Опубликовано в журнале:
«ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»; № 1; 2011; стр. 29-37.Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи
Акад. РАМН В.А. НАСОНОВА 2, к.м.н. О.И. МЕНДЕЛЬ, д.м.н. зав.лаб. Л.Н. ДЕНИСОВ2, д.м.н., проф. А.Л. ВЕРТКИН1, д.м.н., зав.лаб. Л.И. АЛЕКСЕЕВА2, д.м.н., доц. А.В. НАУМОВ1
1Московский государственный медико-стоматологический университет, 2НИИ ревматологии РАМН, МоскваКлючевые слова: ожирение, остеоартроз, факторы риска, лептин, метаболические нарушения, снижение массы тела.
Osteoarthrosis and obesity: clinical and pathogenetic associations
V.A. NASSONOVA , O.I. MENDEL, L.N. DENISOV, A.L. VERTKIN, L.I. ALEKSEYEVA, A.V. NAUMOV
Key words: obesity, osteoarthrosis, risk factors, leptin, metabolic disturbances, weight reduction.
Ожирение и остеоартроз (ОА) — одни из наиболее актуальных медико-социальных проблем современного общества [1, 2]. Это обусловлено как их чрезвычайно высокой распространенностью, так и высокой коморбидностью с другими состояниями и заболеваниями, оказывающими существенное влияние на качество жизни и жизненный прогноз пациентов. Согласно современным данным [3, 4], ожирение является фактором риска ОА и многих других заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, а нарушения функции и ограничения нетрудоспособности, как правило, сопровождающие ОА, в свою очередь приводят к увеличению индекса массы тела (ИМТ) и индуцируют развитие кардиоваскулярных болезней и диабета.
В соответствии с определением ВОЗ под избыточной массой тела и ожирением принято подразумевать ненормальное или чрезмерное скопление жира, которое может привести к нарушениям здоровья [5, 6]. По определению ВОЗ, «избыточная масса» соответствует ИМТ≥25, а «ожирение» — ИМТ≥30. ИМТ представляет собой показатель соотношения массы тела к росту, широко используемый для классификации состояний избыточной массы тела и ожирения у взрослого населения (ИМТ=масса тела (кг)/ /рост2 (м2)). Согласно данным ВОЗ, в 2005 г. во всем мире приблизительно 1,6 млрд взрослых людей (в возрасте старше 15 лет) имели избыточную массу тела и как минимум 400 млн взрослых людей страдали ожирением. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, свидетельствуют о том, что не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% — ожирение. По прогнозам к 2015 г. примерно 2,3 млрд взрослых людей будут иметь избыточную массу тела, а более 700 млн — страдать ожирением. С этиологической и патогенетической точки зрения, под ожирением подразумевают хроническое гетерогенное, прогрессирующее заболевание, связанное с рядом генетических, поведенческих, внешнесредовых, гормональных и неврологических факторов, приводящих к нарушениям пищевого поведения, нарушениям всех видов метаболизма и энергетическому дисбалансу. Многочисленные исследования продемонстрировали, что ожирение приводит к развитию различных заболеваний, высокой инвалидизации и снижению общей продолжительности жизни больных. Риск их развития прогрессивно возрастает по мере возрастания ИМТ. У лиц с 40% лишней массой тела в 2 раза выше риск преждевременной смерти по сравнению с людьми со средней массой тела. Круг болезней, связанных с ожирением, достаточно широк. Наиболее часто с ожирением ассоциированы: сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемии, ИБС, сердечная недостаточность (СН), цереброваскулярные заболевания (повышенный риск инсультов), респираторные заболевания (синдром апноэ во сне, астма), холелитиаз, неалкогольный цирроз печени и ОА [7, 8].
Остеоартроз — наиболее частое и распространенное заболевание суставов, ассоциированное с возрастом, приводящее к развитию функциональной недостаточности и последующей потере трудоспособности у взрослых [4, 9, 10]. По существующим прогнозам увеличение ожидаемой продолжительности жизни и глобальное старение населения к 2020 г. могут сделать ОА четвертой по значимости причиной инвалидности (WHO). До 1986 г. не существовало четкого определения болезни. Большинство авторов считали ОА заболеванием неизвестной этиологии, при котором первоначально поражаются суставной хрящ и субхондральная кость, по контрасту с ревматоидным артритом, где первично происходят изменения в синовиальной мембране. Примерно в этом же году подкомитет по ОА Американской коллегии ревматологов предложил определять ОА как гетерогенную группу состояний, приводящих к появлению симптомов и знаков, которые ассоциируются с нарушением целостности суставного хряща и изменениями в субхондральной кости. Настоящее определение болезни принято в 1994 г. на рабочем совещании «Новые перспективы изучения ОА» и характеризует ОА как группу перекрывающихся различных заболеваний разной этиологии, имеющих одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы [11]. Следует отметить, что традиционно ОА считался дегенеративным заболеванием суставов, однако в последнее время появляется все больше данных о том, что в его патогенезе немалую роль играет воспаление [12, 13]. Именно поэтому в зарубежной литературе заболевание принято называть «остеоартритом». В целом ОА характеризуется очаговой потерей суставного хряща и центральным и краевым образованием новой костной ткани. В России ОА страдает около 15 млн человек, что составляет 10—12% населения страны, причем темпы роста заболеваемости — на уровне примерно 20% в год [2]. В США ОА диагностируется более чем у половины людей в возрасте старше 65 лет и практически у каждого человека старше 75 лет [14]. По прогнозам WHO, к 2020 г. ОА будет страдать 71% населения в возрасте старше 65 лет.
ОА подразделяют на первичный (или идиопатический) и вторичный (связанный с другими состояниями). Первичный ОА может быть локальным (локализоваться в одном суставе) и генерализованным (три сустава и более). Четкой взаимосвязи между клиническими симптомами и рентгенологическими данными не прослеживается. Так, например, установлено, что люди в возрасте от 65 до 93 лет в 33% случаев имеют рентгенологические признаки ОА, но только у 9,5% из них имеются его клинические проявления [15]. При этом у ряда пациентов с характерным для ОА болевым синдромом не выявляются или выявляются минимальные рентгенологические изменения. Для установления диагноза и оценки прогрессирования ОА наиболее широко используется классификация (критерии) Kellgren и Lawrence. Большинство эпидемиологических исследований опирается на рентгенологические проявления ОА и длительность болевого синдрома в суставе. По данным разных исследователей [14], частота выявления ОА при аутопсиях значительно выше по сравнению с его клиническими проявлениями. Она колеблется от 48 до 65%.
В целом этиология ОА является многофакторной и включает как обобщенные конституционные факторы (пожилой возраст, пол, ожирение, наследственность, состояние репродуктивной функции), так и механические факторы. Мнение о том, что ОА представляет собой группу заболеваний, различающихся, в частности, по пораженным суставам, но имеющих признаки общего патологического процесса, который приводит к суставной недостаточности, возникло в большей степени вследствие анализа факторов риска при различных локализациях болезни. Остеоартроз коленных суставов чаще встречается у женщин, им часто страдают чернокожие американцы. Данному заболеванию обычно предшествует травматическое повреждение суставов. Локальные механические факторы играют большую роль в прогрессировании ОА коленных суставов. Вальгусная или варусная деформация значительно увеличивает риск прогрессии тибиофеморального ОА. Ушибы (повреждения) суставов значительно повышают риск ОА. Ретроспективный анализ показывает, что повреждения коленных суставов в детском или юношеском возрасте значительно увеличивают риск ОА колена в возрасте 65 лет [15]. При ОА тазобедренных суставов нет различий по полу, он редко диагностируется у азиатов, часты врожденные дефекты развития: врожденная дисплазия бедра, болезнь Легг—Кальве—Пертеса (Legg—Calve—Pertes) и др. Риск развития ОА у людей с врожденными дефектами опорно-двигательного аппарата повышен в 7,7 раза. ОА суставов кистей представляет собой гетерогенное, гендернозависимое заболевание, чаще встречающееся у женщин в возрасте старше 50 лет [16]. В пожилой популяции рентгенологические признаки ОА кистей встречаются в 80% случаев. Генетические факторы повышают риск развития первичного ОА кистей. Так, Stecher (1941) предположил, что образование геберденовских узелков — врожденная аутосомная сексопосредованная черта ОА, поскольку, по его данным, геберденовские узелки у женщин обнаруживались в 10 раз чаще, чем у мужчин. При этом у матерей и сестер больных геберденовские узелки выявлялись соответственно в 2 и 3 раза чаще, чем у женщин того же возраста в популяции. Частота развития ОА в семьях больных, страдающих ОА, в 2 раза выше, чем в популяции.
Ожирение как фактор риска развития и прогрессирования ОА
Ожирение является одним из наиболее серьезных факторов риска развития и прогрессирования ОА [7, 17]. В первую очередь это относится к первичному ОА коленных суставов, при котором выявлена четкая зависимость между уровнем ИМТ и риском ОА.Многочисленные исследования (Фремингеймское, Чиндфорское, Балтиморское) [18—20], а также исследования, проведенные в других странах [21, 22], продемонстрировали строгую взаимосвязь между ожирением (ИМТ >30) и наличием рентгенографических признаков ОА коленных суставов. Согласно данным информационного центра Medical Research Council's Epidemiology Resource Centre Southampton University (Англия), риск ОА коленных суставов прогрессивно увеличивается с повышением ИМТ [23]. Данный вывод сделан на основе анализа влияния ИМТ на тяжесть ОА коленных суставов у 525 мужчин и женщин в возрасте 45 лет и старше: у людей с ИМТ >30 кг/м2 риск развития ОА коленных суставов был в 4 раза выше, чем у лиц с ИМТ 25 кг/м2. У людей с высокой степенью ожирения (ИМТ 36 кг/м2 и больше) риск ОА коленных суставов был в 14 раз выше, чем у людей, имеющих нормальный ИМТ. Кроме того, ожирение было связано как с симптоматическим ОА, так и с ОА без клинических проявлений, но с рентгенологическими изменениями. Двойное контролируемое исследование F. Cicuttini [24] показало, что увеличение массы тела на каждый килограмм увеличивает риск появления рентгенологических признаков ОА коленных и карпометакарпальных суставов. D. Hart и T. Spector [25] в исследовании, включавшем 1000 женщин, установили относительный риск развития одностороннего и двустороннего ОА коленных суставов (по данным рентгенологического исследования) в зависимости от ИМТ: 6,2 для ИМТ<23,4 кг/м2 и 18 для ИМТ>26,4 кг/м2. При сравнении ИМТ<23.4 кг/м2 с ИМТ 23,4—26,4 кг/м2 относительный риск ОА был увеличен для колена в 2,9 раза, для карпометакарпальных суставов — в 1,7 раза и для проксимальных межфаланговых суставов — в 1,2 раза. M. Davis и соавт. [26], обследовав около 4000 человек в возрасте от 45 до 74 лет (включая рентгенографию суставов), установили, что ожирение ассоциируется как с двусторонним, так и односторонним ОА коленных суставов, но более строго — с билатеральным. L. Sharma и соавт. [27] показали, что ИМТ положительно коррелирует с большей тяжестью повреждения медиальной тибиофеморальной области у пациентов с варусным нарушением оси нижней конечности, но не в случае вальгусного или нормального расположения оси конечности. При варусном положении коленного сустава ожирение способствует перенесению оси тяжести тела и выраженному поражению медиальных тибиофеморальных сочленений. Проспективные исследования [28, 29] показали, что повышенная масса тела способствует прогрессии рентгенологических проявлений ОА коленных суставов, при этом влияние высокого ИМТ на заболеваемость ОА выше, чем на прогрессирование ОА [13, 14]. D. Felson и соавт. [30] отметили четкую связь между увеличением ИМТ и прогрессированием ОА коленных суставов у пациентов с умеренными нарушениями механической оси конечности.
Однако существует ассоциация ожирения не только с риском ОА коленных суставов. Как показали многочисленные исследования, при ожирении повышен риск развития ОА суставов кистей, тазобедренных суставов, а также другой патологии скелетно-мышечной системы. В обзоре M. Magliano [3] суммированы публикации на тему «ожирение и артриты — ОА и РА» в англоязычных электронных интернет-базах Medline (1966—February 2008), Pubmed, Embase (1980—February 2008) and Cochrane Library. В обзоре J. Adamson и соавт. [31] среди 858 шотландцев в возрасте 58 лет выявлена широкая распространенность болей в коленных, тазобедренных суставах, суставах кистей, спине и шее, причем частота болей в коленных и тазобедренных суставах была в 2 раза выше у лиц с ожирением. В обзоре L. Busija и и соавт. [32], включавшем 7800 австралийцев, у людей с повышенной массой тела в 2 раза чаще диагностировался ОА, чем у лиц, имевших нормальный ИМТ (группы были сопоставимы по возрасту и социально-экономическому статусу). По данным Итальянского Национального Обзора Здоровья за 1999—2000 гг. [8], у женщин с ожирением II—III степени значительно чаще встречались ОА и боли в спине, чем у женщин с нормальной массой тела (OR 2,48 против 0,64, OR 2,06 против 0,57 соответственно). Вероятность развития туннельного синдрома кисти у лиц с повышенной массой тела в 2 раза выше, чем у людей со средней массой тела, при этом у женщин туннельный синдром развивался в 3 раза чаще, чем у мужчин [33]. Также выявлено, что у лиц с ожирением риск развития синдрома сдавления вращающей манжеты плеча значительно выше, чем в общей популяции. В исследовании «случай—контроль» [34], охватившем 311 пациентов, подвергавшихся оперативному лечению по поводу синдрома сдавления вращательной манжеты плеча, было установлено, что риск развития данного синдрома у людей с повышенной массой тела выше на 25%, при умеренном ожирении — на 80—120% и на 300% выше у лиц с ИМТ >35 кг/м2. В датском исследовании [35], включившем 29 424 близнецов, установлена взаимосвязь между хронической и рецидивирующей болью в спине и ожирением.
Имеется достаточно данных [24, 36—38], свидетельствующих о связи ОА суставов кистей с ожирением. M. Hochberg и соавт. [39] в рамках Балтиморского исследования нашли взаимосвязь между метаболическими и некоторыми физиологическими факторами (в том числе с возрастом) и ОА суставов кистей у мужчин. Этими же исследователями (1993 г.) были представлены данные по ассоциации ОА суставов кистей у женщин с возрастом, значением индекса талия/бедро выше среднего и процентным содержанием жира. Связи ОА кистей с ИМТ исследователями обнаружено не было [40]. F. Cicuttini и соавт. [24] в исследовании с участием женщин-близнецов среднего возраста обнаружили, что ожирение является важным фактором риска для развития ОА как коленных, так и карпометакарпальных суставов кистей со значительным возрастанием риска на 9—13% при увеличении массы тела на каждый килограмм. A. Sayer и соавт. [36] в когортном исследовании, включавшем 1467 мужчин и 1519 женщин, рожденных в 1946 г., установили, что ОА суставов кистей у мужчин ассоциировался с повышенной массой тела в возрасте 26, 43 и 53 лет и при рождении. Однако авторы не выявили аналогичной взаимосвязи у женщин. M. Grotle и соавт. [41] в 10-летнем проспективном когортном исследовании, включавшем 1894 человека, установили, что ОА суставов кистей и коленных суставов как у мужчин, так и у женщин имел значимую ассоциацию с высоким ИМТ (>30), но не с ОА тазобедренных суставов. В недавно опубликованном систематическом обзоре Erlangga Yusuf и соавт. [42] проанализированы 25 исследований, посвященных ОА кистей и ожирению. Среди них были 2 когортных, 3 случай-контролируемых и 20 кросс-секционных исследований, 15 из которых отнесены к исследованиям высоко качества. Анализ результатов позволил сделать вывод о том, что существует положительная связь между массой тела, или ИМТ и ОА кистей. Уровень доказательства оказался умеренным, приблизительный коэффициент риска равен 1,9, в связи с чем необходимы дополнительные высококачественные когортные или случайно-контролируемые исследования. Хотя механизм, за счет которого ожирение может повышать риск развития ОА, остается пока полностью неясным, полученные данные подтверждают важную роль ожирения в развития ОА суставов кистей.
Данные литературы, отражающие связь между ожирением и ОА тазобедренных суставов, неоднозначны. Ряд исследователей выявили четкую взаимосвязь между ИМТ и риском ОА тазобедренных суставов, другие — ее не обнаружили. Так, S. Tepper и соавт. [43] в одномоментном поперечном углубленном исследовании в США с участием 2358 человек в возрасте старше 55 лет не обнаружили никакой связи между повышенной массой тела и типом распределения жира на теле и бедрах. В противоположность этому случай-контролируемое исследование, проведенное в Швеции (E. Vingard и соавт. [44]), с включением 259 мужчин, перенесших артропластику по поводу первичного ОА бедра, показало позитивную ассоциацию между тяжелым ОА бедра и высоким ИМТ. Большие когортные исследования [45, 46] подтвердили эту корреляцию. G. Flugsrud и соавт. в 2006 г., изучив данные 1,2 млн лиц в возрасте от 18 до 67 лет, обследованных на туберкулез, в том числе с исследованием тазобедренных суставов, выделили 28 425 человек, перенесших в последующем тотальную артропластику бедра по поводу первичного ОА. Исследователи нашли четкую ассоциацию между ростом, ИМТ и артропластикой бедра. Увеличение ИМТ на 5 кг/м2 увеличивало риск оперативного вмешательства на 66% (95% CI 62—74%) у мужчин и на 35% (95% CI 33—37%) у женщин. У тучных мужчин риск был более чем в 8 раз выше по сравнению с мужчинами с массой тела ниже нормы, тогда как у тучных женщин риск был в 5 раз больше по сравнению с женщинами с массой тела ниже нормы. Авторами установлен важный факт — ожирение в молодом возрасте является более весомым фактором риска развития ОА бедра, чем ожирение, развившееся в старшем возрасте (по мнению авторов, это связано с большей уязвимостью хряща к воздействию факторов ожирения в молодом возрасте). Увеличение роста на 10 см повышало риск последующей артропластики на 17% (95% CI 13—21%) среди мужчин и на 46% (95% CI 43—50%) среди женщин. B. Liu и соавт. [46] в проспективном когортном исследовании, в которое были включены 490 532 женщины Объединенного Королевства в возрасте 50—69 лет, отобранные в 1996—2001 гг., со сроком наблюдения 2,9 года (для проведения первичной артропластики бедра и колена), установили, что риск проведения первичной артропластики у женщин среднего возраста связан с увеличением ИМТ и роста. По данным этих исследователей, 27% случаев артропластики бедра и 69% случаев артропластики колена у женщин среднего возраста в Великобритании являются атрибутами ожирения. В этом клинико-эпидемиологическом исследовании установлено, что репродуктивный анамнез и гормональные факторы влияют на риск артропластики бедра и колена при ОА у женщин среднего возраста, причем в большей степени — колена, чем бедра. Раннее начало менструации немного увеличивает риск артропластики бедра и колена. Менопаузальный статус и возраст развития менопаузы не были ассоциированы с риском артропластики бедра и колена. Использование заместительной гормональной терапии ассоциировалось со значительным увеличением частоты артропластики бедра и колена, в то время как предыдущее использование оральных контрацептивов не оказывало влияния.
Y. Wang и соавт. [47] в проспективном когортном исследовании, проведенном в Австралии, с включением 39 023 здоровых волонтеров обнаружили, что риск первичной артропластики колена и бедра при ОА связан с количеством жировой массы и центральным типом ожирения. По мнению авторов, данная взаимосвязь предполагает общие и биохимические и метаболические механизмы, ассоциированные с повышенным весом и способствующие риску замены суставов, более значимые для коленного сустава, чем бедра.
Таким образом, большинство авторов обращают внимание на существующую причинно-следственную взаимосвязь между ОА и ожирением. Эффект увеличенной нагрузки на суставной хрящ у людей с повышенной массой тела может объяснить повышенный риск ОА коленных суставов. Несомненно, сама по себе повышенная масса жировой ткани увеличивает нагрузку на скелет и приводит к повреждению костно-мышечной ткани. Недавно на поверхности хондроцитов обнаружены механо-рецепторы, чувствительные к давлению и связанные с внеклеточным матриксом сигнальным каскадом. На хондроцитах обнаружено 3 типа сигнальных рецепторов: активированные растяжением каналы (stretch-activated channels), α5β1-интегрин и CD44. Сжатие и растяжение стимулируют интегрин и активированные растяжением каналы, приводя как к активации сигнального каскада реакций (митогенактивированная протеинкиназа, NFχB), так и продукции вторичных мессенджеров (кальция, три-фосфатинозита и циклического аденозинмонофосфата) [48]. После активации механорецепторов могут экспрессироваться цитокины, металлопротеиназы, простагландины или NO [49]. Как показали экспериментальные исследования [50], при определенных условиях перегрузка может служить триггером ингибиции матричного синтеза и хрящевой деградации. В свою очередь можно предположить, что ожирение может индуцировать повреждение хряща через активацию механорецепторов.
Однако полученные в настоящее время научные данные позволяют оценивать роль ожирения как фактора риска ОА и других хронических состояний гораздо шире, чем просто влияние повышенного ИМТ. Эффект увеличенной нагрузки на суставной хрящ у людей с повышенной массой тела может объяснить возрастание риска ОА коленных суставов. Однако тот факт, что ОА часто развивается в суставах, не имеющих отношения к прямому воздействию повышенного веса, позволяет предположить, что имеются какие-то другие механизмы, связанные с ожирением, способные изменить метаболизм хрящевой и костной ткани и привести к развитию заболевания.
Метаболические нарушения при ОА и ожирении
Жировая ткань не является пассивным накопителем энергии, представляет собой активный метаболический и эндокринный орган, продуцирующий гормональные и биологически активные вещества, и играет ключевую роль в развитии ожирения, метаболического синдрома, СД 2-го типа и другой патологии. Установлено, что в жировой ткани вырабатывается большое количество адипокинов или адипоцитокинов — пептидных гормонов. Адипокины обладают разнообразными биологическими эффектами и влияют на выраженность процессов во многих органах прямо или через нейроэндокринные механизмы, взаимодействуя с гормонами гипофиза, инсулином, катехоламинами. Им же принадлежит определенная роль во взаимосвязи ожирения и сопутствующих заболеваний. Адипокины, продуцируемые жировыми клетками (адипоциты) и стромой васкулярной фракции клеток белой жировой ткани, можно разделить на 3 типа: первый тип — цитокины: TNF-α, интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10), трансформирующий фактор роста (TGF), интерферон (IFN), лептин, адипонектин, резистин, ангиотензиноген; второй тип — факторы системы комплемента: ингибитор активации плазминогена-1 (PAI-1), фибриноген, ангиопоэтинсвязанные протеины, фактор комплемента-3; 3-й тип — хемоаттрактанты (хемотаксические молекулы): хемотаксический моноцитарный протеин-1 (MCP-1), макрофагальный воспалительный протеин (MIP-a1) [51]. Факт, что жировая ткань продуцирует и кумулирует ряд провоспалительных цитокинов, дает основание расценивать ожирение как слабовыраженное воспалительное состояние [12, 52]. Это также объединяет ожирение с ОА, который тоже расценивается как слабовоспалительное состояние: при обоих этих заболеваниях определяются высокие уровни биомаркеров воспаления —IL-β, TNF-α, TNF-α рецепторы sTNFR1 и sTNFR2, C-реактивного белка (CRP) [53].Особого рассмотрения заслуживают такие адипокины, как лептин и адипонектин, которые воздействуют на хрящевую, костную ткани и на сосудистую стенку. Адипонектин — определяющий медиатор инсулинорезистентности, ассоциированной с ожирением, и тканевого воспаления [51]. Действие адипонектина направлено на уменьшение воспаления и увеличение чувствительности тканей к инсулину. Содержание адипонектина у людей с висцеральным ожирением заметно снижено по сравнению с людьми с нормальной массой тела [54]. Адипонектин проявляет свой противовоспалительный эффект через оппозицию к TNF-α [55]. Адипонектин уменьшает ответ макрофагов на TLR4 путем активации ADIPOR1 [56]. Таким образом, адипонектин подавляет TLR4-вызванную активацию NFaB и подавляет секрецию интерферона-α, произведенного LPS [57]. Ингибируя экспрессию молекул адгезии, индуцируемую TNF-α, адипонектин уменьшает адгезию макрофагов, фагоцитарную способность и трансмиграцию.
Лептин — пептид цитокинового ряда. Структурно имеет сходство с такими провоспалительными цитокинами, как IL-6 и IL-12. Продуцируется белой жировой тканью. Лептин циркулирует в крови в двух формах: свободной и связанной со специфическими белками. Уровень лептина в сыворотке крови пропорционален общей жировой массе. Лептин регулирует нейроэндокринные функции, энергетический гомеостаз, гематопоэз и ангиогенез. Лептин модулирует прием пищи и энергетический баланс организма через контроль аппетита. Действие лептина основано на активации лептинового рецептора (ЛР). Связывание лептина с ЛР активирует фактор JAK, влияющий на экспрессию многих гипоталамических нейропептидов: нейропептида U, регулирующего функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, тиреотропного гормона и кортиколиберина. Ингибирующее влияние лептина на продукцию нейропептида U приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [58]. Кроме того, лептин играет роль в воспалительном ответе. Лептин может увеличивать продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов (TNF-α , IL-6 и IL-12) [51].
В недавних исследованиях [59] установили, что адипокины могут сопровождать изменения, ассоциированные с ОА, и более того, могут быть вовлечены в локальную регуляцию метаболизма суставного хряща. Лептин, резистин и адипонектин обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с ОА. Лептин найден и в остеофитах и в хрящевой ткани пациентов с ОА с увеличением его экспрессии в области истощения матрикса, фибрилляции и скопления хондроцитов. Уровень лептина в суставных тканях коррелирует с ИМТ. Экспрессия и продукция лептина увеличены в субхондральных остеобластах при ОА по сравнению с нормой. Лептин индуцирует экспрессию факторов роста, стимулирует синтез протеогликанов и коллагена, увеличивает стимулирующий эффект провоспалительных цитокинов на продукцию нитрита азота в хондроцитах. D. Mainard и соавт. [60] в эксперименте продемонстрировали важную роль лептина в патогенезе остеоартрита за счет влияния на синтез инсулиноподобного фактора роста (IGF1) и трансформирующего фактора p1 (TGFP1). Иммуногистологически установлено присутствие лептина, IGF1 и TGFP1 в хрящевой ткани (остеофитах) при ОА [61]. У пациентов с ОА определялся высокий уровень лептина в синовиальной жидкости и в суб-хондральной кости. В норме в хрящевой ткани лептин не определяется. Установлено, что хондроцитами при ОА продуцируются IGF1 и TGFP1. Экспрессия TGFP1 строго ассоциирована с остеофитами. TGFP индуцирует фиброзные изменения в синовиальной мембране, склерозирование кости, дифференциацию стволовых клеток из периостального слоя с формированием остеофитов [62]. В эксперименте доказано, что инъекции лептина в сустав здоровых крыс могут имитировать признаки ОА. G. Miller и соавт. [53] изучали взаимосвязь между содержанием сывороточного лептина, ожирением и прогрессией ОА коленных суставов (в исследование были включены пациенты в возрасте старше 60 лет, с ИМТ 28,0 кг/м2 и более). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что снижение уровня сывороточного лептина может быть одним из механизмов, с помощью которого снижение веса замедляет прогрессирование ОА.
Таким образом, в настоящее время ОА можно рассматривать как системное заболевание, при котором дисрегуляция липидного гомеостаза может быть одним из основных патофизиологических механизмов, приводящих к развитию ОА [63]. Ожирение и ОА связывает порочный круг: ожирение является фактором риска ОА и многих других заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, а нарушения функции и ограничения нетрудоспособности, как правило, сопровождающие ОА, в свою очередь также приводят к увеличению ИМТ и индуцируют развитие диабета и кардиоваскулярных болезней. По имеющимся данным, ОА наиболее часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклероз, ИБС) [64—68]. Сердечно-сосудистые заболевания наблюдаются у более чем 50% пациентов с ОА. Анализ публикаций в Medline с 1966 по 2004 г. показал, что сочетание ОА с АГ встречается у 48—65% пациентов с ОА в популяции и у более 65% пациентов с ОА старше 80 лет, нуждающихся в артропластике коленных суставов [69]. В исследовании, проведенном Л.Н. Денисовым и В.А. Насоновой в 2010 г., были включены 298 пациентов с манифестным ОА коленных и тазобедренных суставов. Изучалась взаимосвязь между ожирением и частотой развития других заболеваний, нарушениями жирового обмена и прогрессированием ОА различных локализаций. Выявлено четкое увеличение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и СД по мере повышения ИМТ. В группе с ожирением (ИМТ>30—35 кг/м2) преобладал ОА II—III стадии (у 97%), в группе пациентов с ИМТ>40 кг/м2 у 80% установлена III—IV стадия ОА [65].
Таким образом, современные научные данные позволяют рассматривать ОА как заболевание, патогенетически взаимосвязанное с ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими метаболическими состояниями, что диктует необходимость комплексного подхода к выбору методов лечения.
Принципы лечения больного ОА с повышенной массой тела и коморбидностью
В медицинской литературе описаны более 50 методов нефармакологического, фармакологического и оперативного лечения при ОА периферических суставов, преимущественно коленных и тазобедренных. Общепринятые схемы лечения ОА базируются на рекомендациях, разработанных ведущими научными организациями, занимающимися изучением всех аспектов проблемы ОА, в том числе и его терапии с точки зрения доказательной медицины. Лечение больного с ОА осуществляется в соответствии с международными рекомендациями, разработанными OARSI (Osteoarthritis Research Society International) и EULAR (European League Against Rheumatism). Эти рекомендации основываются на анализе проведенных исследований и на мнении экспертов и изложены в четком формате доказательности [70—72]. Согласно рекомендациям, лечение ОА должно проводиться с учетом факторов риска: общих факторов риска — возраста, коморбидности (ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.), уровня интенсивности боли и функциональной недостаточности, наличия или отсутствия признаков воспаления, локализации и выраженности структурных изменений. Оптимальное лечение ОА должно включать комбинацию нефармакологических и фармакологических методов лечения.Нефармакологические методы лечения ОА включают регулярный патронаж и обучение пациентов; отработку навыков двигательного режима, труда и отдыха; регулярные занятия лечебной физкультурой и аэробикой; применение специальных ортопедических приспособлений; диетические рекомендации. Позитивное влияние занятий ЛФК на снижение болевого синдрома в суставах при ОА установлено в ряде исследований. Комплекс ЛФК должен подбираться индивидуально с учетом имеющихся у пациента заболеваний и степени их тяжести. С позиций механической разгрузки суставов, а также профилактики сердечно-сосудистой патологии необходимо ориентировать больных на поддержание нормальной массы тела.
Для пациента с ОА и ожирением проведение мероприятий по снижению массы тела является первоочередной задачей как с точки зрения механической нагрузки, так и с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение массы тела рекомендовано в случае, если ИМТ>25 кг/м2. Грамотная коррекция массы тела позволит уменьшить интенсивность болевого синдрома в пораженных суставах, будет способствовать замедлению прогрессирования ОА, а также значительно снизит риск сердечно-сосудистых осложнений. Систематический обзор литературы, посвященной изучению лиц с ожирением с диагностированным ОА коленных суставов, позволил сделать заключение о том, что нетрудоспоспособность, обусловленная ОА, может быть значительно снижена с уменьшением массы тела на 5,1% [73]. В исследовании D. Felson и соавт. [74], включавшем 800 женщин, было продемонстрировано, что уменьшение ИМТ на 2 кг/м2 на протяжении 10 лет снизило риск развития ОА более чем на 50%. Наиболее эффективно сочетание диеты с физическими упражнениями. G. Miller и соавт. [53] изучили взаимосвязь уровня сывороточного лептина, ожирения и прогрессирования заболевания у пациентов с ОА коленных суставов. В исследование были включены пациенты с симптоматикой ОА коленных суставов в возрасте старше 60 лет, ИМТ 28,0 кг/м2 и более. Длительность исследования составила 18 мес. Все пациенты с ОА произвольно были поделены на 4 группы в зависимости от способа снижения массы тела: контрольная группа, ведущая здоровый образ жизни; группа диеты; группа физических нагрузок; группа комбинации физических нагрузок и диеты. Наибольшее снижение массы тела было достигнуто в группах «диета» и «диета+упражнения» — на 5,3 и 6,1% соответственно; в меньшей степени снизила массу тела группа «физические упражнения» — 2,9%. Снижение уровня сывороточного лептина через 6 и 18 мес было достоверно в группах «диета» и «диета+упражнения» по сравнению с двумя другими группами (в=0,245; p<0,01). Результаты исследования свидетельствуют о том, что снижение уровня сывороточного лептина может быть одним из механизмов, с помощью которого снижение массы тела может замедлить прогрессирование ОА. В диету больных с ОА рекомендуется включать рыбные продукты (как минимум 2 раза в неделю), содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 ПНЖК). Омега-3 ПНЖК не вырабатываются в организме человека, но жизненно ему необходимы: они способны подавлять воспалительные реакции в организме, нормализуют жировой обмен, положительно влияют на сосудистую стенку и реологические свойства крови [75]. С целью полной компенсации дефицита омега-3 ПНЖК и физиологической коррекции жирового обмена целесообразно назначать лекарственные препараты омега-3 ПНЖК. Безрецептурный лекарственный препарат Витрум кардио Омега-3 содержит в 1 капсуле 500 мг (300 мг эйкозопентаеновой и 200 мг докозогексаеновой кислоты), т.е. суточную потребность здорового человека в омега-3 ПНЖК. Более высокие дозы препарата 1—3 капсулы (1500 мг/сут экозопентаевой и докозогексаеновой кислот) в день способны оказывать лечебный эффект. В ряде исследований [76] показано, что при ревматоидном артрите высокие дозы омега-3 ПНЖК (более 2000 мг/сут) оказывают достоверное обезболивающее и противовоспалительное действие.
Основными задачами фармакологического лечения ОА является эффективное уменьшение болевого синдрома, подавление воспалительного процесса в суставе, улучшение функциональных способностей сустава и торможение прогрессирования болезни. Купирование болевого синдрома при ОА возможно с помощью препаратов нескольких групп, отличающихся по механизму действия, быстроте наступления и силе обезболивающего эффекта, а также профилю безопасности и переносимости. Учитывая тот факт, что у больного с ОА, как правило, одновременно имеется несколько соматических заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистые заболевания, диктует необходимость жесткой оценки предполагаемой пользы и возможного риска от назначаемой противоартрозной терапии. На фоне коморбидности избыточное и нерациональное назначение лекарств без учета особенностей их взаимодействия приводит к резкому возрастанию вероятности развития нежелательных эффектов терапии и усугублению течения заболеваний.
В международных рекомендациях по лечению ОА (EULAR, 2003; OARSI, 2008) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) указаны как препараты выбора для купирования болевого синдрома при ОА (в случае неэффективности парацетамола). НПВП, как неселективные, так и селективные, обладают выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом, однако у пациентов с ОА и метаболическими заболеваниями или высоким риском их развития (ожирение, АГ, ИБС и т.д.) они могут оказывать целый ряд побочных эффектов, отягощающих течение кардиоваскулярной патологии. Повышение риска кардиоваскулярных катастроф (инфаркт миокарда, инсульта и внезапная коронарная смерть) может рассматриваться как класс-специфический побочный эффект для всех НПВП [77, 78]. Прием НПВП может приводить к дестабилизации АГ и прогрессированию СН. Установлено, что прием НПВП пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе увеличивает в 10 раз вероятность (0R=10,5) госпитализации по поводу СН по сравнению с пациентами, не принимающими НПВП (OR=1,6) [79]. Также следует иметь в виду, что НПВП способны снижать эффективность препаратов, использующихся в стандартной терапии ССЗ (в-блокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ и в меньшей степени — антагонисты кальциевых каналов).
В настоящее время все более значимое место в терапии ОА занимают симптоматические препараты с возможным структурно-модифицирующим действием (SYSODOA). Они, как и НПВП, включены в рекомендации EULAR [70, 71] и OARSI [72] по лечению ОА. К ним относят глюкозамин (ГА) и хондроитин сульфат (ХС), диацериин, препараты гиалуроновой кислоты для внутрисуставных инъекций и экстракты авокадо и сои. Наибольшие доказательства в отношении эффективности при лечении ОА получены для ХС и ГА. Суммируя результаты клинических исследований, проведенных с препаратами ХС и ГА, можно сделать заключение, что характерными для них являются медленно развивающийся противовоспалительный эффект, сравнимый с НПВП и позволяющий снизить дозу последних, возможность сочетания с парацетамолом и НПВП, длительное сохранение лечебного эффекта, высокая безопасность и отсутствие серьезных побочных эффектов. При этом они способствуют замедлению прогрессирования ОА (по данным рентгенологических исследований). Механизм лечебного действия ХС и ГА при ОА связан с их способностью подавлять катаболические (дегенеративные) и активировать анаболические (восстановительные) процессы в хрящевой ткани, оказывать собственное противовоспалительное и обезболивающее действие [9]. Так, ХС в зависимости от применяемой дозы подавляет стимулированный IL-1 синтез простагландинов синовиальными фибробластами, отменяет связанную с IL-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, снижает зависимый от IL-1 синтез коллагеназы и активность аггреканазы, что свидетельствует о способности ХС уменьшать коллагенолитическую активность и увеличивать продукцию компонентов матрикса; способен подавлять синтез агрессивных матриксных металлопротеиназ и активировать синтез их ингибиторов, что способствует восстановлению равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе хряща. Кроме того, ХС подавляет NО-индуцированный апоптоз хондроцитов, улучшает микроцируляцию субхондральной кости за счет ингибиции синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. ГA купирует провоспалительное и сосудоразрушающее действие IL-1, подавляет активацию пути ядерного фактора NFχB . Благодаря этому механизму ГА может подавлять экспрессию генов и синтез белков циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), избирательно через ЦОГ-1, таким образом, предупреждая высвобождение простагландина PGE2 в питательной среде. Действие NFχB подавляется ГA на уровне как хондроцитов, так и синовиоцитов, при этом обеспечивается параллельное снижение синтеза белков ЦОГ-2, высвобождение простагландина E2, высвобождение NO в хондроцитах. Кроме того, ГА последовательно снижает обусловленный IL-1 синтез матриксных металлопротеиназ в клетках обоих типов [80]. При этом установлено, что ХС и ГА оказывают не совсем идентичное фармакологическое действие, они дополняют и усиливают эффекты друг друга, что определяет перспективность их совместного применения в лечении ОА. В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT)» при оценке влияния различных схем лечения на боль (WOMAC) через 6 мес терапии было установлено, что у больных ОА с сильными болями в коленных суставах (WOMAC 301—400 мм) эффективность терапии комбинацией ХС и ГГ была достоверно выше (79,2%, p=0,002 против плацебо), чем в случае использования монотерапии ХС или ГГ [81].
Эффективность и высокую безопасность комбинированного препарата Артра (в 1 таблетке содержится 500 мг ХС и 500 мг глюкозамина гидрохлорида) в лечении ОА коленных суставов у больных с соматической патологией изучали в клиническом исследовании, включавшем 60 больных в возрасте 62,3±4,7 года с ОА коленных суставов II—III стадии и сопутствующей соматической патологией [82]. ИМТ>25 кг/м2 был у 100% пациентов, 60% страдали АГ и 19% ИБС. Пациенты были рандомизированы на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести ОА (интенсивности болевого синдрома и степени функциональных ограничений) и сопутствующей терапевтической патологии. Пациенты основной группы получали Артра совместно с НПВП, пациенты контрольной группы — только НПВП. По ходу лечения НПВП отменялись при отсутствии болевого синдрома и обострения последнего без терапии НПВП. Длительность терапии составила 6 мес, проводилась оценка эффективности: клиническая — через 3 и 6 мес, МРТ — через 9 мес. В динамике оценивались влияние терапии на боль (индексы ВАШ, WOMAC), отмену или снижение дозы принимаемых НПВП, функциональное состояние (WOMAC, быстрота ходьбы на 15 м), прогрессирование заболевания (МРТ коленных суставов), состояние сердечно-сосудистой системы и ЖКТ.
Оценка динамики болевого синдрома (WOMAC боли) продемонстрировала, что у пациентов, принимавших Артра, уже через 3 мес от начала терапии наблюдался более выраженный регресс болевого синдрома по сравнению с группой контроля. Через 6 мес терапии у пациентов основной группы уровень интенсивности болевого синдрома был достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы (178,3±37,2 против 287,4±42,8 соответственно, р=0,02). Оценка функциональной недостаточности по шкале WOMAC на старте исследования не выявила значимых различий между группами наблюдения. Через 6 мес терапии в обеих группах наблюдалось достоверное снижение степени функциональной недостаточности, однако в основной группе средний балл составил 427,3, в контрольной — 658,9 (р=0,002). Таким образом, у пациентов, получающих Артра, после окончания запланированного срока наблюдения отмечалась выраженная положительная динамика болевого синдрома и улучшения функциональной способности. Визуальная оценка состояния коленных суставов по МРТ до лечения и через 9 мес терапии установила улучшение визуализации суставного хряща у 60% пациентов основной группы, в то время как у 63,3% пациентов контрольной группы отмечалась отрицательная динамика. Таким образом, положительный эффект терапии в группе пациентов, получавших Артра, с точки зрения клинической картины подтвержден данными объективного метода исследования — МРТ. Для изучения влияния терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ОА и соматической патологией оценивали динамику систолического АД (САД), частоту болевой ишемии (БИ) и безболевой ишемии (ББИ) миокарда по данным холтеровского исследования (в начале и через 6 мес исследования). Установлено, что на фоне лечения препаратом Артра наблюдалось значительное снижение уровня САД. Разница среднесуточного САД до начала терапии и через 6 мес наблюдения составила в основной группе 7,3 мм рт.ст. (р<0,05), в то время как в контрольной группе — 3,6 мм рт.ст. (р>0,05). По данным холтеровского мониторирования, у пациентов основной группы было отмечено меньшее число эпизодов БИ и ББИ, чем у пациентов контрольной группы. Положительное влияние Артра у больных с ОА и соматической патологией на состояние сердечно-сосудистой системы обусловлено, по-видимому, более эффективным купированием болевого синдрома в суставах, улучшением функционального состояния, снижением дозы принимаемых больными НПВП и связанным с этим снижением риска вызываемых ими побочных эффектов. На фоне лечения препаратом Артра у больных ОА уменьшилось число повторных госпитализаций по поводу обострений соматических заболеваний: в основной группе в течение последующих 9 мес наблюдения повторно госпитализировались 43% пациентов (13 человек), тогда как в контрольной повторные госпитализации были у 76% пациентов (23). Общее число госпитализаций на 1 больного составило 1,2 в основной группе и 1,7 в контрольной группе. Таким образом, учитывая положительный эффект препарата на динамику сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ОА и его высокую безопасность, Артра обоснованно является препаратом выбора для базисной терапии ОА у больных с коморбидной патологией.
Учитывая приведенные данные, следует заключить, что терапия клинических проявлений ОА у больных с ожирением и другими метаболическими заболеваниями (АГ, ИБС и т.д. или их высоким риском) должна быть тщательно продумана врачом. При формировании схемы лечения большое внимание следует уделять немедикаментозным методам лечения — ЛФК, диете, направленной на снижение ИМТ, организации режима труда и отдыха. На протяжении всего курса лечения необходим жесткий контроль уровня АД, ЭКГ. Что касается медикаментозной терапии, то больным с ОА и высоким риском кардиоваскулярных осложнений НПВП следует назначать с большой осторожностью, соблюдая принятые рекомендации. Учитывая доказанную клиническую эффективность, высокую безопасность (сопоставимую с плацебо) и хорошую переносимость препаратов ХС и ГА, их можно рассматривать в качестве наиболее предпочтительных препаратов для лечения клинических проявлений ОА у больных с коморбидной патологией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М: МИА 2004;9.
2. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России. Научно-практическая ревматология 2001;1:7—11.
3. Magliano M. Review Obesity and arthritis. Menopause International 2008;14:149—154.
4. Tukker A., Visscher T.L.S., Picavet H.S.J. Overweight and health problems of the lower extremities: osteoarthritis, pain and disability. Public Health Nutr 2007;12:3:359—368.
5. Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения. Под ред. Francesco Branca, Haik Nikogosian и Lobstein Tim. Всемирная организация здравоохранения 2009;7.
6. Aus Tariq Ali, Nigel John Crowther. Health risks associated with obesity JEMDSA 2005;10:2.
7. Malnick S.D., Knobler H. The medical consequences of obesity. Q J Med 2006;99:565—579.
8. Calza S., Decarli A., Ferraroni M. Research article open access obesity and prevalence of chronic diseases in the 1999—2000 Italian National Health Survey. BMC Public Health 2008;8:140.
9. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Беневоленская Л.И. и др. Комбинированный препарат АРТРА при лечении остеоартроза. Тер арх 2005;11:69—75.
10. Cаremer P., Hochberg M.C. Osteoarthritis. Lancet 1997;350:503—508.
11. Kuttner K., Goldberg V.M. Osteoarthritic disorders. Rosemont. Am Acad Orthopaedic Surg 1995;452—453.
12. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J., Abramson S.B. Osteoarthritis, an inflammatory disease: Potential implication for the selection of new therapeutic targets. Arthr Rheum 2001;44:237—1247.
13. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Commentary The Novartis—ILAR Rheumatology Prize 2001 Osteoarthritis: from molecule to man. Arthritis Res 2002;4:13—19.
14. Sharma L., Berenbaum F. (ed). Osteoarthritis: a companion to rheumatology. Philadelphia: Mosby Inc 2007.
15. Felson D.T., Zhand Y. An update on the epidemiology of knee and hip osteoarthritis with a view to prevention. Arthr Reum 1998;41:1343—1355.
16. Kalichman L., Hernandez-Molina G. Hand osteoarthritis: an epidemiological perspective. Semin Arthritis Rheum 2010;39:6:465—476.
17. Zhang Y., Jordan J.M. Epidemiology of Osteoarthritis. Clin Geriatr Med 2010;26:3:355—369.
18. Felson D.T., Zhang Y., Hannan M.T. et al. Risk factors for incident radiographic knee osteoarthritis in the elderly: the Framingham Study. Arthritis Rheum 1997;40:728—733.
19. Spector T.D., Hart D.J., Doyle D.V. Incidence and progression of osteoarthritis in women with unilateral knee disease in the general population: the effect of obesity. Ann Rheum Dis 1994;53:565—568.
20. Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku M., Scott W.W. Jr. et al. The association of body weight, body fatness and body fat distribution with osteoarthritis of the knee: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Rheumatol 1995;22:488—493.
21. Gelber A.C., Hochberg M.C., Mead L.A. et al. Body mass index in young men and the risk of subsequent knee and hip osteoarthritis. Am J Med 1999;107:542—548.
22. Manek Nisha J., Hart D., Spector T.D., MacGregor Alexander J. The association of body mass index and osteoarthritis of the knee joint: an examination of genetic and environmental influences. Arthrit Rheum 2003;48:4:1024—1029.
23. Osteoarthritis And Obesity. A report by the Arthritis Research Campaign.
24. Cicuttini F.M., Baker J.R., Spector T.D. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women:a twin study. J Rheumatol 1996;23:1221—1226.
25. Hart D.J., Spector T.D. The relationship of obesity, fat distribution and osteoarthritis in women in the general population: the Chingford Study. J Rheumatol 1993;20:331—335.
26. Davis M.A., Ettinger W.H., Neuhaus J.M. Obesity and osteoarthritis of the knee: evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I). Semin Arthrit Rheum 1990;20:3:Suppl 1:34—41.
27. Sharma L., Lou C., Cahue S., Dunlop D.D. The mechanism of the effect of obesity in knee osteoarthritis: the mediating role of malalignment. Arthrit Rheum 2000;43:568—575.
28. Cooper C., Snow S., McAlindon T.E. et al. Risk factors for the incidence and progression of radiographic knee osteoarthritis. Arthrit Rheum 2000;43:995—1000.
29. Reijman M., Pols H.A., Bergink A.P. et al. Body mass index associated with onset and progression of osteoarthritis of the knee but not of the hip. The Rotterdam Study. Ann Rheum Dis 2007;66:158—162.
30. Felson D.T., Goggins J., Niu J. et al. The effect of body weight on progression of knee osteoarthritis is dependent on alignment. Arthrit Rheum 2004;50:3904—3909.
31. Adamson J., Ebrahim S., Dieppe P., Hunt K. Prevalence and risk factors for joint pain among men and women in the West of Scotland Twenty-07 study. Ann Rheum Dis 2006;65:520—524.
32. Busija L., Hollingsworth B., Buchbinder R., Osborne R.H. Role of age, sex, and obesity in the higher prevalence of arthritis among lower socioeconomic groups: a population-based survey. Arthrit Rheum 2007;57:553—561.
33. Becker J., Nora D.B., Gomes I. et al. An evaluation of gender, obesity, age and diabetes mellitus as risk factors for carpal tunnel syndrome. Clin Neurophysiol 2002;113:1429—1434.
34. Wendelboe A.M., Hegmann K.T., Gren L.H. et al. Associations between body-mass index and surgery for rotator cuff tendonitis. J Bone Joint Surg Am 2004;86A:743—747.
35. Leboeuf-Yde C, Kyvik K.O., Bruun N.H. Low back pain and lifestyle. Part II—Obesity. Information from a population-based sample of 29,242 twin subjects. Spine 1999;15:779—783.
36. Aihie Sayer A., Poole J., Cox V. et al. Weight From Birth to 53 Years: a longitudinal study of the influence on clinical hand osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48:1030—1033.
37. Hart D.J., Spector T.D. The relationship of obesity, fatdistribution and osteoarthritis in women in the general population: The Chingford Study. J Rheumatol 1993;20:331—335.
38. Carman W.J., Sowers M.F., Hawthorne V.M., Weissfeld LA. Obesity as a Risk Factor for Osteoarthritis of the Hand and Wrist: A Prospective Study. Am J Epidemiol 1994;139:119—129.
39. Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku M., Plato C.C. et al. Factors associated with osteoarthritis of the hand in males: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Am J Epidemiol 1991;134:10:1121—1127.
40. Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku M., Scott W.W. et al. Jr. Obesity and osteoarthritis ofthe hands in women. Osteoarthritis Cartilage 1993;1:2:129— 135.
41. Grotle M., Hagen K.B., Natvig B. et al. Obesity and osteoarthritis in knee, hip and/or hand: An epidemiological study in the general population with 10 years follow-up. BMC Musculoskelet Disord 2008;9:132—137.
42. Erlangga Yusuf, Nelissen R.G., Andreea Ioan-Facsinay et al. Association between weight or body mass index and hand osteoarthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010;69:761—765.
43. Tepper S., Hochberg M.C. Factors associated with hip osteoarthritis: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-I). Am J Epidemiol 1993;137:1081—1088.
44. Vingard E. Overweight predisposes to coxarthrosis. Body-mass index studied in 239 males with hip arthroplasty. Acta Orthop Scand 1991;62:106—109.
45. Cooper C., Inskip H., Croft P. et al. Individual risk factors for hip osteoarthritis: obesity, hip injury, and physical activity. Am J Epidemiol 1998;147:516— 522.
46. Liu B., Balkwil A., Cooper C. et al. on behalf of the Million Women Study Collaborators Reproductive history, hormonal factors and the incidence of hip and knee replacement for osteoarthritis in middle-aged women. Ann Rheumat Dis 2009;68:1165—1170.
47. Wang Y., Simpson J.A., Wluka A.E. et al. Relationship between body adiposity measures and risk of primary knee and hip replacement for osteoarthritis: a prospective cohort study. Arthrit Res Ther 2009;11:2:R31.
48. Millward-Sadler S.J., Salter D.M. Integrindependent signal cascades in chondrocyte mechanotransduction. Ann Biomed Eng 2004;32:435—446.
49. Guilak F., Fermor B., Keefe F.J. et al. The role of biomechanics and inflammation in cartilage injury and repair. Clin Orthop Relat Res 2004;423:17—26.
50. Pottie P., Presle N., Terlain B. et al. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted. Ann Rheum Dis 2006;65:1403—1405.
51. Matt C. Cave, Ryan T. Hurt, Thomas H. Frazier et al. McClain and Stephen Obesity, Inflammation, and the Potential Application of Pharmaconutrition Nutr. Clin Pract 2008; 23(1):16—34.
52. Das U.N. Is obesity an inflammatory condition? Nutrition 2001;17:953— 966.
53. Miller G.D., Nicklas B.J., Loeser R.F. Inflammatory Biomarkers and Physical Function in Older, Obese Adults with Knee Pain and Self-Reported Osteoarthritis After Intensive Weight-Loss Therapy. J Am Geriatr Soc 2008;56:4:644—651.
54. Guerre-Millo M. Adipose tissue hormones. J Endocrinol Invest 2002;25:855—861.
55. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006;6:772—783.
56. Yamaguchi N., Argueta J.G., Masuhiro Y. et al. Adiponectin inhibits Toll-like receptor family-induced signaling. FEBS Lett 2005;579:6821—6826.
57. Wolf A.M., Wolf D., Rumpold H. et al. Adiponectin induces the antiinflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes. Biochem Bio-phys Res Commun 2004;323:630—635.
58. Mantzoros C. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Ann Int Med 1999;130:8:671—680.
59. Dumond H., Presle N, Terlain B. et al. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. Arthrit Rheumat 2003;48:11:3118—3129.
60. Mainard D., Dumont H., Presle N. et al. Role of leptin in the pathogenesis of osteoarthritis: a clinical and experimental study. J Bone Joint Surg Br Proceedings 2008;90—B:254—255.
61. Lajeunesse D., Delalandre A., Fernandes J.C. Subchondral osteoblasts from patients show abnormal expression and production of leptin: Possible role in cartilage degradation. J Bone Min Res 2004;19:1:S149.
62. Chevalier X., Tyler J.A. Production of binding proteins and role of the insulin-like growth factor I binding protein 3 in human articular cartilage explants. Br J Rheumatol 1996;35:6:515—522.
63. Aspden R., Scheven B., Hutchison J. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism. Lancet 2001;357:1118—1120.
64. Gabriel Sh.E., Michaud K. Review Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality and comorbidity of the rheumatic diseases. J Arthr Res Ther 2009;11:229.
65. Денисов Л.Н., Насонова B.A., Корешков Г.Г., Кашеварова Н.Г. Роль ожирения в развитии остеоартроза и сопутствующих заболеваний. Тер арх 2010;10:34—37.
66. Мендель О.И., Наумов А.В., Вёрткин А.Л. и др. Остеоартроз и сердечнососудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи. Успехи геронтол 2010;23:2:304—314.
67. Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales. Ann Rheum Dis 2004;63:4:408—414.
68. Hochberg M.C. Mortality in osteoarthritis. Clin Exp Rheumat 2008;26:5: Suppl 51:120—124.
69. Loy G., Saltman D., Kidd M. Comorbidities of osteoarthritis. 2004 Research Conference, College of Health Sciences.
70. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:12:1145—1155.
71. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64:669—681.
72. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:137—162.
73. Christensen R., Bartels E.M., Astrup A., Bliddal H. Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007;66:4:433—439.
74. Felson D.T., Zhang Y., Anthony J.M. et al. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Ann Int Med 1992;116:535—539.
75. MacLean C.H., Mojica W.A., Morton S.C. et al. Effects of omega-3 fatty acids on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus and osteoporosis. Evidence Report/Technical Assessment no. 89. AHQR Publication no. 04-E012-2. Agency Healthcare Res Quality (Rockville) 2004.
76. Maroon J.C., Bost J.W. Omega-3 fatty acids (fish oil) as anti-inflammatory: an alternative to nonsteroidal anti-inflammatory drugs for discogenic pain. Surg Neurol 2006;65:4:326—331.
77. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. Рус мед журн 2003;23:1280—1284.
78. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of Nonsteroidal Antiin-flammatory Drugs: An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2007;115:1634—1642.
79. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery patient: an unrecognized public health problem. Arch Int Med 2000;160:777—784.
80. Alvarez-Soria M.A., Largo R., Calvo E. et al. Differential anticatabolic profile of glucosamine sulfate versus other anti-osteoarthritic drugs on human osteoarthritic chondrocytes and synovial fibroblast in culture. Osteoarthr Cartil 2005;13:Suppl A:309.
81. Clegg D., Reda D., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:8:795—808.
82. Наумов А.В., Вёрткин А.Л., Мендель О.И. и др. Как повысить безопасность и эффективность «антиартрозной» терапии у пациентов с соматической патологией. РМЖ 2007;15:26:2012—2019.
| Декабрь 2011 г. |
