Опубликовано в журнале:
«Русский Медицинский Журнал» 2007, ТОМ 15, № 3, С. 189-193

Железодефицитные состояния у женщин в различные возрастные периоды. Когда назначать Ферлатум?

Академик РАМН, профессор В.Н. Серов, профессор В.А. Бурлев, к.м.н. Е.Н. Коноводова
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий», ММА имени И.М. Сеченова

Железо относится к незаменимым микроэлементам, регулярное поступление которого абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде. Биологическая роль железа велика и определяется его участием в окислительно–восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системе, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, в снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибирования целого ряда ферментов. Многие метаболические процессы протекают с участием железа: синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, синтез ДНК, пролиферация и дифференциация клеток, регуляция генов [12]. Поэтому дефицит железа в организме в той или иной мере сказывается на перечисленных выше процессах и затрагивает все уровни: генетический, молекулярный, клеточный, тканевой, органный, системный [9].

Железодефицитные состояния – самая распространенная патология в мире после респираторных вирусных инфекций [2,5]. Железодефицитные состояния у женщин – часто встречающийся клинико–гематологический синдром, наблюдаемый в любом возрасте (с раннего детства до периода менопаузы) из–за развивающегося дефицита железа. В детородном возрасте эти состояния выявляются у 40–60% женщин, что является одной из причин развития железодефицитных состояний при беременности. В связи с этим возрастает значение коррекции железодефицитных состояний у девочек–подростков и женщин репродуктивного возраста.

В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и со-авт. (2006) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный [3]. Предлатентный дефицит железа – характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа – когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия – возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющийся симптомами анемии и гипосидероза.

Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его абсорбцией в желудочно–кишечном тракте. Процесс всасывания является высокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алиментарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки.

Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.

Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12].

Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его резорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.

В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10–14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище [10].

Таким образом, в норме гомеостаз метаболизма железа в организме поддерживается за счет адекватной потерям пищевой абсорбции биоэлемента. Дефицит железа у женщин обусловлен преимущественно кровопотерями. В случаях значительных кровопотерь, которые наблюдаются у девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста при обильных и длительных менструациях, дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки, эндометриозе, наличии внутриматочных контрацептивов, при гинекологических и хирургических операциях, нередко развиваются железодефицитные состояния.

Клиника и диагностика. Железо активно участвует во многих физиологических процессах, и недостаток его заметно отражается на функционировании ряда органов и систем. Существует определенная клиническая симптоматика дефицита железа в организме, ставшая классической. Пациенты жалуются на общую слабость, частые головные боли, головокружение, одышку при физической нагрузке, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, тахикардию, мышечную слабость, нарушение вкусовых ощущений и обоняния, снижение аппетита. Считают характерным появление так называемых «эпителиальных» симптомов: отмечается бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость и выпадение волос, расслоение, поперечная исчерченность и ломкость ногтей, которые могут иметь ложкообразную форму, атрофия сосочков языка, ангулярный стоматит, диспепсические расстройства и ряд других, дополнительных проявлений в зависимости от тяжести и продолжительности существования недостатка железа [4].

Выделяют три формы железодефицитных состояний: дефицит железа без анемии (предлатентный и латентный) и манифестный дефицит железа.

Предлатентный дефицит железа – сопровождается увеличенной абсорбцией железа в желудочно–кишечном тракте. Клинические симптомы отсутствуют. Лабораторные показатели: гемоглобин (Hb), эритроциты (RBC), гематокрит (Ht), сывороточное железо, сывороточный ферритин и коэффициент насыщения трансферрина обычно остаются в пределах нормы. Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа – тест абсорбции ⁵⁹Fe³⁺. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10–15%. Латентный дефицит железа сопровождается сидеропеническими симптомами, обусловленными дефицитом железа в тканях. Лабораторные показатели характеризуются снижением концентрации сывороточного ферритина (5–15 мкг/л), сывороточного железа в плазме, увеличением трансферрина. При истощении запасов железа развивается недостаток транспортного железа, хотя синтез Hb на этой стадии не нарушен и, следовательно, показатели красной крови (Hb, Ht, RBC, эритроцитарные индексы – MCV, MCH, MCHC) сохраняются в пределах нормы. Однако при дополнительных стрессах или потерях железа латентный дефицит железа может перейти в манифестный дефицит железа [5].

Заключительным этапом железодефицитных состояний является манифестный дефицит железа, возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющаяся симптомами анемии и гипосидероза.

Для диагностики манифестного дефицита железа используются следующие гематологические показатели: Hb, RBC, Ht – гематокрит – отражает долю RBC в общем объеме крови; ЦП – цветной показатель – отражает относительное содержание Нb в эритроците (при манифестном дефиците железа ЦП <0,85); MCV – mean corpuscular volume (средний объем эритроцитов, норма: 80–95 фл), MCV снижается при железодефицитной анемии; MCH – mean cell hemoglobin (среднее содержание Нb в эритроците, норма: 27–31 пг), при манифестном дефиците железа MCH<24 пг; MCHC – mean cell Hb concentration (средняя концентрация Нb в эритроците, норма: 30–38 г/дл), при железодефицитной анемии MCHC<33 г/дл; RDW – red cell distribution width (показатель анизоцитоза эритроцитов, норма 11,5–14,5%), при манифестном дефиците железа RDW повышен [5].

Исследование крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе должно дополняться обязательным просмотром мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа: гипохромия – снижение плотности окраски RBC из–за низкого содержания Нb; в мазке крови преобладают микроциты – RBC уменьшенного размера; отмечаются анизоцитоз (неодинаковая величина) и пойкилоцитоз (различные формы) RBC [5].

С давних пор постановка диагноза манифестного дефицита железа основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение Hb считается ведущим.

На практике чаще применяется следующая классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести: легкая степень – Hb от 90 до 120 г/л; средней степени – Hb от 70 до 89 г/л, тяжелая – Hb менее 70 г/л [1].

Для диагностики предлатентного дефицита железа и латентного дефицита железа определение только гематологических показателей является недостаточным. Необходимо определять показатели обмена железа (феррокинетические) показатели в сыворотке: сывороточный ферритин, трансферрин, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина.

Сывороточный Ферритин – железопротеид, характеризующий депонированное железа в организме. 1 мкг/л сывороточного ферритина соответствует 8 мг резервного железа. Сывороточное железо – железо, связанное с белком–трансферрином. Другое название сывороточного железа – связанный трансферрин, сыворотки. Свободный трансферрин – трансферрин не связанный с железом. Коэффициент насыщения трансфер-рина железом – отношение концентрации сывороточного железа к концентрации трансферрина сыворотки, выражается в %.

Диагностика предлатентного и латентного дефицита железа:

• клинические симптомы чаще отсутствуют
• определение гематологических показателей: Hb<125 г/л; Ht≤37%; RBC≤38,5 х1012/л
• определение феррокинетических показателей: сывороточный ферритин <30 мкг/л

Диагностика манифестного дефицита железа:

• клинические симптомы анемического и сидеропенического синдрома
• определение гематологических показателей
• морфологические изменения эритроцитов
• определение феррокинетических показателей

Лечение. Лечение манифестного дефицита железа состоит в назначении препаратов железа на длительный срок в достаточной дозировке.

Основные принципы лечения манифестного дефицита железа:

• Невозможно возместить дефицит железа только диетотерапией без лекарственных железосодержащих препаратов;
• доза – не меньше 120 мг элементарного железа, продолжительность лечения – в среднем – 50 дней;
• после нормализации уровня гемоглобина лечение необходимо продолжать до восполнения запасов железа. В зависимости от тяжести железодефицитных состояний такая терапия может продолжаться 2–6 месяцев;
• критериями коррекции дефицита железа являются нормализация показателей сывороточного ферритина, сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. При нарушении кишечного всасывания железа – применять препараты железа парентерально. Не рекомендуется применять препараты железа в/м, так как нередки осложнения. Предпочтительнее в/в введение препаратов железа;
• необходимо правильно питаться, придерживаться специальной диеты с достаточным количеством белка (150–160 г в сутки);
• рекомендуется одновременный прием с препаратами железа аскорбиновой кислоты, которая способствует образованию комплексных соединений железа, предотвращает образование плохо диссоциирующих окисных форм железа;
• избегать одновременного приема с препаратами железа всего того, что препятствует всасыванию железа (кальций, чай, кофе, оксалаты, фосфаты);
• при уменьшении общего белка до 60 г/л в состав инфузионной терапии включать белковые препараты: альбумин, сухую плазму, протеин.

Характерной чертой настоящего времени в проблеме лечения манифестного дефицита железа является практически полный отказ от гемотрансфузий, к которым еще не так давно прибегали часто. Это связано с теми неблагоприятными последствиями, которые ассоциированы с этой операцией, и в первую очередь с неконтролируемым с массивным попаданием инфекционного начала, содержащегося в любой крови. Переливание крови и ее компонентов чаще всего осуществляется по жизненным показаниям в связи с массивной кровопотерей.

Золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 80 мг элементарного железа в сутки. Более высокие дозы не увеличивают эффективность, однако могут учащать побочные эффекты.

Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом (Ферлатум) и гидроксид–полимальтозным комплексом (Феррум–Лек, Мальтофер) (табл. 1).

Таблица 1. Препараты для приема железа внутрь

Препарат Производитель	Дополнительные компоненты	К–во железа/к–во элементарного железа(мг)	Форма	Суточная доза
Ферлатум*** ITALFARMACO, Италия	Протеин–сукцинилат	15 мл/40 мг	Раствор для приема внутрь во флаконах	1–3
Феррум–Лек*** Lek, Словения	Полимальтоза	100	Табл. (жеват.)	1–3
		5 мл/50	Сироп	2–6 мерн. лож
Мальтофер*** Vifor, Швейцария	Полимальтоза	1 мл/50 мг	Капли	40–120 капель
Мальтофер Фол*** Vifor, Швейцария	Фолиевая кислота полимальтоза	100	Таблетки	1–2
Ферро–Фольгамма** WORWAG PHARMA, Германия	Аскорб. и фолиевая к–ты, цианкобаламин	100/37	Капсулы	1–3
Сорбифер Дурулес ** Egis, Венгрия	Аскорбиновая кислота	320/100	Таблетки	1–2
Тардиферон ** Pierre Fabre, Франция	Аскорбиновая к–та, мукопротеаза	256/80	Таблетки	1–2
Гино–Тардиферон** Pierre Fabre, Франция	Аскорбиновая и фолиевая к–ты, мукопротеаза	256/80	Таблетки	1–2
Гемофер Пролонгатум** Glaxo Wellcome Poznan, Польша	–	325/105	Драже	1
Хеферол Alkaloid, Македония	–	350/100	Капсулы	1–2
Ферро–градумент**	–	525/105	Таблетки	1
Тотема** Иннотек Интернасьональ, Франция	Медь Марганец	10 мл/50 мг	Питьевая суспен. в ампул. по 10 мл	1–3 ампулы
Актиферрин** Ratiopharm, Германия	D,L–серин	113,85/34,5	Капсулы	1–3
		5 мл/34,5	Сироп
Актиферрин Композитум** Ratiopharm, Германия	D,L–серин, Фолиевая к–та, цианкобаламин	113,85/34,5	Капсулы	1–3
Фенюльс** Ranbaxy Laboratories, Индия	Аскорб. и пантотен. к–ты Витамины: В1, В2, В6, никотинамид	150/45	Капсулы	1–3
Ферретаб комп. Lannacher, Австрия	Фолиевая к–та	154/50	Капсулы	1–3
Фефол** Eipico, Египет	Фолиевая к–та	150/47	Капсулы	1–3
Фенотек** Rusan Pharma, Индия	Аскорбиновая и пантотеновая к–ты Витамины: В1, В2, В6	150/45	Капсулы	1–3
** Железо находится в двухвалентной форме (Fe2+) ***Железо в трехвалентной форме (Fe3+)

Всасывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двухвалентной форме. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двухвалентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а затем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии.

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.

Ферлатум – полусинтетический железо–протеиновый комплекс, в котором атомы трехвалентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из белка коровьего молока (казеина). Особенность Ферлатума заключается в наличии уникальных физико–химических свойств: в кислой среде желудка вследствие преципитации белка, вокруг атомов железа образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая раздражающее действия Ферлатума на желудочно–кишечный тракт. В нейтральной или слабощелочной среде кишечника происходит растворение белковой оболочки, высвобождение и всасывание железа.

Таким образом, Ферлатум не раздражает слизистую желудка и максимально всасывается в кишечнике, поэтому практически не имеет побочных эффектов (болей в эпигастрии, тошноты, привкуса железа на языке, нарушения стула).

Степень усвояемости Ферлатума не зависит от приема пищи: его можно принимать как до, так и после еды и натощак.

Один флакон с 15 мл раствора для приема внутрь содержит 800 мг железо протеин–сукцинилата (эквивалент 40 мг элементарного железа).

Показания к применению Ферлатума у женщин различных возрастных групп

Латентный дефицит железа является ранней стадией железодефицитных состояний, предшествующий развитию крайней стадии – манифестному дефициту железа. В настоящее время убедительно доказано, что своевременное выявление и коррекция препаратами железа латентного дефицита железа является надежной профилактикой развития манифестного дефицита железа. Для коррекции латентного дефицита железа достаточная доза элементарного железа в сутки составляет 50 мг.

Распространенность латентного дефицита железа по сравнению с манифестным дефицитом железа среди девочек–подростков, женщин детородного и климактерического возраста намного выше. У каждой женщины, имеющей гематалогические показатели на нижней границы нормативных значений, с ежемесячной повышенной кровопотерей вследствие обильных и длительных менструаций, дисфункциональных маточных кровотечений, наличия миомы матки, аденомиоза или других, в том числе и негинекологических причин, следует подозревать наличие латентного дефицита железа. Диагноз подтверждается путем определения феррокинетических показателей (сывороточный ферритин, сывороточное железо, коэффициент насыщения трансферрина).

Из всех имеющихся в настоящее время препаратов трехвалентного железа Ферлатум является самым оптимальным для коррекции латентного дефицита железа, так как содержит 40 мг элементарного железа в 1 флаконе, что является адекватной для данного случая суточной дозой, в то время как 1 таблетка препаратов железа в форме гидроксид–полимальтозного комплекса содержит 100 мг элементарного железа. Длительность коррекции латентного дефицита железа должна составлять не менее 1,5 месяца.

Железодефицитные состояния – это последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления железа в организме. Поэтому условно можно выделить две формы латентного дефицита железа: «латентный дефицит железа, предшествующий манифестный дефицит железа» и «латентный дефицит железа после манифестного дефицита железа». В связи с чем следует всегда помнить о необходимости соблюдения этапности при восполнении дефицита железа в организме (рис. 1).

Рис. 1. Схема поэтапного восполнения дефицита железа при железодефицитных состояниях препаратом «Ферлатум» Условные обозначения. V – этапы лечения; МДЖ – манифестный дефицит железа; МДЖ Т.С. – тяжелой степени; МДЖ С.С. – средней степени тяжести; МДЖ Л.С. – легкой степени тяжести; ЛДЖ – латентный ДЖ; ПДЖ – предлатентный ДЖ; БДЖ – без ДЖ; 2–6 нед. – средняя продолжительность лечения на каждом этапе в неделях; 1–4 фл. – количество флаконов Ферлатум в сутки

Пояснения к схеме. При лечении МДЖ ТС. необходимо проведение 5 этапов восполнения ДЖ (с I по V); при МДЖ С.С. - 4 этапа (со II по V); при МДЖ Л.С. - 3 этапа (с III по V); при ЛДЖ - 2 этапа (IVи V); при ПДЖ -1 этап (V-й). В лечении МДЖ тяжелой и средней степени тяжести в сочетании с Ферлатум рекомендуется использовать препараты рекомбинантного эритропоэтина. Обоснованием перехода к следующему этапу лечения служат гематологические (гемоглобин, эритроциты, гематокрит) и феррокинетические (железо и ферритин сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина железом) показатели, значения которых соответствуют определенным стадиям ЖДС. Гематологические и феррокинетические показатели, как минимум, необходимо определять в начале и в конце каждого этапа лечения.

Таким образом, при лечении женщин с манифестным дефицитом железа легкой степени тяжести после достижения у них гематологических показателей, соответствующих нижней границе нормативных значений, далее необходимо продолжить коррекцию «латентного дефицита железа после манифестного дефицита железа», снизив дозу Ферлатум до 1 флакона в день.

Манифестный дефицит железа легкой степени тяжести. Для лечения манифестного дефицита железа легкой степени тяжести рекомендуемая доза составляет 2 флакона препарата Ферлатум в сутки в течение 1,5–2 месяцев, затем доза снижается до 1 флакона в день, так как проводится коррекция латентного дефицита железа. Длительность этого этапа составляет 1,5 месяца.

Манифестный дефицит железа средней и тяжелой степени вследствие массивной кровопотери, связанной с оперативным вмешательством. Уникальная особенность препарата Ферлатум заключается в том, что он представляет собой жидкость, готовую для внутреннего употребления независимо от приема пищи. В 1–3 сутки послеоперационного периода возможность перорального приема препаратов, в том числе и препараты железа, как правило, ограничена в связи с диетой. Поэтому для лечения манифестного дефицита железа в 1–5 суток послеоперационного периода у женщин различных возрастных групп допустимо использовать Ферлатум в дозе 3–4 флакона в сутки, особенно если применение препаратов железа для парентерального введения невозможно по каким–либо причинам. Лечение препаратом Ферлатум в таких случаях целесообразно сочетать с подкожным введением препаратов рекомбинантного эритропоэтина в стандартных дозах.

Таким образом, решение проблемы железодефи-цитных состояний у женщин имеет два направления. Первое направление заключается в осуществлении мероприятий по своевременной диагностике, профилактике и лечению гинекологических заболеваний, позволяющих предупреждать чрезмерные кровопотери. Второе – в использовании современных методов диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний с применением имеющихся различных форм препаратов железа, в том числе жидких и для парентерального применения; а также стимулятора эритропоэза – рекомбинантного эритропоэтина. Основными свойствами железодефицитных состояний являются их обратимость и возможность предупреждения. Причина высокой распространенности манифестного дефицита железа заключается в недооценке значения диагностики ранних стадий дефицита железа (предлатентного и латентного), а также отсутствие дифференцированного подхода к коррекции этих стадий с целью профилактики манифестного дефицита железа. Основой рациональной коррекции железодефицитных состояний у женщин является своевременная диагностика ранних стадий дефицита железа и индивидуальный подбор препарата железа в адекватной дозе. Поэтому в ряде случаев оптимальным у женщин различных возрастных групп на определенном этапе коррекции железодефицитных состояний является препарат «Ферлатум».

ЛИТЕРАТУРА
1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий.(учебно–методическое пособие).–М.–1999.–58С
2. Белошевский В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных.–Воронеж.–2000.–121 С.
3. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально–вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров–гинекологов, 2006, №3, стр.11–14.
4. Дворецкий Л.И. Гипохромные анемии.–Гематология.–2001.–Т.3.–N9.
5. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. –М.–2001.–84С.
6. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии.– М.1981.– 190С.
7. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Жаров Е.В., Охапкин М.Б., Лопухин В.О. Железо-дефицитные состояния у беременных. Серия научно–практических информационных материалов «Российский клинический опыт для акуш.–гинекологов». Москва, 2005. 32 С.
8. Серов В.Н., Шаповаленко С.А. Лечение железодефицитных состояний у женщин в различные возрастные периоды. Российский Вестник акуш–гинек., 2002.–№1.
9. Baker WF Jr.Iron deficiency in pregnancy, obstetrics, and gynecology.Hematol Oncol Clin North Am 2000 Oct, 14(5):1061–77
10. Heath A.L., Fairweather–Tait S.J. Clinical implications of changes in the modern diet: iron intake, absorbtion and status. Best Practical&Reasearch Clin Haem V.15.–N2.–pp.225–241.–2002.
11. Shatrugna V, Raman L, Kailash U, Balakrishna N, Rao KV.Effect of dose and formulation on iron tolerance in pregnancy.Natl Med J India 1999 Jan–Feb; 12(1):18–20
12. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uder-standing of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem.–V15.–N2.–pp.243–259.–2002.