Опубликовано в журнале:
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, No 7, 2005

Мелатонин (Мелаксен) в терапии инсомнии

Профессор Я.И. Левин
ММА имени И.М. Сеченова

Наиболее частым из нарушений цикла «сон-бодрствование» является инсомния (И) (или диссомния), определяемая как состояние затрудненного начала сна и его поддержания, нередко сочетающееся с дневной слабостью, разбитостью, сниженной работоспособностью и сонливостью, и требующая лечения у 12-18% популяции.

Клиническая феноменология И включает пресомнические (трудности начала сна), интрасомнические (частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущение «неглубокого» сна) и постсомнические (раннее утреннее пробуждение, сниженная работоспособность, неудовлетворенность качеством сна, характеризуемого как «невосстановительный», а также неимперативная дневная сонливость) расстройства.

Причины, вызывающие И, многообразны: психофизиологические (реакция на стрессорные воздействия); неврозы; эндогенные психические заболевания; интоксикации (в т.ч. психотропными препаратами и алкоголем); эндокринно-обменные заболевания; органические заболевания мозга; заболевания внутренних органов; синдромы, возникающие во сне (синдром «апноэ во сне»; двигательные нарушения во сне); боль, экзогенные факторы (например шум), перемена часовых поясов - поэтому И очень часто является синдромом, т.е. «маской» других заболеваний.

В идеале нужно говорить не о лечении инсомнии, но о лечении вызвавшей ее болезни. Однако в большинстве случаев выявление этиологического фактора затруднительно (или причины инсомнии у конкретного пациента многочисленны) и основной целью врача становится «усыпление» больного. Для достижения этой цели используются препараты разных групп, однако многие из них вызывают определенные побочные эффекты.

В последние годы огромный интерес проявлен к снотворным возможностям мелатонина (МТ), образно называемого «гормоном ночи», «Дракула-гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».

Основные этапы биосинтеза МТ и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис.1). Синтез МТ осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N-ацетилтранс-феразы (NAT), контролирующего образование предшественника - N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол-О-метилтрансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам МТ. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений.

Рис. 1. Основные этапы биосинтеза мелатонина в эпифизе и нервные пути регуляции этого процесса (цит. по Арушанян Э. Б., 1991 год с дополнениями).

Синтез МТ эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток - факт, впервые показанный R.Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1-1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в тканях железы, напротив, накапливается серотонин.

Дневной ритм продукции МТ зависит от активности NAT в сетчатке, которая, в свою очередь, зависит от ионов кальция, дофамина и гамааминомасляной кислоты (ГАМК).

МТ вырабатывается эпифизом, сетчаткой и кишечником. Инактивация МТ происходит в печени, где он окисляется, превращаясь в 6-оксимелатонин с помощью универсальной системы микросомальных оксидаз, связанных с белком Р-450. Соответственно любое средство, подавляющее либо активирующее эту ферментную систему, будет оказывать значительное воздействие на уровень циркулирующего в крови МТ.

Сетчатка является независимым и важным местом продукции МТ. По-видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а МТ (биохимический аналог темноты) - о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.

На образовании МТ заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня МТ. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции МТ, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности (особенно состояние гонад), а также возраст. Из-за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток. Особую роль могут играть психотропные препараты с норадреномиметическими и серотониномиметическими эффектами, что определяется зависимостью выброса МТ эпифизом в темное время от норадренергической передачи, а серотонин является его непосредственным биохимическим предшественником.

МТ является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы МТ способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс -организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации МТ в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. МТ также обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов. МТ участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.

Впервые исследования действия МТ на сон человека с использованием полисомнографии были выполнены в 70-е годы прошлого века, когда здоровым испытуемым внутривенно вводили дозы мелатонина, превышающие 50 мг (до 1000 м). Результаты этих исследований были противоречивы: от значительного сокращения времени засыпания, снижения количества ночных пробуждений и длительности 1-й стадии до отсутствия каких-либо существенных изменений. При недельном постоянном пероральном приеме 1 г МТ на ночь у здоровых испытуемых увеличивалась представленность 2-й стадии сна и снижалась представленность 4-й стадии сна.

Воздействие более низких доз МТ (от 1 до 9 мг) у больных инсомнией и здоровых испытуемых также приводили к противоречивым результатам - одни исследования выявляли снотворный эффект МТ, другие его отрицали. При этом важно подчеркнуть, что в некоторых исследованиях снотворный эффект МТ был обнаружен вне зависимости от времени его приема по отношению ко сну.

Нами проведены исследования эффективности, безопасности и переносимости МТ в качестве снотворного препарата в 3-х группах больных инсомнией. Все пациенты принимали Мелаксен (препарат фирмы «Юнифарм Инк», США, содержащий 3 мг мелатонина) в дозе 3 мг за 30 минут до сна.

1-я группа. 40 больных с психофизиологической инсомнией, находившиеся на амбулаторном и стационарном лечении в сомнологических центрах. Среди исследованных пациентов 53% были женщины. Возраст больных варьировал от 40 до 70 лет (средний возраст - 48,3 года), рост - от 155 до 188 см, масса тела - от 55 до 98 кг, продолжительность инсомнии - от 6 до 360 месяцев (средняя длительность - 37,7 месяца), частота эпизодов инсомнии - от 3 до 7 в неделю (средняя частота -5 раз в неделю).

Инсомния в 65% сочеталась с головными болями, в 40% - с артериальной гипертензией, в 32,5% - с дисциркуляторной энцефалопатией, в 20% - с синдромом вегетативной дистонии, в 12,5% - с болями в спине, в 5% - с ишемической болезнью сердца, в 2,5% - с инсультом, в 2,5% - с гастритом.

У 87% пациентов ведущими были пресомнические расстройства (трудности засыпания), у 70% - частые ночные пробуждения, у 60% - поверхностный сон, у 50% - трудности засыпания после пробуждения среди ночи, у 65% -раннее утреннее пробуждение, у 25% - позднее утреннее пробуждение.

67% пациентов имели опыт применения снотворных препаратов, большинство из которых были бензодиазепи-нового ряда.

Все исследованные пациенты принимали Мелаксен в течение 5 дней. За 7 дней до начала терапии Мелаксеном больные прекращали прием любых других снотворных или седативных препаратов.

До и после лечения больным проводилась анкетная балльная оценка основных клинических проявлений инсомнии.

Результаты проведенного исследования влияния Мелаксена на больных инсомнией свидетельствуют о достаточно высокой эффективности препарата. Так, общая суммарная балльная оценка по анкете увеличилась с 16 до 20 баллов. Особенно активно препарат уменьшил время засыпания больных. Эффективность Мелаксена больными и врачами оценивалась одинаково и составила 3,6 балла по пятибалльной шкале оценки. Безопасность препарата была одинаково очень высокой и равнялась 4,9 баллов (по пятибалльной шкале оценки), т.е. исследованные больные не имели побочных эффектов и осложнений.

Для оценки влияния Мелаксена на больных инсомнией разного возраста мы выделили две подгруппы - моложе и старше 40 лет и показали, что эффективность практически одинакова у пациентов обеих групп и что наибольшее влияние в обеих группах препарат оказывает на длительность засыпания, существенно снижая этот параметр (55 и 57% соответственно).

Дальнейший анализ позволил продемонстрировать, что Мелаксен лучше воздействует на больных с большей субъективной дезорганизацией сна.

2-я группа. 15 больных в острейшем периоде инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) получали Мелаксен по 3 мг за 30 минут до сна в течение 14 дней в связи с инсомнией и инверсией цикла с сонливостью в дневное время и бодрствованием ночью. Было показано, что после терапии Мелаксеном по данным анкет улучшается качества сна, увеличивается суммарная балльная оценка ночного сна и снижается / исчезает дневная сонливость. По данным полисомнографии увеличивается длительность сна, сокращается время засыпания, снижается длительность бодрствования во сне, уменьшается количество пробуждений из сна. Т.е. нами показана довольно высокая эффективность Мелаксена у больных с нарушениями сна, возникшими в острейший и острый периоды инсульта. Важно подчеркнуть, что Мелаксен хорошо взаимодействует с препаратами, получаемыми этими пациентами, такими как антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, антибиотики и др.

3-я группа. Существенный интерес представляют также результаты наших исследований по применению Мелаксена у больных фибромиалгией, характеризующийся наличием множественных мышечноскелетных болевых точек, депрессией и инсомнией. Препарат оказался эффективен у этих больных не только в отношении улучшения сна, но также снижения депрессии и алгических проявлений. По данным психологического тестирования и анкет после 10-дневного курса лечения происходит улучшение качества сна, увеличение суммарной балльной оценки сна, снижение уровня депрессии, снижение уровня боли. По данным полисомнографии отмечается снижение времени засыпания, снижение длительности бодрствования во сне и урежение частоты феномена «альфа-дельта сон».

Таким образом, Мелаксен является достаточно эффективным и безопасным снотворным средством, которое может быть рекомендовано во всех случаях нарушений сна, у больных любого возраста и с любой сопутствующей патологией без каких-либо видимых негативных последствий и с высокой степенью переносимости. Мелаксен хорошо сочетается с другими препаратами в случае необходимости комплексной терапии (как это было у больных инсультом).

Имеющийся современный опыт применения Мелаксена не дает окончательных рекомендаций по времени его использования. В этом аспекте нам представляется достаточным 14-21-дневный срок приема Мелаксен с возможными последующими повторными курсами.

С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.