Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», 2011, ТОМ №13, № 10, с. 90-93

Комбинированная терапия: ключ к успешному контролю артериальной гипертензии для практического врача

О.А.Кисляк, С.Л.Постникова, А.А.Копелев
Российский государственный медицинский университет, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено, с одной стороны, широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеют повышенный уровень артериального давления – АД), с другой – только у 23,2% пациентов с АГ достигаются целевые цифры АД [1]. Как известно, достижение целевых уровней АД является одной из важнейших задач антигипертензивной терапии, основой для максимального снижения риска осложнений. Целевыми уровнями при лечении больных АГ должна быть величина АД<140/90 мм рт. ст. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД<130–139/80–89 мм рт. ст. Если не повысить эффективность антигипертензивной терапии и процент адекватно леченных лиц с АГ, то рассчитывать на перелом в снижении сердечнососудистых осложнений (ССО) не приходится.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина I (БРА), антагонисты кальция (АК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться a-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [2]. Для достижения целевых цифр возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с высоким или очень высоким риском ССО (рис. 1).

Рис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД.

По сути дела большинство пациентов, состоящих на учете у практикующих врачей, требуют комбинированной терапии, поскольку на том этапе, когда они обращаются к специалистам, у них уже имеются поражение органов-мишеней, сопутствующие заболевания. А это пациенты высокого или очень высокого риска (табл. 1) которые, как было отмечено, требуют комбинированной терапии.

Таблица 1. Стратификация риска у больных АГ

ФР, ПОМ и СЗ	АД, мм рт. ст.
	АГ 1-й степени, 140-159/90-99	АГ 2-й степени, 160-179/100-109	АГ 3-й степени, ≥ 180/110
Нет ФР	Низкий доп. риск	Средний доп. риск	Высокий доп. риск
1-2 ФР	Средний доп. риск	Средний доп. риск	Очень высокий доп. риск
≥ 3 ФР, ПОМ, МС или СД	Высокий доп. риск	Высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск
АКС	Очень высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск

Примечание. ФР – факторы риска, ПОМ – поражение органов-мишеней, АКС – ассоциирвоанные клинические состояния, С3

Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО. И наконец, комбинированная терапия позволяет быстрее достичь целевых уровней АД. Это очень важно, поскольку даже пациенты высокого риска, имеющие субклинические поражения органов-мишеней, долгое время не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. Поэтому им очень важно доказать в кратчайшие сроки эффективность выбранной врачом стратегии лечения.

Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям АГП. К ним относятся: ИАПФ + диуретик; БРА + диуретик; ИАПФ+АК; БРА+АК; дигидропиридиновый АК+БАБ; АК + диуретик; БАБ + диуретик (рис. 2). При выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлоротиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Наиболее популярной в России является комбинация ИАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования Пифагор, почти 1/3 врачей в России отдают предпочтение сочетанию именно этих классов препаратов [3]. Возможно именно эти два класса препаратов обеспечивают контролирование практически всех механизмов повышения АД.

Рис. 2. Рациональные комбинации АГП.

Именно с применением комбинации ИАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (координатор академик РАН Ю.Н.Беленков). Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Проект знаменателен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере, – эналаприл и индапамид.

В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [4]. Всего в исследование были включены 550 больных АГ 2–3-й степени (исходное систолическое АД>160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначалась комбинация эналаприла и индапамида. Причем, если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 4 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Процент пациентов, в целом отреагировавших на лечение (снижение систолического и диастолического АД>20/10 мм рт. ст. составил 77,1. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,2% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Только у 2,7% пациентов отмечался кашель (см. рис. 2).

Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия ИАПФ может быть менее эффективной. Результаты исследования ЭПИГРАФ-1 позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания 3 видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1-й степени; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2-й степени; Энзикс Дуо Форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).

Эффективность и безопасность Энзикса оценивалась в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 центр в Сербии [5]. Всего в исследование были включены 313 больных, которые были рандомизированы в 2 группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102. В контрольной группе проводилось лечение другими классами АГП (кроме ИАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (<140/90 мм рт. ст. для всех больных и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с СД), дозы Энзикса удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, также корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на 2 подгруппы в зависимости от исходного уровня АД.

В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ 1-й степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1%) – доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме Энзикс Дуо. Только 1 больному АГ 1-й степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Трое пациентов не завершили исследование. Во 2-й подгруппе 93 пациентам с АГ 2-й степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс Дуо). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Еще 2 больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс.

При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), в сравнении с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что систолическое АД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее количество больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ 1-й степени эта величина составляла 89,8%, а у больных с АГ 2-й степени – 77,2%.

Таким образом, раннее начало лечения больных АГ 1–2-й степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо этого, терапия Энзиксом экономически выгодна.

Важное клиническое значение имеет присутствие в составе Энзикса метаболически нейтрального диуретика индапамида. В настоящее время метаболическим эффектам антигипертензивной терапии придается важное значение. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда АГП, например диуретиков и БАБ (особенно неселективных), заключается в том, что свойственное им ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности может в долгосрочной перспективе повышать риск развития СД [6].

Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении АК, ИАПФ и БРА [7–9]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг/сут) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [10] и липидном профиле [11]. Особенно убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты выявлено не было [12].

Индапамид помимо мочегонного эффекта оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [13]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками, прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность оксида азота и уменьшая его разрушение [14]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [15].

Таким образом, благодаря проекту ЭПИГРАФ была создана новая форма комбинированного препарата – нефиксированная комбинация, которая позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у большинства пациентов. Комбинация ИАПФ и диуретика имеет согласно новым рекомендациям по АГ широкое применение (табл. 2). Присутствие двух АГП в одном двойном блистере безусловно будет способствовать повышению приверженности лечению. Три различные дозировки Энзикса будут способствовать адекватному подбору нефиксированной комбинации в разных клинических ситуациях, связанных с различными степенями повышения АД.

Таблица 2. Преимущественные показания к назначению рациональных комбинаций АГП

ИАПФ+ТД	ИАПФ+АК	БРА+ТД	БРА+АК	АК+ТД	АК+БАБ	ТД+БАБ
ХСН Диабетическая и недиабетическая нефропатия МАУ ГЛЖ СД МС Пожилые ИСАГ	ИБС ГЛЖ Атеросклероз сонных и коронарных артерий Дислипидемия СД МС Пожилые ИСАГ	ХСН Недиабетическая нефропатия МАУ ГЛЖ СД МС Пожилые ИСАГ Кашель при приеме ИАПФ	ИБС ГЛЖ Атеросклероз сонных и коронарных артерий Дислипидемия СД МС Пожилые ИСАГ Кашель при приеме ИАПФ	ИСАГ Пожилые ИБС	Атеросклероз сонных и коронарных артерий Тахиаритмии ИСАГ Пожилые Беременность	Перенесенный ИМ Тахиаритмии

Примечание. ТД – тиазидный диуретик, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, МАУ – микроальбуминурия, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, ИСАГ – изолированная систолическая АГ, ИМ – инфаркт миокарда, ИБС – ишемическая болезнь сердца.

ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Кукушкин С.К., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач. 2009; 12: 39–42.
2. Четвертый пересмотр рекомендаций ВНОК по, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010.
3. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России. Качественная клин. практика. 2004; 1: 17–27.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. 2005; 2 (4): 3–7.
5. Беленков О.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефексированной комбинации Эналапри-ли и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2. Сердце. 2005; 4 (5): 277–86.
6. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
7. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M at al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 21 (290): 2805–61.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-con-verting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–97.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Leonetti G, Rappelli A, Salvetti A et al. Long-term effects of in-dapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol 1990; 65: 67–71.
11. Harrower ADB, McFarlane G, Donnelly T et al. Effect of inda-pamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985; 7 (Suppl. II): 161–3.
12. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertention. Drug safety 2001; 24: 1155–65.
13. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am J Med 1988; 84 (Suppl. IB): 10–4.
14. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of inda-pamide on endothelium – dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am J Cardiol 1990; 65: H6–10.
15. Gosse PH, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with inda-pamide SR 1,5 mg versus Enalapril 20 mg: LIVE study. J Hyper-tens 2000; 18: 1465–75.

Индекс лекарственных препаратов: Комбинированный препарат: эналаприл + индапамид: ЭНЗИКС (Хемофарм Концерн А.Д.)