Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», 2011, ТОМ №13, № 5, с. 74-80

Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на нефиксированные комбинации

Н.А.Ваулин
Городская клиническая больница №29, Москва

Проблема артериальной гипертензии в мире и в России

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире и Россия здесь не исключение. Это обусловлено большой распространенностью заболевания и высоким риском его осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. АГ является самым распространенным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), во многом определяющим уровень сердечно-сосудистой смертности [1].

Необходимость снижения артериального давления (АД) при АГ имеет под собой убедительную доказательную базу и признано практически всеми врачами. Эффективность снижения АД до целевых значений подтверждена результатами крупнейших клинических исследований и увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. Так, например, метаанализ большого количества проспективных и описательных исследований (61 исследование, 1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто-лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. приводит к снижению риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта на 10%; снижение же САД на 20, а диастолического (ДАД) на 10 мм рт. ст. обеспечивает уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [2].

Если брать во внимание систему здравоохранения в целом, то выбор тактики гипотензивной терапии, основанный на доказательствах, полученных в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ), позволяет существенно снизить расходы на лечение АГ, особенно если учесть большую распространенность этого заболевания [3].

В России гипертонией страдают 30–40% всего взрослого населения и 60–80% лиц старше 60 лет [4]. Важнейшим показателем эффективности антигипертензивной терапии является адекватный контроль АД, т.е. достижение его целевого уровня, за который принимают АД ниже 140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ. Более того, при хорошей переносимости гипотензивной терапии считается целесообразным снижение АД и до более низких значений. При сочетании АГ с сахарным диабетом (СД) или поражением почек (наличие микроальбуминурии) рекомендуется снижение АД до уровня менее 130/80 мм рт. ст. [5].

Несмотря на модифицируемый характер АГ, в США, европейских странах и России целевые уровни АД в реальной клинической практике достигаются далеко не всегда [6]. В настоящее время для достижения целевого АД используют монотерапию и комбинированное лечение.

Каждый из подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства больному не понадобится дополнительно принимать еще один препарат. Ранее длительную монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой «мягкой» АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска.

Результаты множества РКИ антигипертензивных средств убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ 1–2-й степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт. ст. соответственно).

Это вполне закономерно, поскольку препараты одного класса не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), объемзависимые механизмы.

По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию. У 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение двух, а у 25% – трех лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД был достигнут при назначении четырех препаратов, а в 2% случаев потребовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. На практике на этапе подбора монотерапии до 50% больных АГ прекращают прием антигипертензивных препаратов уже на 1-м году лечения в основном из-за отсутствия или длительности проявления видимого эффекта [7].

Наконец, именно на фоне монотерапии возможно проявление неблагоприятных эффектов за счет более высоких доз. В частности отмечены высокая частота развития гипокалиемии и потребность в применении препаратов калия на фоне лечения тиазидным диуретиком в самом крупном РКИ эффективности антигипертензивных препаратов – ALLHAT [8].

Существует обоснованное мнение, что в случаях, когда исходный уровень ДАД превышает нормальные значения на 20 мм рт. ст., а ДАД – на 10 мм рт. ст., необходимо в качестве начальной терапии одновременно назначать два препарата или комбинированный препарат с фиксированными дозами [9]. Как было убедительно продемонстрировано в исследовании VALUE [10], чем быстрее достигается нормализация АД, тем эффективнее снижается риск сердечно-сосудистых осложнений.

По данным исследования HOT, на момент включения в исследование 59% пациентов получали монотерапию, тогда как через 3,2 года один антигипертензивный препарат принимали лишь 32% больных. Была отмечена четкая зависимость между величиной целевого ДАД и частотой комбинированной терапии. Для достижения ДАД<90 мм рт. ст. комбинированная терапия потребовалась в 63% случаев, ДАД<85 мм рт. ст. – в 68%, а для ДАД<80 мм рт. ст. – в 74 % (среднее ДАД в этой группе составило 81 мм рт. ст., т.е. цель так и не была достигнута) [11]. Частота назначения двух и более антигипертензивных препаратов для достижения целевых уровней АД в наиболее значимых исследованиях по гипертонии представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота комбинированной терапии в основных исследованиях у больных АГ (%) [12].

Аналогичные результаты были получены и в Российской программе РОСА. Агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяла нормализовать АД у 90% и более гипертоников.

Не менее остро стоит вопрос о комбинированной терапии пациентов с 1 и 2-й степенью АГ, число которых составляет до 80% от всех лиц с повышенным АД. У этой категории больных врачи зачастую инициируют монотерапию, которая, к сожалению, неэффективна даже у лиц с незначительно повышенным АД.

Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные к применению гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД. По сравнению с плацебо это снижение составляет около 11 и 6 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно. Отсюда следует, что у пациентов с САД, превышающим 150 мм рт. ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно.

Таким образом, нормализация цифр АД для большинства пациентов предполагает применение более чем одного антигипертензивного препарата. Это нашло отражение в современных официальных рекомендациях по лечению АГ [13], где сказано, что терапия больных даже с умеренной АГ может начинаться с двух лекарственных средств или с применения комбинированных лекарственных препаратов. Использование комбинации гипотензивных препаратов становится неоспоримым, особенно при лечении АГ высокого риска, у больных с поражением почек, у страдающих СД, для которых целевые значения АД ниже. Начало лечения с комбинации препаратов наиболее предпочтительно у больных с более низкими целевыми значениями АД, при АГ высокого и очень высокого риска, а также при выраженном повышении АД (160/100 мм рт. ст. и выше).

У комбинированной терапии есть и недостатки. Это и неудобство для пациента, связанное с приемом нескольких препаратов. Кроме того, комбинированная терапия не всегда дает усиление антигипертензивного эффекта, а напротив, может привести к нарастанию нежелательных явлений. Некоторые из них представлены в табл. 1.

Таблица 1. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов

Препарат А	Препарат Б	Неблагоприятные эффекты, усиливаемые препаратом Б
Диуретик	Вазодилататоры	Гипокалиемия
Недигидропиридиновые БКК	B-блокатор	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
A-блокатор	Диуретик	Гипотония 1-й дозы, постуральная гипотония
ИАПФ	Диуретик	Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
ИАПФ	Калийсберегающий диуретик	Гиперкалиемия
Диуретик	B-блокатор	Гипергликемия, дислипидемия
Гидралазин	Дигидропиридиновые АК	Сердцебиение, ишемия миокарда
Дигидропиридиновый АК	A-блокатор	Гипотония
ИАПФ	A-блокатор	Гипотония

Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий:

• безопасность и эффективность компонентов;
• вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат;
• разные, но взаимодополняющие механизмы действия;
• более высокая эффективность по сравнению с монотерапией каждым из компонентов в отдельности;
• сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия;
• усиление органопротективных свойств;
• воздействие на универсальные механизмы повышения АД;
• уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости.

Комбинированные гипотензивные препараты с фиксированными дозами

Использование гипотензивных препаратов с фиксированными дозами удобно в применении и облегчает выполнение предписанного режима лечения [9]. Кроме того, стоимость таких препаратов может быть ниже стоимости отдельных компонентов, входящих в их состав.

Идея применения комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами возникла еще в 1950-е гг., когда впервые было предложено сочетать в одном препарате резерпин или иные производные раувольфии с другими лекарственными средствами [14]. Официальная история применения комбинаций препаратов с фиксированными дозами для лечения АГ началась в 1961 г., когда были созданы два препарата, содержащие в своем составе диуретик. Первый препарат содержал резерпин, дигидролазин и гидрохлоротиазид (ГХТЗ), второй – метилдофу и ГХТЗ.

В 1970-е и начале 1980-х гг. появилось много новых комбинированных препаратов, в которых разные дозы диуретиков сочетались с b-адреноблокаторами (БАБ), агонистами центральных a-адренорецепторов или с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Однако вскоре в связи с появлением новых классов препаратов популярность терапии комбинированными препаратами существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме монотерапии.

Возобновление интереса к комбинированным средствам связано с появлением фиксированных низкодозовых комбинаций аптигипертензивных препаратов в конце 90-х годов. Это были комбинации, не содержащие диуретик [антагонист кальция (АК) + ИАПФ; дигидропиридиновый АК+БАБ] или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 г. в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США (VI) было представлено 29 фиксированных комбинаций. Первое время использование в комбинированных препаратов с низкими дозами диуретиков не получило широкого распространения, однако в дальнейшем выбор таких доз стал одним из решающих факторов распространения КПФД при лечении АГ.

К преимуществам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие:

• простота и удобство приема для пациента;
• облегчение титрования доз;
• простота прописывания препарата;
• повышение приверженности пациентов;
• уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов;
• снижение риска использования нерациональных комбинаций;
• уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме;
• уменьшение цены.

Однако у фиксированных комбинаций есть и определенные недостатки. Один из них – фиксированность доз препаратов в таблетке, что ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, создает трудности при идентификации причины нежелательных явлений и отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Кроме того, фиксированный набор комбинаций ограничен и не может в настоящее время обеспечить полную замену произвольных комбинаций. Это относится даже к комбинации ИАПФ и диуретика, хотя на российском рынке таких комбинаций представлено очень много.

Нельзя забывать, что при всех отмеченных преимуществах фиксированных препаратов разнообразие клинических ситуаций в реальной практике диктует необходимость использования и произвольных комбинаций.

Варианты фиксированных антигипертензивных комбинаций

Наиболее известные и широко распространенные фиксированные комбинации подробнее рассмотрены в табл. 2.

Таблица 2. Варианты фиксированных антигипертензивных комбинаций

Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик: амилорид + ГХТЗ, спиронолактон + ГХТЗ, триамтерен + ГХТЗ (Триампур)	Комбинация была широко распространена в недавнем прошлом. Она позволяет предупредить потерю калия и магния, однако в настоящее время практически не применяется в связи с появлением ИАПФ, которые не только эффективно предупреждают гипокалиемию и гипомагниемию, но и лучше переносятся
Тиазидный диуретик + БАБ: Теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + ГХТЗ 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + ГХТЗ 25 мг).	Два наиболее хорошо изученных класса антигипертензивных средств. БАБ нивелирует возможные последствия применения диуретика – тахикардию, гипокалиемию и активацию РААС. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную БАБ. Имеются данные, что эта комбинация обеспечивает адекватный контроль АД в 75% случаев. Тем не менее необходимо уточнение длительной безопасности ее применения из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный обмен и сексуальную активность
Диуретик + ИАПФ или блокатор AT-рецепторов (БРА): Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + ГХТЗ 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг). Нолипрел (периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг).	Высокоэффективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Частота контроля АГ на фоне приема препаратов этих двух классов повышается до 80%. Блокаторы РААС устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Применение БРА лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты
ИАПФ+БКК: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл – 180/2, 240/1, 240/2, 240/4 мг), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг)	ИАПФ нейтрализуют возможную активацию симпато-адреналовой системы под действием БКК. Наличие венодилатирующих свойств у ИАПФ уменьшает частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием БКК. С другой стороны натрийуретическое действие АК создает отрицательный баланс натрия и усиливают гипотензивное действие ИАПФ. Эффективность данной комбинации продемонстрирована в клинических испытаниях.
БКК (дигидропиридиновый) + БАБ: Фелодипин + метопролол в дозах 5 и 50 мг (Логимакс)	Комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. Многочисленные данные свидетельствуют не только о теоретической обоснованности, но и практической ценности комбинации дигидропиридинового БКК и кардиоселективного БАБ

В России наиболее популярна комбинация ИАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования ПИФАГОР, почти треть врачей в нашей стране отдают предпочтение сочетанию именно этих препаратов [15].

Возможно, именно эти два класса препаратов обеспечивают контроль практически всех механизмов повышения АД. На рис. 2 показаны теоретические предпосылки совместного применения этих классов препаратов.

Рис. 2. Механизм действия и особенности сочетания диуретиков с ИАПФ.

Из многочисленных экспериментальных и клинических работ известно, что ИАПФ и диуретик действуют синергично и эффект от такой комбинации выше, чем у каждого из этих препаратов в отдельности. Диуретики, уменьшая объем циркулирующей крови, приводят к компенсаторной активации РААС, что ограничивает их эффективность. Добавление ИАПФ позволяет снизить активацию РААС и тем самым усиливает эффект диуретика. С другой стороны, известно, что ИАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Добавление диуретика в данной ситуации увеличивает активность РААС и обеспечивает повышение эффективности ИАПФ. Совместное использование ИАПФ и диуретика позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики приводят к повышению экскреции калия, тогда как ИАПФ способствуют его задержке, предупреждая тем самым осложнения, свойственные тиазидоподобным диуретикам, и наоборот, диуретики препятствуют развитию гиперкалиемии, вызванной ИАПФ.

Еще одним важным преимуществом применения препаратов, содержащих комбинации фиксированных доз ИАПФ и тиазидного диуретика, является меньшее время от начала терапии до наступления эффекта. При использовании препарата в виде монотерапии нередко у больного и даже врача не хватает терпения дождаться значимых лечебных эффектов. При использовании второго препарата (в частности, ИАПФ) АД снижается быстрее, что способствует соблюдению больными предписанного режима гипотензивной терапии [16].

Различные комбинации антигипертензивных препаратов отличаются по эффективности и безопасности. Относительные польза и риск комбинированного использования гипотензивных средств двух разных классов изучены на основании анализа данных многоцентрового проспективного эпидемиологического когортного исследования WHI [17].

После учета многих дополнительных факторов было показано, что комбинированное лечение диуретиком и АК по сравнению с сочетанной терапией диуретиком и БАБ приводило к увеличению риска смерти от ССЗ на 85% (ОР 1,85 при 95% ДИ 1,02–3,36). При исключении из анализа данных о больных СД сочетанное использование диуретика и АК ассоциировалось с еще большим повышением риска смерти от ССЗ по сравнению с комбинацией диуретика и БАБ (ОР 2,16 при 95% ДИ 1,16–4,03). В то же время комбинированное лечение ИАПФ и диуретиком по сравнению с использованием диуретика и БАБ приводило к снижению относительного риска смерти от ССЗ на 13% (ОР 0,87 при 95% ДИ 0,43–1,68).

В конце описания антигипертензивной комбинации ИАПФ + диуретик, необходимо упомянуть о фиксированной комбинации этих классов препаратов. Важным преимуществом применения фиксированной комбинации является улучшение соблюдения больными предписанного режима терапии [18]. Кроме того, использование комбинированного лекарственного средства обходится дешевле, чем одновременное применение его компонентов в виде двух отдельных препаратов. Условия рынка в настоящее время диктуют такую ценовую политику, при которой фиксированные комбинации дешевле, чем компоненты в виде отдельных препаратов.

Особенности нефиксированных комбинаций на примере препарата Энзикс

Именно с применением комбинации ИАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из многоцентровых исследований ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2 и способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере: эналаприл и индапамид.

При разработке протокола исследователи исходили из следующих фактов.

1. На момент начала работы комбинированные формы в подавляющем большинстве содержали диуретик ГХТЗ, имеющий максимальное диуретическое действие (ненужное при лечении АГ) и наибольшее число побочных реакций. С этой точки зрения гораздо предпочтительнее выглядит индапамид, как препарат, имеющий минимальное воздействие на метаболизм, а также продемонстрировавший в клинических исследованиях способность оказывать органопротекторное действие и эффективно снижать массу миокарда левого желудочка (ЛЖ).

2. На рынке имелась только одна фиксированная комбинация ИАПФ (периндоприла) с индапамидом. Однако изначальная концепция применения крайне малых доз обоих препаратов (ИАПФ и диуретика) привела к тому, что гипотензивная эффективность оказалась низкой, что сузило возможности этого препарата. Для эффективного лечения АГ потребовалось увеличение доз, что естественно привело к увеличению стоимости лечения.

Эфективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только по способности достижения целевого АД, но и с позиций вероятности неблагоприятных метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, метаболически нейтрален, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг в сутки) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [19] и липидном профиле [20]. Убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты не выявлено [21].

Помимо мочегонного эффекта индапамид оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [22]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает и антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [23]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда ЛЖ [24].

В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [25]. Всего были включены 550 больных АГ 2–3-й степени (исходное САД выше 160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и с симптоматической АГ. В начале лечения больным назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, а доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 4 нед. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения САД и ДАД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,2%. Только у 2,7% пациентов отмечен кашель (рис. 3). Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД. Результаты исследования ЭПИГРАФ-1 позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания 3 видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1-й степени; Энзикс дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2-й степени; Энзикс дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).

Рис. 3. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ-1. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных стабильной АГ.

В исследовании ЭПИГРАФ-2 [26] принимали участие 30 медучреждений, которые включили 550 больных, страдавших гипертонической болезнью или вторичной АГ почечного генеза с уровнем АД выше 160/90 мм рт. ст. Средний возраст обследованных составил 55,3±0,4 лет, среди наблюдавшихся было 58% женщин и 42% мужчин. Исходные значения АД составили в среднем 174,1 и 100,6 мм рт. ст., АГ 2-й степени отмечалась у 82%, АГ 3-й – у 18% пациентов. Всем больным назначали индапамид в дозе 2,5 мг/сут. Затем всех больных в зависимости от степени САД разделили на 3 группы. В 1-й группе (124 пациента) САД составило 160–170 мм рт. ст., во 2-й (328 больных) – 170–180 мм рт. ст., в 3-й (98 больных) более 180 мм рт. ст. Пациентам 1-й группы назначали эналаприл в дозе 5 мг/сут, 2-й – 10, в 3-й – 20 мг/сут. При невозможности достичь целевых уровней АД, дозы эналаприла увеличивались, что потребовалось у 22% больных.

В итоге средняя суточная дозировка эналаприла к окончанию исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом в дозе 2,5 мг. В ходе исследования в целом по группе САД снизилось со 174,1±19,6 до 137,3 мм рт. ст., что соответствует 20,4% от исходного (р<0,001). ДАД также достоверно снизилось со 100,6±11,6 до 83,1±7,4 мм рт. ст., что соответствует 14,7% от исходного (р<0,001). Целевой уровень АД был достигнут в 70% случаев.

При анализе случаев, когда в результате лечения уровень АД нормализовался, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), в сравнении с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что САД в «опытной» группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение, то к окончанию наблюдения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ 1-й степени эта величина составляла 89,8%, а у больных с АГ 2-й степени – 77,2%. Комбинированную терапию эналаприлом и индапамидом пациенты переносили хорошо: побочные явления выявлены у 45 (8,1%) больных, причем преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (5,4%), и лишь у 15 (2,7%) пациентов отмечен сухой кашель, вызванный приемом эналаприла. Таким образом, были отмечены высокая эффективность комбинации эналаприла с индапамидом, хорошая переносимость лечения.

Для того чтобы ответить на вопрос, насколько быстро появлялись различия по уровню АД, был проведен анализ динамики САД на 4-й (стартовые дозы препаратов) и 14-й неделях, после титрования и подбора доз. Эти данные представлены на рис. 4. Как видно, уже на 4-й неделе лечения пациенты, получавшие комбинацию эналаприла с индапамидом, имели преимущество в снижении САД.

Рис. 4. Изменение САД (при офисном измерении) в процессе лечения больных АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2.

В заключение необходимо представить еще один немаловажный аспект лечения больных АГ это стоимость лечения (рис. 5).

Рис. 5. Затраты на лечение больных АГ (в расчете на одного пациента в месяц) в группах активного лечения (Энзикс) и контроля.

На рис. 5 представлены затраты на лечение больных АГ в основной и контрольной группах (по ценам в аптеках Москвы на момент проведения исследования). Как видно, «общепринятое» лечение АГ по крайней мере в Москве и Московской области, с применением современных БАБ, диуретиков, БКК и в меньшей степени агонистов имидазолиновых рецепторов и антагонистов рецепторов к ангиотензину II обходилось, по результатам исследования ЭПИГРАФ-2, в 372 руб. на одного пациента в месяц. При альтернативной терапии Энзиксом стоимость лечения больных с АГ 1-й степени снижается более чем вдвое – до 182 руб. в расчете на одного больного в месяц. Затраты на лечение одного пациента с более тяжелой АГ 2-й степени составляют лишь 215 руб. в месяц в расчете на одного пациента, что соответствует 57% от стоимости общепринятого лечения АГ. Эти цифры получаются, несмотря на использование более высоких дозировок Энзикса (в половине случаев 20 мг/сут эналаприла + 2,5 мг/сут индапамида = Энзикс дуо и в другой половине случаев эналаприл 40 мг/сут + индапамид 2,5 мг = Энзикс дуо форте) при лечении больных более тяжелой АГ 2-й степени.

Заключение

Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида позволяет более быстро снижать уровень САД и достоверно уменьшать число пациентов с гипертрофией ЛЖ. В реальной клинической практике улучшает качество жизни больных с АГ и уменьшает число госпитализаций. Нефиксированная комбинация позволяет добиться адекватного контроля АД у большей части пациентов, при этом подобная терапия обходится дешевле, т.е. экономически выгодна. Присутствие двух антигипертензивных препаратов в одном двойном блистере, безусловно, будет способствовать повышению приверженности лечению, а три различные дозировки Энзикса – адекватному подбору доз у больных с разной степенью повышения АД. Данная комбинация вполне обоснованно занимает достойное место в ряду современных комбинированных препаратов для лечения АГ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; (4): 45–50.
2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–13.
3. MA, Avorn J. Economic implications of evidence-based prescribing for hypertension: can better care cost less? JAMA 2004; 291: 1850–56.
4. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2002; (1): 5–9.
5. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004; 3 (3): 105–20.
6. Ратова Л.Г., Чазова И.Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Cons. Med. 2004; Прил. (Вып. 2): 3–7
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. 2003; 2 (4): 159–64.
8. Major utcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
9. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertens 2003; 4 (2): 1206–52.
10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
12. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Российский университет дружбы народов. Клинич. фармакол. и тер. 2001; 10 (3).
13. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–87.
14. L. History of fixed-dose combination therapy for hypertension [letter]. Arch Intern Med 1997; 157: 1044.
15. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России. Качествен. клин. практ. 2004; 1: 17–27.
16. Chah SU, Anjum S, Littler WA. Use of diuretics in cardiovascular disease: hypertension. Postgrad Med J 2004; 80: 271–6.
17. Wassertheil–Smollet S, Psaty B, Greenland P, et al. Association between cardiovascular outcomes and antihypertensive drug treatment in older women. JAMA 2004; 292: 2849–59.
18. Sisen SA, Miller DK, Woodward RS et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150: 1881–4.
19. Leonetti G, Rappelli A, Salvetti A et al. Long-term effects of indapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol 1990; 65: 67–71.
20. Harrower ADB, McFarlane G, Donnelly T et al. Effect of inda-pamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985; 7 (Suppl. II): 161–3.
21. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertention. Drug Safety 2001; 24: 1155–65.
22. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am J Med. 1988; 84 (Suppl. IB): 10–4.
23. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of inda-pamide on endothelium – dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am J Card 1990; 65 (17): 6H–10H.
24. Gosse PH, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with inda-pamide SR 1,5 mg versus Enalapril 20 mg: LIVE study. J Hyper-tens 2000; 18: 1465–75.
25. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. 2005; 2 (4): 3–7.
26. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ–2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 . Сердце. 2005; 4 (5): 277–86.