Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM»; ТОМ 14; № 2; стр. 3-6.

ОСТЕОАРТРИТ - СТРАТЕГИЯ РЕШЕНИЙ: ВЗГЛЯД С ВЫСОТЫ СОВРЕМЕННЫХ ЗНАНИЙ

А.В.Наумов, М.М.Шамуилова
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ

«Остеоартроз» - термин, который слышал врач любой профессии, пациент с любой нозологией, каждый, кто живет в начале XXI в. К великому сожалению, в нашей стране со страниц медицинских изданий, с трибун, от врача мы всегда слышим именно термин «остеоартроз». И становится как-то спокойно: артроз - не катастрофа, старение - дегенеративно-дистрофические изменения.

Однако в английском языке нет никакого «-оз», есть остеоартрит (ОА). Это общепринятый в международном сообществе термин. Понятно, что «-ит» - болезнь, связанная с воспалительным каскадом. Именно это необходимо лечить.

Неоспоримый факт, что в продолжение времени действительно развиваются дегенеративные и дистрофические изменения, но в основе патогенетического континуума лежит именно воспалительный каскад, который в настоящее время требует отдельного объяснения и понимания практикующим врачом, планирующим стратегию ведения пациентов с ОА.

Диагностика данного заболевания не вызывает значительных трудностей - болевой синдром в суставах, функциональные ограничения, утренняя скованность продолжительностью не более 20 мин, узелки Гебердена и/или Бушара в совокупности с рентгенологическими маркерами (сужение суставной щели, субхондральный остеосклероз, остеофиты) позволяют диагностировать ОА сустава.

В то же время реальная клиническая практика диктует необходимость проведения дифференциального диагноза:

в возрасте до 40 лет - с коллагенозами (ускоренная скорость оседания эритроцитов - СОЭ - главный маркер) и инфекционными артритами;

в возрасте старше 40 лет - с коллагенозами (ускоренная СОЭ), с подагрой (высокий уровень мочевой кислоты, однако полностью не исключает и сосуществование ОА), с онкологической патологией (здесь также ускоренное СОЭ и другие признаки интоксикации).

Но тем не менее диагностика не затруднена. А, к примеру, узелки Гебердена и/или Бушара могут быть дополнительным аргументом в пользу ОА.

Особые трудности - это планирование стратегии терапии. На современном этапе научных знаний здесь необходимы знания тонкостей патогенеза. Главное в планировании стратегии ведения - это понимание комплексного поражения сустава как органа.

ОА - это болезнь хрящевой ткани, субхондральной кости, связочно-мышечного аппарата сустава (рис. 1). Это диктует включение в терапию препаратов, влияющих и на костную ткань.

Рис. 1. ОА - комплексная болезнь сустава.

Следующий важный аспект в понимании ОА - это представление о клетках-мишенях. Основными клетками, повреждающимися при ОА, являются хондроциты.

Главная функция хондроцитов - синтез и выделение компонентов межклеточного вещества, образующего аморфное вещество и волокнистые структуры хряща. Компоненты межклеточного вещества состоят из воды, протеогликановых агрегатов, гликопротеинов, минеральных веществ.

Выделяя компоненты межклеточного веществ, хондроциты замуровывают себя в специфических полостях -лакунах. При этом агрегаты проницаемы для низкомолекулярных метаболитов. Деятельность хондроцитов увеличивает массу хряща изнутри (интерстициальный рост), что совместно с хондробластами позволяет регенерировать поврежденный хрящ.

Повреждение хондроцита связано с активацией специфических рецепторов на мембране (рецепторы к интерлейкину - ИЛ-1, фибронектину f, лептину), запускающих активацию синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов, опосредованную белками ядерного фактора транскрипции NF-kB (рис. 2).

Рис. 2. Схематическое изображение повреждения хондроцита.

Таким образом, из представленной схемы явствует, что основными этиологическими факторами развития ОА являются:

травматические повреждения суставов;

шторм провоспалительных медиаторов;

лептин из жировой ткани.

Это и определяет планирование стратегии ведения пациентов.

Первая стратегическая задача заключается в снижении массы тела пациентов. Строгие диетические ограничения - это первое решение, необходимое для стабилизации дегенерации хрящевой ткани. Следует отметить, что не нужно «стесняться» в подборе лекарственной терапии для коррекции массы тела, здесь стоит упомянуть и орлистат, и метформин, и вилдаглиптин.

Препятствие стимуляции синтеза деструктивных медиаторов фибронектином f вследствие травматических повреждений - обязательная задача терапии ОА. Здесь речь идет о рекомендациях различных ортопедических приспособлений (ортезы, ортопедическая обувь и стельки, ортопедические матрацы и пр.) и обучение пациентов мерам личной безопасности (надевать очки, использовать свет при перемещении по квартире, не ходить в скользкую погоду, не носить тяжести и пр.).

Пациенту с ОА суставов нижних конечностей рекомендуется сидеть на высоком стуле, важным является указание на необходимость ношения обуви на низком широком каблуке с мягкой эластичной подошвой, что позволяет гасить удар, который распространяется по конечности во время соприкосновений пятки с землей и во время которого травмируется хрящ. Женщинам с ОА или риском его развития следует отказаться от обуви на высоком каблуке.

Самая принципиальная задача терапии ОА - препятствие активации синтеза провоспалительных и деструктивных медиаторов, опосредованной белками ядерного фактора транскрипции NF-kB.

Для решения данной задачи в арсенале врача есть как минимум 2 группы лекарственных препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП и симптоматические медленно действующие препараты (хондроитин, глюкозамин, диацереин).

НПВП - ключевое звено в терапии болевого синдрома в суставах. Однако, учитывая неудовлетворительный профиль безопасности, следует рекомендовать назначение этих препаратов минимально короткими (но до купирования боли) курсами и в минимально эффективных дозах.

Причина невозможности долгосрочной терапии ОА НПВП заключается в следующем:

ОА является постоянной компонентой соматической полиморбидности, что увеличивает риск возникновения следующих нежелательных реакций НПВП:

- НПВП-гастропатия (до 20% случаев назначения НПВП) требует обязательного назначения профилактики (ингибиторы протонной помпы);
- увеличивается риск тромбоэмболических осложнений (табл. 1), причем данный вид осложнений может привести к весьма тяжелым клиническим последствиям (инсульты и инфаркты), вплоть до летального исхода;
- повышается артериальное давление (в большей степени это связано с воздействием НПВП на выделительную функцию почек);
- гепатотоксичность - в последнее время в литературе стало появляться все больше описаний случаев возникновения печеночной недостаточности, вызванной применением НПВП; некоторые состояния приводили к необходимости трансплантации печени.

Таблица 1.

Риск тромбоэмболических осложнений при приеме НПВП [1]

Препарат	Обобщенный относительный риск (95% ДИ)	Препарат	Обобщенный относительный риск (95% ДИ)
Напроксен	1,09 (1,02-1,16)	Пироксикам	1,08 (0,91-1,30)
Ибупрофен	1,18 (1,11-1,25)	Мелоксикам	1,20 (1,07-1,33)
Целекоксиб	1,17 (1,08-1,27)	Этодолак	1,55 (1,28-1,87)
Рофекоксиб	1,45 (1,33-1,59)	Эторикоксиб	2,05 (1,45-2,88)
Диклофенак	1,40 (1,27-1,55)	Валдекоксиб	1,05 (0,81-1,36)
Индометацин	1,30 (1,19-1,41)

Примечание. ДИ - доверительный интервал.

Большинство НПВП ингибирует синтез протеогликанов хондроцитами.

Все НПВП увеличивают скорость и объем резорбтивных процессов в костной ткани, в том числе и субхондральной кости (ингибирование синтеза простагландина (ПГ) Е₂ приводит к снижению скорости ПГ-зависимого созревания остеобластов, дисбаланс ПГ-зависимого синтеза RANK - медиатора, стимулирующего созревание остеокластов и остеопротогерина - медиатора, связывающего RANK), что ведет к увеличению риска переломов и грубому нарушению микроархитектоники субхондральной кости (табл. 2).

Таблица 2.

Риск переломов при приеме НПВП [2]

Локализация переломов	Число переломов		Относительный риск (95% ДИ)
	Регулярный прием НПВП, n=501 000	Контроль, n=215 000
Позвоночные	808	192	2,9 (2,5-3,4)
Все внепозвоночные переломы	10505	5793	1,5 (1,4-1,5)
Предплечье	2516	1556	1,3 (1,2-1,4)
Бедро	973	686	1,1 (0,98-1,2)

Дополнительным фактором выбора НПВП является также потенциальное взаимодействие с синтезом провоспалительных медиаторов.

Отдельно следует обсудить вопрос назначения хондроитина и глюкозамина. Фармакопротеомические исследования позволили выявить, что в культуре кроличьих хондроцитов хондроитина сульфат ограничивает перемещение ядерного фактора транскрипции NF-kB в ядро, снижает фосфорилирование экстрацеллюлярной сигналрегулирующей киназы (Erkl/2) и митогенактивированной протеинкиназы (p38MAPK) в ответ на стимуляцию ИЛ-1β (рис. 3).

Рис. 3. Механизм действия хондроитина сульфата в хондроците (адаптировано из L.Wildi, 2011).

Рис. 4. Исследование потери объема хряща коленного сустава.

Хондроитина сульфат - высокомолекулярный полисахарид из группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща. Механизм действия хондроитина сульфата заключается в подавлении катаболических и усилении анаболических процессов за счет ингибиции ИЛ-1-стимулированного синтеза ПГ, металлопротеиназ и подавления индуцированного оксидом азота (NO) апоптоза хондроцитов. Хондроитина сульфат тормозит развитие коллагенового артрита у экспериментальных животных, подавляя синтез антител к коллагену.

В исследованиях in vitro и ex vivo показано, что экзогенно вводимый глюкозамин стимулирует включение 35S4-маркера синтеза гликозаминогликанов в хондроцитах, а также усиливает синтез гликозаминогликанов в культуре клеток хряща, способствуя захвату 35S4 и 3Н-пролина суставным хрящом.

Глюкозамин необходим для построения гликозаминогликанов и протеогликанов, которые обеспечивают поддержание эластичности и способности матрикса удерживать воду. Также установлено, что анаболические и антикатаболические свойства глюкозамина являются результатом активации фактора транскрипции NF-кВ и как следствие - блокирования ИЛ-1-зависимой экспрессии матриксных металлопротеиназ, индуцибельной синтетазы NO (iNOS), циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), поддерживающих воспаление и деструкцию в суставном хряще и синовиальной оболочке.

И хондроитина сульфат, и глюкозамин обладают собственным обезболивающим и противовоспалительным действием не за счет подавления синтеза ПГ, а за счет подавления активности лизосомальных ферментов и ингибиции супероксидных радикалов. Данный механизм имеет весьма важное клиническое значение: комбинация глюкозамина-хондроитина сульфата позволяет врачу и пациенту значительно уменьшить дозировки применяемых НПВП вплоть до полного отказа от их использования. Учитывая высокую коморбидность, а также хроническое течение самой патологии, требующей не менее длительной противовоспалительной и обезболивающей фармакотерапии, это существенно понижает риск возникновения побочных эффектов, представляющих угрозу не только здоровью, но и, порой, жизни пациента. Кроме того, в ходе клинических наблюдений была установлена стойкость позитивных результатов применения указанной комбинации - после отмены препарата достоверное улучшение показателей по шкалам боли, скованности и функционирования (WOMAC) сохранялось еще в течение 3 мес (так называемый эффект последействия) (Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Наумов А.В. и др. РМЖ: Ревматология. 2008; 16: 7). Поэтому использование хондроитина и глюкозамина в комбинации (препарат АРТРА) можно признать наиболее эффективным и рациональным в терапии ОА.

Здесь следует привести результаты исследования A.Beaulieu, L.Bessette, F.Morinet и соавт. (2011 г.), продемонстрировавшие, что при назначении хондроитина сульфата скорость и объем потери хрящевой ткани достоверно меньше в сравнении с плацебо [3].

Уместно вспомнить данные исследования GAIT, которые показали, что только комбинация глюкозамина и хондроитина сульфата является эффективной при лечении пациентов с ОА коленных суставов с умеренным и выраженным болевым синдромом.

Таким образом, снижение активности провоспалительных и деструктивных медиаторов вследствие применения комбинации хондроитина и глюкозамина (например, препарат АРТРА) является обязательным компонентом комплексной терапии ОА.

Следующим немаловажным фактором в терапии ОА является использование D₃.

По современным представлениям дефицит кальция и витамина D (стероидный гормон - регулятор кальциевого гомеостаза) является одним из ведущих факторов развития практически всех форм остеопороза (ЕЛ.Насонов, 2000). С возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции витамина D и образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D приводит к снижению частоты переломов костей скелета на 25-70%.

В последние годы появились данные о том, что витамин D принимает участие в метаболизме не только костной, но и хрящевой ткани. В частности, было показано, что витамин D стимулирует синтез протеогликана хондроцитами, модулирует активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща. Так, например, снижение уровня 24,25- и 1,25-витамина D ассоциируется с увеличением активности металлопротеиназ, а нормальный уровень снижает активность этих ферментов in vitro. Таким образом, пониженный уровень витамина D может приводить к усилению продукции деструктивных ферментов и снижать синтез матриксных протеогликанов, что, в свою очередь, приводит к потере хрящевой ткани.

Следует также подчеркнуть, что на ранней стадии ОА витамин D-зависимое нарушение метаболизма хряща может сопровождаться ремоделированием и утолщением субхондральной костной ткани. Это приводит к снижению амортизационной способности субхондральной кости и ускорению дегенеративных изменений в хряще.

В исследованиях было показано, что у больных гонартрозом снижение потребления витамина D с пищей и низкий уровень 25-витамина D в сыворотке крови ассоциируются с 3-кратным увеличением риска прогрессирования ОА (по данным рентгенологического исследования): 3-кратным увеличением риска образования остеофитов и 2-кратным увеличением риска потери хрящевой ткани, судя по сужению межсуставной щели [4].

У женщин пожилого возраста с низким уровнем 25-витамина D в сыворотке наблюдается 3-кратное увеличение частоты развития коксартроза (сужение суставной щели, но не образование остеофитов) по сравнению с женщинами, имеющими нормальный уровень витамина D. Более того, недавно было высказано предположение о том, что потеря костной массы и дегенеративные изменения в позвоночнике - патогенетически взаимосвязанные процессы, имеющие общую тенденцию к прогрессированию с возрастом. Полагают, что дефицит кальция и витамина D приводит к увеличению синтеза паратиреоидного гормона, что, в свою очередь, вызывает избыточное отложение кальция в суставном хряще [5].

Таким образом, рекомендации норм адекватного потребления витамина D в разных возрастных группах важны для профилактики не только остеопороза, но и ОА, особенно эффективны комбинированные препараты кальция и витамина D. Фактически прием 1-2 таблеток данных препаратов полностью покрывает рекомендуемую суточную потребность в этих веществах и абсолютно безопасно даже при длительном приеме.

С точки зрения практики, необходимым компонентом терапии ОА является назначение средств для лечения остеопороза, здесь можно вспомнить и отдельные клинические наблюдения при назначении стронция ранелата и алендроновой кислоты. К тому же большинство исследований (в том числе и собственные в соавторстве с профессором О.В.Зайратьянцом) демонстрирует, что большая часть больных одновременно имеет и ОА, и остеопороз.

Учитывая роль атеросклероза в прогрессии ОА [6], нельзя забывать о непременном назначении статинов, гипотензивных препаратов в комплексной терапии соматических полиморбидных пациентов с ОА.

Таким образом, терапия ОА представляется комплексной задачей, включающей коррекцию всех триггерных факторов, повреждающих хондроцит. Принципиальной стратегической задачей является использование препаратов, действующих на снижение гиперактивности провоспалительных и деструктивных медиаторов (в том числе хондроитин и глюкозамин).

ЛИТЕРАТУРА

1. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011.
2. Van Staa TP et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of fractures. Bone 2000; 27:563-8.
3. Wildi L, Raynauld J, Martel-Pelletier J et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilotstudyusing MRI. Ann Rheum Dis 2011; 70:982-9.
4. McAlidon TE, Felson DT, Zhang Y et al. Relation of dietary intake of serum levels of vitamin D to progression of osteoarthritis of the knee among participants in the Framinfem study. Ann Intern Med 1996; 125:353-9.
5. Fujita T. Osteoporosis: past, presentand future. Osteoporosis Int 1997; 7 (Suppl.3): S6-S9.
6. Наумов АВ, Шамуилова ММ., Владимирова Н.Н., Верткин АЛ. Остеоартрит и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание? Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2011; 6 (3): 27-31.