Сравнительное исследование переносимости и эффективности железосодержащего протеинсукцинилата и комплекса гидроксида железа с полимальтозой при лечении дефицита железа у детей
F.A.Haliotis, D.A. Papanastasiou
Департамент педиатрии, Школа медицины, Университет г. Патрас, Патрас, ГрецияРезюме. 100 детей – 48 мальчиков и 52 девочки - среднего возраста 39,9 +/- 28,2 месяца (от 12 до 113 месяцев) с сидеропенией или железодефицитной анемией были случайным образом разделены на 2 группы по 50 пациентов (группы А и В), в которых проводился прием железосодержащего протеинсукцинилата (группа А) и комплекса гидроксида железа с полимальтозой (группа В). Пациенты обеих групп в течение 2 месяцев получали по 4 мг/кг элементарного железа – максимум 80 мг/сутки. Лабораторные анализы (уровни эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и ферритина, средний объем эритроцитов, содержание железа в сыворотке, общая железосвязывающая способность) проводились до лечения и спустя 30/60 дней после его начала, а побочные эффекты учитывались в процессе лечения для оценки переносимости и эффективности данных лекарственных препаратов. Оба лекарства хорошо переносились; были отмечены лишь отдельные побочные эффекты, сопоставимые по серьезности и частоте проявления. Железосодержащий протеинсукцинилат обеспечивал не только более быстрое повышение уровней гемоглобина, гематокрита, железа в сыворотке, ферритина и среднего объема эритроцитов, чем комплекс гидроксида железа с полимальтозой, но и стабильность лабораторных показателей, которые оставались более высокими в группе А по сравнению с группой В даже через 2 месяца лечения.
Ключевые слова: железосодержащий протеинсукцинилат - комплекс гидроксида железа с полимальтозой – дети – сидеропения – железодефицитная анемия
Введение
Дефицит железа является наиболее распространенным следствием нехватки питательных веществ в странах Запада и наиболее типичной причиной развития анемии в мировом масштабе (Вaker 1978, Dallman and Siimes 1979, Miller and Bachner 1989, Oski 1993). Известно, что дефицит железа ведет к развитию многих системных аномалий, включая лептосклерию, койлонихию, функциональные нарушения в тонкой кишке, понижение способности к перенесению физической нагрузки, изменение познавательной способности, нарушения в поведенческой, психической и моторной сферах, а также восприимчивость чувствительность к инфекциям (Beghetti et al. 1993, Lozoff 1994, Kimber and Weintraub 1968, Miller and Baehner 1989, Naiman et al. 1964, Oski 1993). Железодефицитная анемия - одно из проявлений данного системного нарушения - представляет собой наиболее распространенное гематологическое заболевание младенческого и детского возраста, которое является основной глобальной причиной развития анемии (Miller and Baehner 1989, Oski 1993). Ее распространение и частота развития связаны с определенными базовыми аспектами метаболизма железа и питания, а также с тем фактом, что количество железа в растущем организме ребенка должно возрастать до достижения взрослого состояния. Дефицит железа продолжает существовать, несмотря на лучшее понимание способов его предотвращения и усовершенствование средств его обнаружения.
Данное исследование направлено на оценку и сопоставление терапевтической эффективности и переносимости железосодержащего протеинсукцинилата и комплекса гидроксида железа с полимальтозой у детей с дефицитом железа. Железосодержащий протеинсукцинилат представляет собой недавно синтезированное соединение. По нашему представлению, в педиатрии отсутствуют сравнительные исследования данного препарата и комплекса гидроксида железа с полимальтозой, который широко используется при лечении сидеропении.
Пациенты и методы
Данное исследование было проведено Департаментом педиатрии, Школой медицины, Университетом г. Патрас, Патрас с октября 1995 г. по июль 1996 г. В исследование были включены 100 детей – 48 мальчиков и 52 девочки - среднего возраста 39,9 +/- 28,2 месяца (от 12 до 113 месяцев). Средние значения +/- среднеквадратическое отклонение для веса и роста пациентов составляли 16,2 +/- 7,8 кг (диапазон от 8 до 42) и 97,1 +/- 20,5 см (диапазон 68-182) соответственно. Все пациенты удовлетворяли критерию латентной железодефицитной анемии (концентрация гемоглобина более 11 г/децилитр, уровень ферритина в сыворотке и средний объем эритроцитов менее 12 нг/мл и 72 µ3 соответственно) или явной железодефицитной анемии (содержание гемоглобина, уровень ферритина в сыворотке и средний объем эритроцитов менее 11 г/децилитр, 12 нг/мл и 72 µ3 соответственно).
Из эксперимента были исключены пациенты с анемией, вызванной хронической патологией, с функциональными и органическими заболеваниями и болезнями ЖКТ, серьезными системными или опухолевых заболеваниями, почечной или печеночной недостаточностью, аллергией на лекарственные препараты, чувствительностью к коровьему молоку и его производным, а также больные с соотношением вес/рост ниже 10 или свыше 90 процентилей.
Пациенты были случайным образом разделены на 2 группы по 50 детей в каждой (группы А и В). В группе А было 25 девочек и мальчиков, а в группе В - 23 девочки и 27 мальчиков. Пациенты группы А получали железосодержащий протеинсукцинилат (IPS), а пациенты группы В - комплекс гидроксида железа с полимальтозой (IHPC) в течение двух месяцев. Дети в обеих группах получали по 4 мг/кг элементарного железа в сутки, разделенного на 2 дозы. Максимальная доза элементарного железа составляла 30 мг/сутки для обеих групп. Оба препарата принимались перед едой.
Следующие гематологические данные принимались во внимание при оценке эффективности лечения: уровень эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и ферритина, средний объем эритроцитов, средний эритроцитарный гемоглобин, содержание железа в крови, общая железосвязывающая способность. Перечисленные выше лабораторные анализы проводились перед экспериментом и через 30/60 дней после начала лечения. Более того, каждый пациент опрашивался перед включением в эксперимент, а также на 30-й и 60-й день лечения для оценки переносимости препаратов и возможных побочных эффектов, наличие которых регистрировалось при каждом визите со слов пациентов или их родителей, на базе добровольных отчетов или специальных детализированных вопросников. Данные вопросники применялись к детям старшего возраста и только частично - к более юным пациентам; они включали симптомы, предвиденные как типичные побочные эффекты при лечении железосодержащими препаратами (изжога, несварение, боли в животе, запор, потеря аппетита, диаррея, головокружения, головные боли, тошнота, рвота, возбудимость/напряженность, холодные ноги, приливы крови, болезненность языка, вялость, изменение цвета мочи, стула и цвета зубов).
Исследование было одобрено Комитетом по этике, а от родителей всех детей было получено информированное согласие на участие в эксперименте.
Статистический анализ проводился с применением непарного t-теста, U-критерия Манна-Уитни и однофакторного дисперсионного анализа для повторных измерений.
Результаты
2 исследуемые группы были сопоставимы по демографическим характеристикам и социально-экономическому статусу. Средние значения +/- среднеквадратическое отклонение для возраста, веса и роста в группах А и В, а также статистическое сопоставление вышеуказанных параметров в обеих группах приведены в таблице 1. Среди пациентов в группах А и В отсутствовала статистически значимая разница в отношении возраста, веса и роста. Более того, следует упомянуть, что 25 пациентов из группы А и 23 из группы страдали от сидеропении, в то время как остальные – от железодефицитной анемии.
Таблица 1. Демографические характеристики пациентов групп А и В
Группа А (IPS)
Ср.знач.+/-SD
(Диапазон)Группа В
(IHPC)Статистика α Р Вес, кг 17,4+/-8,0
(10-39)14,9+/-7,4
(8-42)-1,82 0,0688 Рост, см 100,4+/-19,7
(70-135)93,7+/-20
(68-182)-1,84 0,0657 Возраст, мес. 45,3+/-30,6
(12-100)34,5+/-24,7
(12-113)-1,75 0,0799
SD – среднеквадратическое отклонениеПобочные действия, наблюдаемые в период лечения сидеропении и железодефицитной анемии железосодержащим протеинсукцинилатом и комплексом гидроксида железа с полимальтозой, представлены в таблице 2. Указанные препараты хорошо переносились; исключение составили 12 пациентов. Один пациент прервал лечение железосодержащим протеинсукцинилатом по собственной инициативе (таблица 2, пациент №7).
Таблица 2 Побочные реакции в процессе лечения сидеропении и железодефицитной анемии препаратами IPS и IHPC
IPS IHPC № пациента 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 Боли в животе + + + + Диаррея + + + + Тошнота + + + + + + + Рвота + + + Прерывание лечения + + + + + + + 12 пациентов жаловались на боли в животе, диаррею, тошноту и рвоту. У 4-х из 10 пациентов эти жалобы появились в течение первых 12-ти дней эксперимента и привели к прекращению лечения, в то время как у 6-ти оставшихся симптомы были умеренными и исчезли в течение 3-5 дней (прекращения лечения не потребовалось). Одному пациенту лечение комплексом гидроксида железа с полимальтозой было отменено на 33-й день эксперимента из-за болей в животе, диарреи и тошноты. В более поздние сроки прекращение лечения не производилось, хотя последняя жалоба от пациента на умеренную тошноту поступила на 50-й день приема лекарства. В завершение скажем, что у 6-ти из 50 пациентов в каждой группе (А или В) проявлялись побочные эффекты при лечении сидеропении и железодефицитной анемии. Они явились причиной отмены приема препаратов у 5 пациентов – 2-х в группе А и 3-х в группе В. Побочные реакции регистрировались по добровольным отчетам родителей или специальным детальным вопросникам.
Изменения гематологических параметров в процессе исследования в двух группах пациентов представлены в таблицах 3, 4а и 4b. В них приведены средние значения +/- среднеквадратические отклонения для таких показателей как уровень гемоглобина и гематокрита, количество эритроцитов, средний объем эритроцитов, содержание железа и ферритина, а также железосвязывающая способность для групп А и В до эксперимента и на 30/60 день от начала лечения. Базовые значения указанных параметров между двумя группами различаются несущественно.
Таблица 3. Сравнение гематологических показателей перед экспериментом и на 30/60 день лечения IPS и IHPC
Период, дни 0 30 60 IPS IHPC r P IPS IHPC z p IPS IHPC z P Гемоглобин, г/децилитр 11,1+/-0,9 10,7+/-0,9 1,97 0,0488 12,7+/-1,0 11,3+/-1,2 -3,87 0,0001 12,5+/-0,9 12,1+/-0,8 2,19 0,0282 Гематокрит, % 33,5+/-2,3 32,6+/-2,4 -1,7 0,089 36,8+/-2,8 34,2+/-3,0 -4,07 0,0001 37,3+/-2,6 36,3+/-2,4 2,17 0,299 Эритроциты (*104/мм3) 457,5 +/-65,3 463,7+/-52,1 -1,05 0,2054 486,8+/-44,3 476,2+/-49,7 -0,87 0,3852 502,1+/-55,5 498,1+/-49,5 -0,08 0,9347 Средний объем эритроцитов 72,9+/-6,8 70,5+/-8,0 -1,31 0,1918 76,3+/-5,4 72,5+/-6,6 -3,25 0,0012 77,8+/-5,5 74,7+/-6,5 -2,56 0,0106 Fе, мкг/децилитр 26,5+/-16,8 21,5+/-9,8 -1,04 0,2963 60,7+/-29,5 43,4+/-19,7 -3,42 0,0006 78,7+/-27,2 63,3+/-14,2 2,36 0,0181 Ферритин, мкг/децилитр 12,7+/-8,9 11,1+/-7,7 -1,36 0,1746 32,6+/-28,4 20,7+/-14,0 -3,69 0,0002 37,8+/-17,4 31,3+/-16,0 2,53 0,0113 TIBC, мкг/децилитр 368+/-44 360+/-37 -1,3 0,942 336+/-45 355+/-34 -2,17 0,0298 287+/-50 295+/-29 -0,59 0,5519
TIBC общая железосвязывающая спосбоностьТаблица 4а. Изменение гематологических параметров у пациентов в процессе лечения IPS.
Сопоставляемые статистические параметры (1) F P IPS 0 против 30 дней 0 против 60 дней 30 против 60 дней Гемоглобин, г/децилитр 57,52 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet0,26*
32,87*
8,110,26*
51,36*
10,130,26*
2,05
2,03Гематокрит, % 47,38 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet0,81*
30,97*
7,870,81*
39,57*
8,90,81
0,53
1,03Эритроциты, *104/мм3 11,03 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet17,47*
4,42*
2,9717,47*
10,72*
4,6317,47
1,38
1,66Средний объем эритроцитов 14,96 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet1,84*
8,98*
4,241,84*
13,8*
5,111,84
0,38
0,88Fe, мкг/децилитр 79,25 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet3,31*
35,53*
8,438,31*
75,8*
12,31*8,31*
7,54*
3,88Ферритин, мкг/децилитр 25,95 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet7,49*
14,66*
5,417,49*
23,27*
6,827,49
0,99
1,41TIBC, мкг/децилитр 79,88 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet12,81*
12,29*
4,9612,81*
78,72*
12,5512,81*
28,81*
7,59
* значимость при 95%
(1) параметрический однофакторный дисперсионный анализ для повторных измеренийТаблица 4b. Изменение гематологических параметров у пациентов в процессе лечения IHPC.
Сопоставляемые статистические параметры (1) F P IHPC 0 против 30 дней 0 против 60 дней 30 против 60 дней Гемоглобин, г/децилитр 50,01 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet0,29*
8,09*
4,020,20*
49,41*
9,940,29*
17,51*
5,92Гематокрит, % 42,93 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet0,8*
8,4*
4,10,8*
42,74*
9,250,8*
13,24*
5,15Эритроциты, *104/мм3 10,55 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet14,69
1,37
1,614,69*
10,26*
4,5314,69*
4,3*
2,93Средний объем эритроцитов 9,96 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet1,98*
2,73
2,341,98*
9,95*
4,461,98*
2,26
2,13Fe, мкг/децилитр 111,68 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet5,53*
30,86*
7,865,53*
111,58*
14,945,53*
25,08*
7,08Ферритин, мкг/децилитр 49,00 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet4,0*
10,91
4,674,0*
48,95*
9,894,0*
13,63*
5,22TIBC, мкг/децилитр 77,6 0,0001 Fisher PLSD
Scheffe-F
Dunnet11,52
0,37
0,8611,52*
62,65*
11,1911,52*
53,38*
10,33
* значимость при 95%
(1) параметрический однофакторный дисперсионный анализ для повторных измеренийСовершенно очевидно, что результаты лабораторных исследований после 30 и 60 дней приема IPS и IHPC весьма существенно отличаются от базовых значений, за исключением содержания эритроцитов, среднего объема эритроцитов и железосвязывающей способности в группе В через 30 дней после начала лечения (Таблицы 4а и 4b).
Сравнение эффективности двух лекарственных препаратов показало, что ответная реакция на прием железосодержащего протеинсукцинилата была более выраженной, чем для комплекса гидроксида железа с полимальтозой (Таблица 3). Через 30 дней после начала эксперимента значения всех лабораторных параметров за исключением числа эритроцитов демонстрировали существенное статистически значимое отличие среди пациентов, принимающих IPS и IHPC. Различия в уровнях гемоглобина, гематокрита, железа и ферритина, а также между средними объемами эритроцитов для групп А и В продолжали оставаться статистически значимыми и спустя 2 месяца после начала лечения. Хотя различия между группами через 60 дней лечения были менее выраженными, чем через 30 дней. Следует отметить, что прием железосодержащего протеинсукцинилата в большей степени улучшил гематологические параметры, чем комплекс гидроксида железа с полимальтозой.
Обсуждение
В настоящее время имеются многочисленные препараты для лечения сидеропении у детей – заболевания, весьма распространенного в первые годы жизни (Miller and Baehner 1989, Oski 1993). Дефицит железа играет первостепенную роль в младенчестве и детском возрасте, поскольку количество железа, необходимого для растущего организма, увеличивается до достижения взрослого состояния (Miller and Baehner 1989, Oski 1993). Следовательно, важно знать свойства различных препаратов, используемых для лечения железодефицитной анемии в детском возрасте: сульфата железа, полистиролсульфонала железа, комплекса гидроксида железа с полимальтозой, железосодержащего протеинсукцинилата и других, поскольку они могут существенно различаться по своей эффективности и переносимости.
Сульфат железа и комплекс гидроксида железа с полимальтозой являются двумя наиболее распространенными препаратами для лечения железодефицитной анемии в педиатрии. Согласно Jacobs et al. (1984) и Langstaff et al. (1993) железо из сульфата железа и комплекса гидроксида железа с полимальтозой в равной степени доступно для процесса синтеза гемоглобина, а два упомянутые препарата являются равнозначными при лечении пациентов с дефицитом железа. Однако в случае приема комплекса гидроксида железа с полимальтозой статистически значимая частота возникновения побочных реакций является более низкой по сравнению с сульфатом железа. К тому же, как уже упоминалось, комплекс гидроксида железа с полимальтозой положительно зарекомендовал себя при лечении железодефицитной анемии, хотя повышение содержания гемоглобина в первые недели лечения было небольшим (Langstaff et al., 1993). В продвинутом эксперименте Джонсон и Джакобс изучали механизм абсорбции железа из аскорбиновокислого железа и железистой полимальтозы в желудочно-кишечном тракте животных (Johnson and Jacobs, 1990).
При сопоставлении градиента концентрации клеток слизистых после воздействия указанными препаратами было обнаружено, что связывание трансферрина (важный этап транспорта железа) было существенно более высоким для аскорбиновокислого железа, чем для железистой полимальтозы. Доля ферритина, являющегося формой хранения железа, была существенно выше для железистой полимальтозы. Однако биологическая доступность железа, которая определялась по синтезу гема или гемоглобина, оказалась выше у сульфата железа, по сравнению с железистой полимальтозой (Оzsoglu and Ozbek, 1991). В дополнение, в более поздних исследованиях (Nielsen et al. 1994) не отмечалось повышения содержания гемоглобина у пациентов, страдающих сидеропенией, в случае приема комплекса железа с полимальтозой на голодный желудок, в то время как лечение сульфатом железа оказалось эффективным; это продемонстрировало ограниченную биологическую эффективность комплекса железа с полимальтозой.
Железосодержащий протеинсукцинилат представляет собой соединение железа и не имеет побочных эффектов в отношении ЖКТ, поскольку в желудке железо удерживается в связанном виде (в противном случае возникают побочные действия) и высвобождается только в кишечнике, где и происходит абсорбция данного элемента. Высвобождение железа в кишечнике, вероятнее всего, происходит постепенно и регулируется потребностью организма в железе (Cremonesi and Caramazza 1993, Kopke and Sanerland 1995). Переносимость и эффективность железосодержащего протеинсукцинилата в сравнении с другими препаратами изучалась на пациентах-мужчинах. У взрослых больных железосодержащий протеинсукцинилат превосходит другие препараты двухвалентного железа, которые позволяют достичь лучших результатов в первые месяцы лечения. К концу лечения такие показатели как уровни гемоглобина, ферритина и гематокрита оказывались выше в группе железосодержащего протеинсукцинилата (Kopke и Sanerland 1995, Liguori 1993). Такая картина может обусловливаться наличием большого числа свободных ионов железа, по всей вероятности, вызывающих хроническое раздражение слизистой ЖКТ и побочные реакции, а также приводящих к снижению абсорбции при длительном лечении в то время как препараты, в которых ион железа связан с протеином, исключают процесс насыщения, характерный для сульфата железа (Liguori 1993). Более того, общая переносимость, весьма благоприятная для обоих препаратов, была существенно выше у железосодержащего протеинсукцинилата (Liguori 1993). Результаты, аналогичные таковым в эксперименте Liguori (1993) с взрослыми пациентами, были получены в исследованиях с детьми, принимавшими железосодержащий протеинсукцинилат или серийно выпускаемый препарат полистиролсульфонал железа (Careddu 1992). В первые месяцы лечения полистиролсульфонал железа оказывал более быстрое действие, однако в конце эксперимента существенно более высокое содержание железа в крови было отмечено в группе железосодержащего протеинсукцинилата, что указывало на более перспективный и стабильный терапевтический эффект. Помимо того, общая переносимость железосодержащего протеинсукцинилата была существенно выше.
Как было установлено в описанных выше исследованиях (Careddu, 1992), железосодержащий протеинсукцинилат является прекрасным средством для лечения железодефицитной анемии и превосходит по своим свойствам сульфат железа. Хотя указанные препараты имеют сопоставимую абсорбцию и биологическую активность, железосодержащий протеинсукцинилат вызывает существенно меньшее число побочных реакций. С другой стороны, сравнительная оценка абсорбции и биологической активности комплекса гидроксида железа с полимальтозой и сульфата железа дала противоположные результаты (Jacobs et al. 1984, Langstaff et al. 1993, Nielsen et al. 1994, Ozsoglu and Ozbek 1991).Следовательно, было интересно сравнить эффективность и побочные действия при лечении детей железосодержащим протеинсукцинилатом и комплексом гидроксида с полимальтозой. Результаты данного исследования показали, что у детей, получавших железосодержащий протеинсукцинилат и комплекс гидроксида железа с полимальтозой, серьезность и частота побочных реакций была сходной и различалась несущественно. Однако железосодержащий протеинсукцинилат проявил большую эффективность в плане повышения уровней гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов, железа и ферритина, чем комплекс гидроксида железа с полимальтозой, спустя 1 и 2 месяца после начала лечения.
Заключение
Железосодержащий протеинсукцинилат и комплекс гидроксида железа с полимальтозой являются распространенными препаратами, используемыми для лечения сидеропении и железодефицитной анемии. Побочные реакции на прием обоих препаратов были мало распространенными и умеренными как по частоте проявления, так и по серьезности для двух форм железодефицита. Однако железосодержащий протеинсукцинилат оказался более эффективным, чем комплекс гидроксида железа с полимальтозой, в плане повышения уровней гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов, железа и ферритина после 1-го и 2-го месяцев лечения.
| Февраль 2010 г. |
