Опубликовано:
РМЖ, том 13, №24, 2005.

Открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Артра в базисной терапии больных с остеоартрозом

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата АРТРА^® («Юнифарм, Инк») в лечении пациентов с остеоартрозом.

Остеоартроз (ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, которые имеют одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы¹. Клинически ОА проявляется, прежде всего, болевым синдромом и нарушением функции суставов. У 10-30% больных ОА развивается нетрудоспособность различной степени, поэтому возможность воздействовать на естественное течение заболевания имеет большое социальное и экономическое значение.

Все лекарственные препараты для лечения ОА классифицируются на симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие в зависимости от их способности влиять либо на симптомы, либо на прогрессирование болезни. Центральное место в первой группе занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), они наиболее часто используются в терапии ОА. Их эффективность в отношении влияния на боль доказана. Однако нельзя не принимать во внимание достаточно частое развитие различных побочных эффектов у больных, принимающих НПВП. Кроме того, среди больных ОА преобладают пациенты пожилого возраста, нередко имеющие сопутствующую кардиоваскулярную, желудочно-кишечную, почечную или другую патологию, которые сами по себе являются серьезными факторами риска развития нежелательных явлений на фоне приема НПВП. Согласно существующим рекомендациям, больным с риском развития таких явлений со стороны ЖКТ должны назначаться неселективные НПВП совместно с гастропротекторами (блокаторами протонной помпы) или селективные НПВП. Пациентам с высоким риском развития кардиоваскулярных побочных эффектов рекомендуется параллельное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Необходимо также учитывать, что пожилые больные нередко принимают и другие лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний, которые далеко не всегда совместимы с приемом НПВП. Все это требует вдумчивого подхода врача к назначению больному ОА того или иного НПВП. Важно учитывать, что некоторые НПВП способны оказывать отрицательное влияние на метаболизм хряща (например, индометацин), возможно способствуя дальнейшему прогрессированию ОА.

Все вышеуказанное послужило предпосылкой для создания лекарственных средств, обладающих, не только влиянием на симптомы болезни, но и способностью замедлять прогрессирование заболевания. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования и накапливаются доказательства структурно-модифицирующего действия ряда таких препаратов.

Наиболее изученными в этом отношении являются хондроитин сульфат (ХС) и глюкозамин сульфат (ГС). За период с 1984 по 2000 гг. проведено более 20 контролируемых исследований симптом-модифицирующего действия ХС и ГС. Показано, что лечение ХС и ГС вызывает уменьшение болевого синдрома и улучшение функции суставов, сходное с другими «симптоматическими» препаратами («простые» анальгетики, НПВП), а безопасность препаратов не отличается от плацебо. Возможность структурно-модифицирующего действия ХС и ГС продемонстрирована в нескольких длительных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях у больных ОА. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут. в течение 2-х лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом². Применение ХС в течение 3-х лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий³. Структурно-модифицирующее действие ГС в суточной дозе 1500 мг подтверждено в 2 двойных слепых рандомизированных 3-х летних исследованиях по сравнению с плацебо у 212 и 202 больных гонартрозом. Анализ результатов показал, что через 3 года у больных, леченых ГС, не было выявлено статистически значимого сужения суставной щели в отличие от пациентов, получающих плацебо⁴.

В клинической практике используются две соли глюкозамина: глюкозамин гидрохлорид (ГГ) и глюкозамин сульфат (ГС). В Европе традиционно применяется ГС, в Америке - ГГ. Недавно в Канаде Houpt с соавт.⁵ показали эффективность ГГ у больных гонартрозом в двойном слепом исследовании.

Принимая во внимание данные о том, что ХС и глюкозамин оказывают разнообразное фармакологическое воздействие на метаболизм хряща, относительно недавно появились исследования по сочетанному применению этих препаратов при ОА, показавших перспективность такого использования, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Так, в эксперименте было установлено, что использование комбинации ХС и ГГ увеличивало продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при использовании каждого из этих препаратов в отдельности, а при применении их комбинации на модельных животных поражение хряща было менее тяжелым по сравнению с монотерапией^6,7. Плацебо контролируемое исследование комбинированной терапии (ХС и ГГ) у 93 больных с ОА коленных суставов выявило значимое уменьшение симптомов по сравнению с контрольной группой через 4-6 месяцев от начала лечения⁸.

Результаты многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования комбинированного препарата Артра, содержащего в одной таблетке 500 мг ХС и 500 мг ГГ, тоже подтверждают эффективность и безопасность применения такой комбинации у больных ОА.

Материалы и методы исследования.

В исследовании приняли участие 375 пациентов с гонартрозом II-III стадий в 7-ми ревматологических центрах России* (ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва; ММА имени И.М.Сеченова; Ростовский Государственный медицинский университет, Санкт-петербургский городской ревматологический центр, ОКБ№1 г. Екатеринбурга; УЗМ, г. Новосибирска; Иркутский институт усовершенствования врачей).

В исследование включались амбулаторные больные обоего пола в возрасте 45-70 лет с гонартрозом (тибио - феморальный) в соответствие с критериями ACR, со II-III рентгенологическими стадиями по Kellgren-Lawrence и болью в коленных суставах ≥40 мм по ВАШ. Учитывалась необходимость приема НПВП в течение 30 дней за предшествующие 3 месяца. Больные были рандомизированны и разделены на 2 группы. Основная группа – 203 человека получали Артра по 1 таблетке 2 раза в день в течение первого месяца, а затем по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение последующих 5-ти месяцев и диклофенак натрия по 50 мг 2 раза в сутки с последующим снижением дозы при развитии эффекта. Контрольная группа – 172 пациента получали только диклофенак натрия по 50 мг 2 раза в сутки в течение 6месяцев, тоже с возможным снижением дозировки последнего. Клиническое исследование больных осуществлялось в начале исследования, на 30,120,180 дни лечения (таб. 1).

Эффективность терапии оценивалась по общепринятым критериям оценки препаратов для лечения ОА:

• индекс WOMAC;
• оценка эффективности лечения исследователем и больным;
• суточная потребность диклофенака.

Длительность последействия Артра оценивалась через 3 месяца после окончания лечения.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ОА, включенных в исследование (n=375)

Характеристика исследуемых групп		Артра+ диклофенак, n=203	Диклофенак n=172
Возраст (годы)		57,63±8,5	61,22±7,94
Индекс массы тела (кг/м2)		31,12±5,7	31,32±5,1
Давность ОА	До 5 лет	99	86
	5-10 лет	69	58
	Более 10 лет	35	28
Стадия ОА	II	143	106
	III	60	66
Боль (в мм по WOMAC)		219,68	233,23

Результаты и обсуждение.

При анализе индекса WOMAC наиболее динамичным оказался показатель боли.

На фоне приема Артра у больных основной группы уже через месяц от начала терапии было отмечено достоверно значимое по сравнению с контролем уменьшение боли (рис. 1):

Индекс боли по WOMAC 161,71 мм против 198,78 мм (p=0,0003), достоверные различия сохранялись и на последующих визитах, включая последний – 3 месяца после окончания лечения (P=0,000).

Рис. 1. Динамика боли (WOMAC) Артра + диклофенак vs диклофенак.

Аналогично изменению болевого синдрома на фоне лечения препаратом Артра наблюдалось отчетливое уменьшение и скованности по WOMAC (рис. 2) более выраженное, чем в группе больных, получавших только диклофенак. Достоверные различия между группами отмечались тоже через 1 месяц лечения (p=0,025) и сохранялись до конца наблюдения.

Рис. 2. Динамика скованности (WOMAC) Артра+диклофенак vs диклофенак

Улучшение функционального состояния по WOMAC наблюдалось в обеих группах больных, начиная с первого месяца лечения, однако значимые различия в группах были достигнуты к 6-му месяцу лечения: WOMAC в основной группе составил 386,14 мм против 599,9 мм в контрольной (p=0, 00001) (рис. 3). Спустя 3 месяца по окончании лечения у больных контрольной группы наблюдалось ухудшение функции суставов, в то время как пациенты основной группы стабильно сохраняли достигнутый результат (WOMAC 679,3 мм против 399,7 мм соответственно, p=0,000).

Рис. 3. Динамика функциональной недостаточности (WOMAC) Артра+ диклофенак vs диклофенак.

По оценке улучшения состояния в результате лечения самим пациентами и врачом, комбинированный препарат Артра явился эффективным средством для лечения ОА коленных суставов (таб.2).

Таблица 2. Сравнительная оценка улучшения самочувствия после проведенного лечения

	По оценке врача	По оценке пациента
Улучшение состояния у пациентов, принимающих АРТРА+ диклофенак	89,2%	90%
Улучшение состояние у пациентов, принимающих диклофенак	60,7%	64,3%

На фоне приема препарата Артра возможно снижение или отмены НПВС (диклофенака) (таб. 3).Таким образом, систематический прием препарата Артра у пациентов с ОА коленных суставов позволяет во многих случаях полностью отменить принимаемые больным НПВП, и, тем самым, предотвратить развитие нежелательных эффектов, которые могут развиться у больного при длительном приеме этого класса препаратов.

Таб. 3. Число пациентов в %, отказавшихся от приема НПВП (диклофенак) на фоне приема препарата Артра

Через 1 месяц лечения	12,2%
Через 4 месяца лечения	40%
Через 6 месяцев лечения	60%

Исследование показало, что Артра обладает хорошей переносимостью и безопасностью (табл. 4). Отмена препарата из-за развившихся побочных эффектов была зарегистрирована только у двух пациентов основной группы: у одной больной из- за обострения хронического панкреатита, у другой – из-за гастралгии, что могло быть обусловлено сочетанным приемом диклофенака. Нежелательные явления при приеме только диклофенака потребовали прекращения терапии у 35 пациентов. Они включали: диспепсические расстройства, повышение артериального давления, задержку жидкости, головную боль.

Таблица 4. Сравнительная переносимость схем лечения

	Артра+ диклофенак	Диклофенак
Лечение завершили	196 (97%)	129 (75%)
Отмена,	7 (3%)	43 (25%)
Из них по причине:
Побочные эффекты	2 (1%)	35 (20%)
Недостаточная эффективность	1 (0,5%)	4 (2,3%)
Нарушение протокола	4 (2%)	4 (2,3%)

Выводы:

1. Артра в дозе 2 таблетки /сутки в течение 1 месяца и 1 таблетка/сутки в течение последующих месяцев при курсовом лечении 6 месяцев обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью (97% случаев) у пациентов с остеоартрозом.
2. Артра в вышеуказанной схеме лечения достоверно уменьшает болевой синдром и улучшает функцию суставов (уменьшение скованности и увеличение подвижности) уже к концу первого месяца лечения
3. На фоне 6-месячного приема лекарственного препарата Артра даже после завершения курса терапии, в течение 3-х месяцев сохраняется улучшение двигательной активности.

Литература

1. Kuttner К, Goldberg УМ. Osteoarthritic disorders. Rosemont: American Academy of Orthopaedic Surgeons, 1995.
2. Michel 8A, Bruhlmann P, Stuck! G, Uebelhart D. Chondroprotection through Chondrosulf: the Zurich study. Ann Rheum Dis 2002, 61 (Supp 1): 116.
3. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol 2002; 21:231-243.
4. Register J-Y, Rovati L, Deroisy R et al. Giucosamine suifate slows-down osteoarthri tis progression in postmenopausal women : pooled analysis of two large, independent, randomized, placebo-controlled, double-blind, prospective 3-year trials. Ann Rheum Dis 2002, 61 (Suppl 1):THU0196.
5. Houpt JB, McMillan R et al. Effect of treatment of giucosamine hydrochioride in the treatment of pain in osteoartritis of the knee/\S.rheumatology, 1998. 25 (sup.52), 8
6. Lippielo L, Grande D. In vitro chondroprotection of giucosamine and chondroitin sui fate in a rabbit model of a OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro. Ann Rheum Dis 2000, 59 (Suppl 1):266.
7. Lippielo L, Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. Arthr. Rheum., 1999, suppl. 42, 256
8. Das AK, Hendsonville J, Eitel J, Hammad T. Efficacy of a new class of agents (Giucosamine Hydrochioride and Chondroitin Suifate) in the treatment of osteoarthritis of the knee. 66th Ann Meeting of American Association of Hip and Knee Surgeons, Dallas, November 6-8, 1998, p. 180