с. 11-15.
12. Acuna-Castoviejo D., Coto-Montes A., Gaia Monti M. et al. Melatonin is protective against MPTP-induced striatal and hippocampal lesions // Life Sci. - 1997. - V. 60. - p. 23-29. 13. Allegra M., Reiter R.J., Tan D.X. et al. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - p. 1-10.
14. Asayama K., Yamadera H., Ito T. et al. Double blind study of melatonin effects on the sleep-wake rhythm cognitive and non- cognitive functions in Alzheimer type dementia // J. Nippon. Med. Sch. - 2003. - V. 70. - p. 334-341.
15. Bachurin S., Oxenkrug G., Lermontova N. et al. N-acetylserotonin, melatonin and their derivatives improve cognition and protect against beta-amyloid-induced neurotoxicity// Am. N.Y. Acad. Sci. - 1999. - V. 890. - p. 155-166.
16. Baydas G., Reiter R.J., Akbulut M. et al. Melatonin inhibits neuronal apoptosis induced by homo-cysteine in hippocampus of rats via inhibition of cytochrome C translocation and caspase-3 activation and by regulating pro- and anti-apoptotic protein levels // Neuroscience. - 2005. - V. 153. -P. 879-886.
17. Baydas G., Yasar A., Tuzcu M. Comparison of the impact of melatonin on chronic ethanol-induced learning and memory impairment between young and aged rats // J. Pineal Res. -2005. - V. 39. - p. 346-352.
18. Becker-Andre M., Wiesenberg J., Schaeren-Wiemers N. et al. Pineal hormone melatonin binds and activates an orphan of the nuclear receptor superfamily // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269. -p. 28531-28534.
19. Benitez-King G., Anton-Tay F. Calmodulin and proteinkinase C are two Ca-binding proteins that mediates intracellular signals // VII Eur. Pineal. Soc. Colloquium - Barcelona, 1996. -p. 15.
20. Benot S., Gobema R.,, Reiter R.J. et al. Physiological levels of melatonin correlate with the antioxidant capacity of human serum // J. Pineal Res. - 1999. - V. 27. - p. 59-64.
21. Brusco L.J., Margues M., Cardinali D.P. Monozygotic twins with Alzheimer's disease treated with melatonin: case report // J. Pineal Res. - 1998. - V. 25. - p. 260-263.
22. Cardinali D.P., Brusco L.J., Libereczuk C. The use of melatonin in Alzheimer's disease // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - V. 23. -Suppl. 1. - p. 20-23.
23. Cazevieille C., Safa R., Osborne N.N. Melatonin protects primary neuronal cultures of rat cortical neurons from NMDA excitotoxity and hypoxial reoxygenation // Brain Res. - 1997. - V. 768. -p. 120-124.
24. Chen K.B., Lin A.M., Chiu T.N. Oxidative injury to the locus coeruleus of rat brain: nueroprotec-tion by melatonin // J. Pineal Res. - 2003. - V. 35. - p. 109-117.
25. Cho S., Joh T.H., Baik H.H. et al. Melatonin administration protects CA1 hippocampal neurons after transient forebrain ischemia in rats // Brain Res. - 1997. - V. 755. - p. 335-358.
26. Chung S.Y., Han S.H. Melatonin attenuates kainic acid-induced hippocampal neurodegenera-tion and oxidative stress through microglial inhibition // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - p. 95-102.
27. Cuzzocrea S., Costantino G., Gitto E. et al. Protective effects of melatonin in ischemic brain injury // J. Pineal Res. - 2000. - V. 29. - p. 217-227.
28. DeButte M., Fortin T., Papas B.A. Pinealectomy: behavioral and neuropatological consequences in a chronic cerebral hypoperfusion model // Neurobiol. Aging. - 2002. - V. 23. - p. 309-317.
29. Delibas N., Tuzmen N., Youden Z. Effect of functional pinealectomy on hippocampal lipid peroxidation antioxidant enzymes and N-methyl-D-aspartate receptor subunits 2A and 2B young and old rats // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - V. 23. - p. 345-350.
30. El-Sherif Y., Tesoriero J., Hogan M.V. Melatonin regulates neuronal plasticity in the hippocampus // J. Neurosci. Res. - 2003. - V. 72. - p. 454-460.
31. El-Sokkary G.N., Kamed E.S., Reiter R.J. Prophylactic effect of melatonin in reducing lead-induced neurotoxicity in the rat // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2003. - V. 8. - p. 461-470.
32. Erol F.S., Topsakal C., Ozveren M.F. et al. Protective effects of melatonin and vitamin E in brain damage due to gamma radiation: an experimental study // J. Neurosurg. Rev. - 2004. - V. 27. - p. 65-69.
33. Esparza Y.L., Gomez M., Romeu M. et al. Aluminum- induced pro-oxidant effects in rats: protective role of exogenous melatonin // J. Pineal Res. - 2006. - V. 35. - p. 32-39.
34. Evans P.H. Free radicals in brain metabolism and pathology // Med. Bull. - 1993. - V. 49. - p. 577-587.
35. Fiorina P., Lattuada G., Silverstrini C. Disruption of nocturnal melatonin rhythm and immunological involvement in ischaemic stroke patients // Scand. J. Immunol. - 1999. - V. 50. - p. 228-231.
36. Querra-Salva M.A., Guilleminault C., Claustrat B. et al. Rapid shift in peak melatonin secretion associated with improved performance in short work schedule // Sleep. - 1997. - V. 20. - p. 1145-1150.
37. Querro J.M., Reiter R.J., Ortiz G. et al. Melatonin prevents increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and reperfusion in the Mongolian gerbil // J. Pineal Res. - 1997. - V. 23. - p. 24-31.
38. Kilic E., Kilic V., Yulug B. et al. Melatonin reduced disseminate neuronal death after mild focal ischemia in mice via inhibition of caspase-3 in suitable as an add-on treatment to tissue-plas-minogen activator // J. Pineal Res. - 2004. - V. 36. - p. 171-176.
39. Kim Y.S., Yoo W.S., Jin B. et al. Melatonin protects 6-OHDA-induced neuronal death of nigros-tratal dopaminergic system // Neuroreport. - 1998. - V. 9. - p. 2387-2390.
40. Kondoh T., Uneyama H., Nishino H. Melatonin reduced cerebral edema formation caused by transient forebrain ischemia in rats // Scife. Sci. - 2002. - V. 72. - p. 583-590.
41. Lima A.C., Louzada P.R., DeMello F.G. et al. Neuroprotection against Abeta and glutamate toxicity by melatonin: are GABA-receptor involved? // Neurotox. Res. - 2003. - V. 5. - p. 323-327.
42. Manev H., Uz T., Kharlamov A. et al. Melatonin reduced the expression of excitotoxicity-treg-gered markers of apaptosis // In: Therapeutic Potential of Melatonin, Basel, Karger - 1997.- p. 89-98.
43. Maurizi C.P. Loss of intraventricular fluid melatonin can explain the neuropathology of Alzheimer's disease // Med. Hypotheses. - 1997. - V. 49. - p. 153-158.
44. Menendez-Pelaez A., Reiter R.J. Distribution of melatonin in mammalian tissues: relative importance of nuclear versus cytosolic localization // J. Pineal Res. - 1993. - V. 15. - p. 59-69.
45. Miller D.B., O'Callaghan J.P. Aging, stress and the hippocampus // Ageing Res. Rev. - 2005. -V. 4. - p. 123-140.
46. Monti J.M., Cardinali D.P. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans // Biol. Signals Recept. - 2000. - V. 9. - p. 328-339.
47. Musshoff U., Riewenherm D., Berger E. et al. Melatonin receptor in rat hippocampus: molecular and functional investigations // Hippocampus. - 2002. - V. 12. - p. 165-173.
48. Onen F., Onen S.H. Sleep rhythm disturbances in Alzheimer's disease // Rev. Med. Intern. -2003. - V. 24. - p. 165-171.
49. Ozdermir D., Tugyan K., Uysal K. et al. Protective effect of melatonin against head trauma-induced hippocampal damage and spatial memory deficits in immature rats // Neurosci. Lett. -2005. - V. 3. - p. 234-239.
50. Pappolla M.A., Simovich M.J., Bryant-Thomas T. et al. The neuroprotective activities of mela-tonin against the Alzheimer beta-protein are not mediated by melatonin membrane receptors // J. Pineal Res. - 2002. - V. 32. - p. 135-142.
51. Pei Z., Fung P.C., Cheung R.T. Melatonin reduced nitric oxide level during ischemia but not blood-brain-barrier break-down during reperfusion in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - p. 110-118.
52. Raghavendra V., Kulkarni K. Possible antioxidant mechanism in melatonin reversal of aging and chronic ethanol-induced amnesia in plus-maze and passive avoidance memory tasks // Free Radic. Biol. Med. - 2001. - V. 30. - p. 595-602.
53. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions // Endocrinol. Rev. - 1991. - V. 12. - p. 151-180. 54. Reiter R.J. Oxygen radical detoxication process during aging: the functional importance of melatonin // Aging Clin. Exp. Res. - 1995. - V. 7. - p. 340-357.
55. Reiter R.J. Oxydative damage in the central nervous system: protection by melatonin // Progr. Neurobiol. - 1998. - V. 56. - p. 359-384.
56. Reiter R.J., Tan D.X. What constitutes a physiological concentration of melatonin? // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - p. 79-80.
57. Savaskan E., Ayoub M.A., Ravid R. et al. Reduced hippocampal MT2 receptor expression in melatonin Alzheimer's disease // J. Pineal Res. - 2005. - V. 38. - p. 10-16.
58. Sharma M., Gupta Y.K. Effect of chronic treatment of melatonin on learning memory and oxidative deficiencies induced by intracerebroventricular streptozotocin in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2001. - V. 70. - p. 325-331.
59. Sharman E.N., Vaziri N.D., Ni Z. et al. Reversal of biochemical and behavioral parameters of brain aging by melatonin and acetyl-L-cornitine // Brain Res. - 2002. - V. 957. - p. 223-230.
60. Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. Melatonin reduced memory changes and neural oxidative damage in mice treated with D-galactose // J. Pineal Res. - 2002. - V. 32. - p. 173-178.
61. Shen Y.X., Xu S.Y., Wei W. et al. The protective effects of melatonin from oxidative damage induced by amyloid beta-peptide 23-35 in middle-aged rats // J. Pineal Res. - 2002. - V. 32. -p. 85-89.
62. Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer's disease // Exp. Gerontol. - 2003. - V. 38. - p. 199-206.
63. Stankov B., Fraschini F., Reiter R.J. Melatonin binding sites in the central nervous system // Brain Res. - 1991. - V. 16. - p. 245-256.
64. Stone T.W., Behan W.M., McDonald M. Possible mediation of quinolinic acid-induced hippocampal damage by reactive oxygen species // Amino Acids. - 2000. - V. 19. - p. 275-281.
65. Sun F.Y., Lin X., Mao L.Z. et al. Neuroprotection by melatonin against ischemic neuronal injury associated with modulation on at DNA damage and repair in the rat following a transient cerebral ischemia // J. Pineal Res. - 2002. - V. 33. - p. 48-56.
66. Tang F., Nag S., Shiu S.Y. The effects of melatonin and Ginkgo biloba extraction memory loss and choline acetyltransferase activities in the brain of rats infused intracerebroventriculary with beta-amyloid 1-40 // Life. Sci. - 2002. - V. 71. - p. 2625-2631.
67. Uchida K., Samejima M., Okabe A. Neuroprotective effects of melatonin against anoxia/aglycemia stress, as assessed by synaptic potentials and superoxide production in rat hip-pocampal slices // J. Pineal Res. - 2004. - V. 37. - p. 215-222.
68. Wang L.M., Suthana N.A., Chaudhury D. et al. Melatonin inhibits hippocampal long-term potential // Eur. J. Neurosci. - 2005. - V. 22. - p. 2231-2237.
69. Weihreb O., Mandel S., Joudim M.B. Gene and protein expression profiles of anti- and pro-apoptotic actions of dopamine, R-apomorphine, green tea polyphenol (-)-epigallocate-chine-3-gallate and melatonin // Ann. N. Y. Acad. - 2003. - V. 993. - p. 351-361.
70. Zhang J., Guo Y.D., Xing S.H. et al. The protective effects of melatonin on global cerebral ischemia-reperfusion injury gerbils // Yao Xue. Xue. Bao - 2002. - V. 37. - p. 329-333.
71. Zhang Z., Yu C.X. Effect of melatonin on learning and memory impairment induced by aluminum chloride and its mechanism // Yao Xue. Xue. Bao - 2002. - V. 37. - p. 682-686.
72. Zhang Z., Zhang J. Effect of melatonin on the spatial and temporal changes of Ca²⁺ in single living cells of cortical neurons by laser scanning confocal microscopy // Chin. Med. J. - 2000. - V. 113. - p. 558-562.