ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ФЛУКОМАБОЛ^®

Регистрационный номер: ЛСР-005040/09

Торговое название препарата: Флукомабол^®

Международное непатентованное название (МНН): флуконазол

Лекарственная форма: раствор для инфузий

Состав: 1 флакон (100 мл) содержит
Активное вещество: флуконазол (в пересчете на 100% вещество) 200 мг;
Вспомогательное вещество: натрия хлорид, вода для инъекций

Описание: прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство
Код ATX J02AC01

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Флукомабол^® – синтетическое противогрибковое средство из группы триазолов. Обладает высокоспецифичным действием: ингибируя активность ферментов системы цитохрома Р450 клеток грибов, нарушает С-14 альфа-диметилирование ланостерола в эргостерол. В результате, увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается рост и репликация клеток грибов. Флуконазол, являясь высокоизбирательным ингибитором для ферментов системы цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты и процессы диметилирования в клетках млекопитающих и человека; в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 процессы окисления в микросомах печени. Не обладает антиадрогенной активностью.
Флуконазол активен против следующих микроорганизмов (в тестах in-vitro и in-vivo): Cryptococcus neoformans, Candida spp. (C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), дерматомицет (Epidermophyton spp., Microsporum spp., Trichophyton spp.), Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, S.schenckii, P.boydii. Наибольшее клиническое значение имеет активность в отношении Candida spp., дерматомицет, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis.

Фармакокинетика
После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает практически во все ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в почках, потовой жидкости, эпидермисе и дерме, суставной жидкости, слюне, мокроте, легких, перитонеальной жидкости, вагинальном секрете и тканях влагалища, грудном молоке аналогичны его уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме.
Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. При введении в терапевтических дозах (200 мг/сутки у взрослых) равновесные концентрации в сыворотке крови достигаются к 4-5 дню; при использовании в первый день терапии дозы, вдвое превышающей обычную суточную, равновесные концентрации устанавливаются ко 2-3 дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Степень связывания с белками крови флуконазола не превышает 11-12%.
Флуконазол выводится в основном почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Период полувыведения - длительный (30 часов). Клиренс флуконазола зависит от функционального состояния почек и прямо пропорционален клиренсу креатинина. После гемодиализа в течение 3 часов концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания к применению
Криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковый сепсис, криптококковые инфекции легких и кожи;
системный и генерализованный кандидоз: висцеральный кандидоз с поражением эндокарда, органов брюшной полости, дыхательной системы, глаз, органов мочевыводящей и половой систем, кандидемия;
диссеминированный кандидоз слизистых оболочек: полости рта, носоглотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия;
вагинальный кандидоз (острый или в хронической рецидивирующей форме); глубокие эндемические микозы (гистоплазмоз, кокцидиоидоз, споротрихоз) у больных с нормальным иммунитетом;
профилактика системных микозов (в основном, кандидоза) у пациентов после трансплантации костного мозга, получающих цитостатическую терапию, больных со злокачественными опухолями, на фоне химио- и лучевой терапии; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Противопоказания
Гиперчувствительность к флуконазолу и другим препаратам из группы азолов; беременность; кормление грудью. Противопоказан одновременный прием Флукомабола^® с терфенадином или астемизолом (особенно если суточная доза Флукомабола^® более 400 мг).

С осторожностью
печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Беременность и лактация
Применение флуконазола в период беременности показано только при тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекциях. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Фукомабол^® (раствор флуконазола 2 мг/мл) вводится путем внутривенной инфузии (см. Способ введения). Дозы и режимы дозирования зависят от нозологии.
Взрослые
Для лечения системных кандидозов, в том числе висцерального кандидоза, диссеминированного кандидоза, кандидозной пневмонии, хронического генерализованного (гранулематозного) кандидоза, кандидозного перитонита, кандидемии нагрузочная доза Флукомабола^® - 400 мг в первый день терапии, затем - по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Для терапии криптококкоза различной локализации нагрузочная доза Флукомабола^® в первый день терапии составляет 400 мг; в последующие дни 200 мг один раз в сутки, при недостаточной клинической эффективности - 400 мг один раз в сутки. Длительность терапии при криптококковом менингите составляет не менее 8 недель, до получения отрицательного культурального исследования спинномозговой жидкости. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения Флукомабол^® назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.
При глубоких эндемических микозах: гистоплазмозе, кокцидиоидозе, споротрихозе нагрузочная доза Флукомабола^® в первый день терапии составляет 400 мг; в последующие дни 200 мг один раз в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес. при кокцидиомикозе; 2-17 мес. при паракокцидиомикозе; 1-16 мес. при споротрихозе; 3-17 мес. при гистоплазмозе; учитывая необходимость длительного приема флуконазола при данных инфекциях (до 2 лет), предпочтительна ступенчатая терапия.
Для профилактики кандидоза на фоне иммунодефицита, в т.ч. у пациентов, нуждающихся в трансплантации костного мозга, рекомендуемая доза Флукомабола^® составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флукомабол^® назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³ лечение продолжают еще в течение 7 суток.
Дети в возрасте от 1 мес. до 12 лет
Принято следующее соотношение дозировок Флукомабола^® у детей и взрослых:

Дети	Взрослые
3 мг/кг	100 мг
6 мг/кг	200 м
12 мг/кг	400 мг

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Препарат вводят в виде в/в инфузии 1 раз/сут (см. Способ введения); суточная доза не должна превышать 600 мг/сутки.
Для лечения системных кандидозов (кандидемия, висцеральный кандидоз хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз) нагрузочная доза в 1 день лечения составляет 12 мг/кг/сутки, в последующие дни вводят из расчета 6 мг/кг/сутки.
При криптококковой инфекции, в том числе криптококковом менингите, нагрузочная доза в 1 день лечения составляет 12 мг/кг/сутки, в последующие дни вводят из расчета 6 мг/кг/сутки. В зависимости от выраженности клинического эффекта, доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сутки. Длительность терапии – 8-12 недель.
Больным с тяжелым орофарингеальным кандидозом, кандидозным эзофагитом и невозможностью приема пероральных форм флуконазола вводят из расчета 6 мг/кг – в первый день терапии, в последующие дни 3 мг/кг/сутки. Длительность лечения при орофарингеальном кандидозе – 2 недели; при кандидозном эзофагите – 3 недели, после купирования симптомов инфекции продолжают прием флуконазола еще 2 недели.
Для профилактики грибковых поражений у детей, у которых риск развития инфекции связан с индуцированной нейтропенией (пациенты, подвергающиеся трансплантации костного мозга, на фоне лечения цитостатиками и лучевой терапии злокачественных новообразований) дозы Флукомабола^® составляют 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения нейтропении. Обязателен контроль картины периферической крови.
Новорожденные в возрасте до 4 недель
Флукомабол^® применяют в тех же дозах, что и у детей более старшего возраста, но увеличивают интервал между введением препарата: в возрасте от 0 до 2 недель жизни вводят каждые 72 часа, со 2 по 4 неделю жизни - каждые 48 часов.
Пациенты пожилого возраста
При нормальной функции почек доза Флукомабола^® не меняется. При нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата в соответствии с показателями клиренса креатинина (см. таблицу).
Применение Флукомабола^® при нарушении функции почек
При курсовом лечении первая (ударная) доза составляет от 50 до 400 мг; у детей – расчет производится на кг массы тела. Затем дозу препарата или частоту введения (междозовый интервал) необходимо изменить в зависимости от клиренса креатинина, а именно (см. таблицу):

Клиренс креатинина, мл/мин	Дозировка
>50	Доза препарата не изменяется
11-50	каждые 48 часов обычная суточная доза или каждые 24 часа половина обычной суточной дозы
При регулярно проводимом гемодиализе	обычная суточная доза после каждой процедуры

Способ введения
Флукомабол^® вводится внутривенно в режиме медленной инфузии; скорость инфузии – 200 мг (1 флакон) в час. Не следует использовать раствор Флукомабола^® как инфузионную среду для введения других лекарственных препаратов.

Побочное действие
Флуконазол обычно хорошо переносится. Отмечено, что частота побочных лекарственных реакций достоверно выше в популяции больных СПИДом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение функции печени (повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, сывороточного уровня аминотрансфераз, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, в том числе с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.
Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции.
Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка
Симптомы: преходящие нарушения психики - галлюцинации, психозоподобные реакции (пароноидальное поведение); неврологические нарушения - птоз, слезотечение, гиперсаливация, нарушения динамики, судороги, самопроизвольное мочеиспускание, диспноэ.
Лечение: при остром отравлении показан гемодиализ; за 3 часовую процедуру гемодиализа удается снизить сывороточные концентрации флуконазола на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Флуконазол потенциирует эффект кумариновых антикоагулянтов, возможно увеличение протромбинового времени. Способствует пролонгированию протромбинового времени у больных, получающих варфарин. Назначая флуконазол в сочетании с антикоагулянтами, необходимо осуществлять контроль протромбинового индекса.
При одновременном приеме с флуконазолом увеличивается концентрация производных сульфонилмочевины - хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида, что потенцирует риск развития неконтролируемой гипогликемии. Следует периодически контролировать уровень гликемии и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических средств (опасность развития гипогликемии!).
Тиазидные диуретики: возможно повышение уровня флуконазола в плазме.
Фенитоин: одновременный прием с флуконазолом приводит к повышению концентрации фенитоина в плазме в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходимо мониторировние концентрации фенитоина в плазме).
Рифампицин уменьшает следующие фармакокинетические параметры флуконазола: Т½ на 20% и AUC - на 25%. Более быстрое выведение флуконазола из плазмы крови (на 20%) требует увеличения его дозы.
Циклоспорин А: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации циклоспорина, что требует мониторинга его концентрации, контроля за показателями креатинина плазмы и коррекции дозы.
Теофиллин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации теофиллина в крови за счет увеличения его периода полувыведения (риск развития интоксикации). Необходим динамический клинический контроль и мониторинг концентраций теофиллина с возможной коррекцией дозировки.
Терфенадин и цизаприд: при одновременном приеме с флуконазолом возможен рост их концентраций в плазме, что сопровождается удлинением интервала Q-T и потенцирует риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
Зидовудин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации зидовудина в плазме.
Рифабутин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно повышение уровня рифабутина в плазме, в ряде случаев - развитие увеита.
Астемизол: одновременный прием астемизола и флуконазола, лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвуют ферменты системы цитохрома P450, может сопровождаться повышением их концентраций в плазме.
Такролимус: при одновременном приеме с флуконазолом повышается риск развития нефротоксичности.
При одновременном приеме флуконазол увеличивает концентрацию в плазме бензодиазепинов короткого действия, что в ряде случаев требует коррекции их доз.
Раствор Флукомабола для внутривенного введения совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, 5-10% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором хлористого калия в глюкозе, раствором Хартманна.
В виду вероятной фармакологической несовместимости не добавлять и не смешивать раствор Флукомабола^® с другими лекарственными средствами! При назначении больному нескольких лекарственных средств, вводимых в/в, следует соблюдать очередность введений, или вводить Флукомабол^® через отдельные внутривенный катетер или систему для в/в инфузий.

Особые указания
Лечение необходимо продолжать до клинической, а у больных с иммунодефицитом – также и гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функции почек и печени. При возникновении выраженных нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. При возникновении кожных высыпаний у больных с иммунодепрессией необходимо тщательное наблюдение, и в случае прогрессирования кожной реакции лечение следует прекратить (опасность развития синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла). Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. Рекомендуется осуществлять динамический контроль концентраций циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих Флукомабол^®, т.к. прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина, что может вести к токсическим эффектам.
Прием некоторых азолов, включая флуконазол, может сопровождаться удлинением интервала Q-T, поэтому назначение Флукомабола^® пациентам с риском развития аритмий, особенно тяжелым больным, имеющим органическое поражение миокарда и проводящих путей сердца, нарушения электролитного баланса и/или принимающим поддерживающую кардиотропную терапию, должно быть строго обоснованным и проводиться под тщательным врачебным наблюдением и мониторированием ЭКГ.
Парентеральная терапия Флукомаболом^® у недоношенных новорожденных должна проводиться под тщательным врачебным контролем.
Учитывая нарушение функции почек у пожилых (>65 лет) больных, при выборе дозы и режима введения рекомендуется учитывать биохимические тесты, характеризующие функцию почек, а также проводить их динамический мониторинг.

Форма выпуска
Раствор для инфузий, 2 мг/мл.
По 100 мл во флаконы или бутылки стеклянные вместимостью 100 мл.
1 флакон (бутылку) с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Замораживание не допускается.

Срок годности
2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.

Производитель/адрес для направления претензий
ООО «АБОЛмед», Россия.
Юридический адрес:
630071, Новосибирская обл., г. Новосибирск, Ленинский район, ул. Дукача, д. 4.
Адрес производства:
630071, Новосибирская обл., г. Новосибирск, Ленинский район, ул. Дукача, д. 4