Экстрагенитальная патология

Под редакцией Соколовой М.Ю.

---

| |

БОЛЕЗНИ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ

Введение
Патология органов кроветворения приобретает в последние годы все большую значимость в акушерской практике. Это связано, с одной стороны, с тем, что болезни крови неблагоприятно влияют на организм матери и развитие плода, а с другой - с тем, что они нередко служат важнейшей причиной акушерских кровотечений - одного из наиболее опасных осложнений гестационного процесса. Одной из наиболее важных проблем в акушерской гематологии является железодефицитная анемия, частота которой в нашей стране неуклонно растет. Это не новая, но до сих пор не решенная проблема, изучению которой посвящено большое количество работ.

Другой важнейшей проблемой стало изучение процессов свертывания крови у беременных, в частности универсального синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, с которыми связано развитие целого ряда патологических процессов и, в частности, метроррагий, тромбозов и тромбоэмболий. Однако до сих пор мало внимания уделяется целым направлениям в акушерской гематологии; единичными или полностью отсутствующими в последнее десятилетие являются исследования всех вариантов анемий (кроме железодефицитной), гемобластозов, тромбоцитопатий и тромбоцитопений и др.

Настоящее пособие для врачей не ставит своей задачей охватить все формы гематологической патологии у беременных. Поскольку оно ориентированно на практического врача, в нем приведены наиболее частые и наиболее важные в акушерской практике заболевания системы кроветворения, методы их диагностики и лечения в условиях беременности, взаимосвязь болезней крови и осложнений гестационного процесса.

Кроветворение у беременных
Гемопоэз развивается из полипотентной стволовой клетки, общей для всех ростков кроветворения. На самых ранних стадиях развития эта клетка дает мультипотентное потомство, называемое стволовыми клетками-предшественницами. Стволовые клетки являются пролиферирующими клетками со способностью к самообновлению и асимметричному делению. Их роль заключается в создании и поддержании клеточного размножения. В норме стволовые клетки представляют собой небольшую, но важную популяцию среди клеток костного мозга. Вместе со своим потомством они составляют иерархическую основу нормального гомеостаза. В этой иерархии мультипотентные клетки превращаются в плюрипотентные, которые, в свою очередь, дают начало коммитированным клеткам-предшественницам (с выбранным направлением дифференцировки) и в конечном итоге - терминально-дифференцированным клеткам.

Клетки-предшественницы обычно бипотенциальны. Так, обнаружены клетки способные дифференцироваться в мегакариоциты и в эритроциты, в моноциты-макрофаги и в нейтрофилы, в эритроциты и эозинофилы, в базофилы и тучные клетки. К унипотентным клеткам-предшественницам относятся те клетки, которые дифференцируются только в направлении одного ростка кроветворения.

Эритропоэз регулируется гормоном эритропоэтином, вырабатываемым в почках и в меньшей степени в печени при стимуляции тканевой гипоксией. Эритробласты костного мозга усваивают, связанное с ферритином железо, и в них образуется гемоглобин. Эритробласты, проходя ряд стадий нормоцитов, ретикулоцита превращаются в эритроциты. На более зрелых этапах развития (ортохромные нормоциты) клетки теряют способность к делению, наблюдается пикноз ядер, которые выталкиваются наружу. Вновь образованные молодые эритроциты - ретикулоциты, имеют митохондрии и обладают способностью синтезировать гемоглобин. Зрелые эритроциты в периферической крови утрачивают митохондрии и белковосинтетическую функцию. В костном мозге имеется 3-х дневный запас ретикулоцитов, которые поступают в кровь при повышенной концентрации эритропоэтина.

Гранулоциты начинают распознаваться на стадии миелобласта. Дальнейшая стадия -промиелоцит содержит первичные лизосомальные гранулы; в миелоцитах эти гранулы специфичны и по ним идентифицируют разные типы гранулоцитов: нейтрофильные, эозинофильные, базофильные. Миелоциты еще не утратили способности к делению. Следующие за ними метамиелоциты (прежнее название юные), палочкоядерные и сегментированные гранулоциты - не обладают митотической активностью. В костном мозге существует резерв зрелых гранулоцитов, в 10 раз превышающий их количество в кровяном русле. Эритроциты и гранулоциты не возвращаются из крови в костный мозг.

Монобласт через промоноцит превращается в моноцит, который в отличие от других зрелых клеток крови не утратил способности делиться и в тканях может стать макрофагом.

Мегакариоциты костного мозга отшнуровывают от себя около 5000 безъядерных фрагментов - тромбоцитов.

Костномозговая стадия развития миелоидных и эритроидных элементов продолжается около 2 нед, время циркуляции в крови зрелых лейкоцитов составляет несколько часов (нейтрофилов - 6-10 ч, эозинофилов - 7-12 ч, базофилов - 8 ч), тромбоцитов 8-10 дней, эритроцитов - 120 дней. Тканевой период жизни продолжается у нейтрофилов от нескольких часов до нескольких суток, у эозинофилов - 8-12 сут, базофилы после поступления в ткани погибают в очень короткие сроки. Время пребывания моноцитов в костном мозге в среднем равняется 2,5 суткам, время циркуляции в кровяном русле - от 12 до 104 ч. Моноциты после поступления из крови в легкие находятся там в виде альвеолярных макрофагов в среднем 27 сут.

Лимфоцитопоэз просходит в разных органах. В костном мозге образуются в основном В-лимфоциты, которые мигрируют в лимфатические узлы и селезенку. Родоначальная клетка Т-лимфоцитов мигрирует из костного мозга в вилочковую железу. В- и Т-лимфоциты входят в систему, обеспечивающую иммунный ответ. Существуют коротко (несколько дней) и долго (несколько лет) живущие клетки; наибольшую продолжительность жизни имеют клетки иммунологической памяти. В крови В-лимфоцитиы составляют 23%, Т-лимфоцитиы - 70%, остальные - “ни Т, ни В”.

Своеобразный эмбриогенез крови, в отличие от других органов и систем, совершается непрерывно на протяжении всей жизни человека.

Дефект контроля стволовых клеток может привести к появлению большого количества клеток, т.е. к лейкозу.

Важнейшая гематологическая проблема в акушерстве - анемия. Поэтому привлекают внимание процессы, связанные с обменом железа.

Железо поступает в организм с пищей в виде двухвалентных (97%) и трехвалентных (3%) соединений. Лучше всасывается железо, находящееся в гемовой форме (из мяса) и хуже из растительной пищи, где оно содержится в негемовой форме. Из 15-20 мг железа, поступающего в организм в течение суток с продуктами питания, усваивается не более 2-2,5 мг вне беременности и до 4 мг в сутки на протяжении беременности. Количество железа в поглощаемой пище не определяет возможность его всасывания.

Двухвалентное железо всасывается в кишечнике (в двенадцатиперстной кишке и в начальной части тощей кишки), а трехвалентное предварительно переходит в двухвалентное под влиянием соляной кислоты. На поверхности энтероцитов находится рецепторный белок апоферритин, который взаимодействует с ионами железа. Комплекс железо - апоферритин поступает в энтероциты.

В организме содержится 3-5 г железа. У женщин меньше, чем у мужчин. Оно распределено в следующих фондах:

В фонде эритрона, в гемоглобине - 60-70%.
В виде запасов железа, в депо (ферритин и гемостдерин внутренних органов) - 30-40%.
В форме транспортного железа, связанного с трансферрином - 0,013%).
В составе ферментов различных органов и тканей - 0,5%.
В миоглобине 3,5%.
В плазме крови 0,1%.

Все клеточные железосодержащие и железозависимые белки и ферменты по характеру связи можно разделить на 3 группы:

гемосодержащие соединения - гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза; ферросульфобелки и железофлавопротеиды - НАД-Н-дегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, ксантиноксидаза, ацетил-коэнзим А дегидрогеназа;
Ферменты, использующие железо как кофактор - аконитаза, триптофанпирролаза, рибонуклеотидредуктаза.
Вещества, входящие во 2 и 3 группы, относятся к негемовым формам железа.

Железо содержится в ряде внеклеточных соединений, таких как трансферрин, лактоферрин, сывороточный ферритин, гемосвязывающий белок сывортки крови гемопексин.

Гемоглобин находится в эритроцитах. Это белковое соединение, включающее гем и глобин. В зависимости от структуры полипептидных цепей глобина различают несколько видов гемоглобина. У взрослых преобладает гемоглобин А (95-98%), на гемоглобин А2 и фетальный гемоглобин приходится 2-3%. У новорожденных до 60-80% составляет фетальный гемоглобин и 20-40% - гемоглобин А. Гемоглобин является переносчиком кислорода.

Депонируется железо в двух формах: ферритин и его производное - гемосидерин.

Ферритин - водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка апоферритина. Он имеется во всех клетках, но в максимальной концентрации в печени и в мышцах. Содержание железа в ферритине составляет 20%.

Гемосидерин представляет собой частично денатурированный и депротеинизированный ферритин. Большое количество его находится в макрофагах, купферовских клетках. Содержание железа в гемосидерине составляет 25-30%.

В паренхиматозных клетках печени хранится 1/3 запасов железа.

Трансферрин - белок плазмы крови, относящийся к β-глобулинам. Он связывает железо в сыворотке и переносит его в костный мозг к эритроцитарным предшественникам, либо в гепатоциты и клетки ретикулоэндотелия, где оно хранится в виде ферритина или гемосидерина. Трансферрин способен связывать, хотя и в меньшей степени, ионы меди, хрома, марганца. Трансферрин синтезируется в основном в печени. За сутки продуцируется 12-24 мг белка на 1 кг массы тела, что эквивалентно 5-9% всего количества трансферрина. К поверхности ретикулоцита могут присоединиться 25000-50000 молекул трансферрина, нагруженных железом; вместе с тем, трансферрин не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам.

Цитохромы - это система ферментов митохондриальных мембран и эндоплазматической сети, принимающих участие в переносе электронов в клетках от флавопротеидов к молекулярному кислороду.

Каталаза - фермент с одной полипептидной цепью, объединенной с гемгруппой, принимает участие в защите клеток от воздействия гиперокисей, тем самым защищает мембраны от повреждающего действия свободных радикалов.

Пероксидазы - ферменты, являющиеся протектором мембран. Глютатионпероксидаза и миелопероксидаза утилизируют перекись водорода.

Во время беременности железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ. В I триместре беременности потребность в железе не превышает ту, что была до беременности, и составляет 0,6-0,8 мг/сут. Во II триместре суточная потребность в железе увеличивается до 2-4 мг, а в III - до 10-12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, на потребности плода 280-290 мг, плаценты - 25-100 мг, суммарная потребность в железе составляет 1020-1060 мг. В родах теряется 150-200 мг железа, а за 6 мес лактации потеря железа с молоком составляет 189-250 мг. Происходит обеднение депо железа на 50%.

Усиление процесса всасывания железа на протяжении беременности, составляющее в I триместре 0,6-0,8 мг/сут и достигающее во II триместре 2,8-3 мг/сут, а в III - 3,5-4 мг/сут, не компенсирует повышенный расход этого элемента, особенно в тот период, когда начинается костномозговое кроветворение плода (16-20 нед беременности) и увеличивется масса крови в материнском организме. Это приводит к снижению уровня депонированного железа у 100% беременных к концу гестационного периода. Для восстановления запасов железа, потраченного в период беременности, родов и лактации требуется не менее 2-3 лет.

В соответствии с потребностями организма беременной женщины и ее плода во время беременности увеличиваются объём циркулирующей крови и ее компоненты: объём плазмы и объём эритроцитов. В таблице №1 приведена динамика некоторых показателей кроветворной системы в динамике беременности.

Таблица №1

Динамика показателей объёма крови, плазмы и эритроцитов во время беременности

Показатель	I триместр	II триместр	III триместр
Объём циркулирующей крови (мл/кг)	61,5±3,0	70,6±2,6*	80,3±3,1*
Объём плазмы (мл/кг)	37,0±1,9	45,2±1,8*	52,7±2,0*
Объём эритроцитов (мл/кг)	24,1±1,4	25,5±0,9	28,8±1,2

* Достоверность различий относительно показателей в I триместре.

Как видно из представленных данных, за время физиологической беременности объём циркулирующей крови (ОЦК) начинает нарастать со второго триместра беременности и достигает максимума в III триместре, увеличиваясь примерно на 30%. Увеличение идет преимущественно за счёт плазмы, объём которой в III триместре превышает уровень I триместра на 42%, в то время как объём эритроцитов - только на 11%. Развивается умеренная гидремия. Можно полагать, что увеличение ОЦК является следствием увеличения емкости сосудистого русла в матке, плаценте, грудных железах, эндокринных органах, жировой клетчатке и других тканях организма. Отчасти увеличение объёма плазмы обусловлено и гиперсекрецией эстрогенов, способствующих задержке натрия, и нарушению их соотношения с секрецией прогестерона, обладающего натрийуретическим действием. Эстрогены стимулируют секрецию гормонов коры надпочечников, и, таким образом, ведут к задержке натрия и воды. Определенное значение может иметь хорионический гонадотропин, продуцируемый синцитием плаценты. Он оказывает отчетливое сосудорасширяющее действие со снижением периферического сопротивления кровотоку. Под влиянием этого гормона на 10% возрастает объём плазмы и эритроцитов. Увеличение объема крови не только обеспечивает транспорт усилившегося во время беременности обмена веществ, но и служит компенсаторным механизмом неизбежной кровопотери во время родов.

Показатели периферической крови приведены в таблице № 2.

Таблица № 2

Показатели периферической крови здоровых беременных

Показатели	до 10 нед	10-20 нед	21-30 нед	31-38 нед
Эритроциты, 1012/л	4,2±0,2	4,1±0,1	3,8±0,1	3,9±0,1
Гемоглобин, г/л	124±1,4	120±1,1	114±1,4	112±11
Гематокрит, %	38,8±0,6	38,1±0,5	37,2±0,6	36,0±0,6
Лейкоциты, 109/л	6,8±0,2	7,4±0,2	7,6±0,3	7,7±0,4
Эозинофилы, %	1,6±0,1	1,5±0,2	2,0±0,2	1,2±0,2
Миелоциты и юные нейтрофилы, %	0,04±0,02	0,08±0,04	0,18±0,06	0,24±0,04
Палочкоядерные нейтрофилы, %	4,8±0,3	7,5±0,4	8,4±0,6	7,9±0,3
Сегментоядерные нейтрофилы, %	68±1,1	63±1,0	67±1,2	64±0,8
Лимфоциты	28,6±0,6	22,0±0,6	17,0±0,8	21,0±0,7
Моноциты, %	4,7±0,2	4,5±0,2	4,0±0,3	5,4±0,2
Средний объем эритроцитов, мм	87±0,9	89±1,0	93±2,0	92±1,0
Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг	30,0±0,2	30,0±0,2	30,6±0,4	27,8±0,5
Средняя концентрация гемоглобина в эритроците, %	33,8±0,3	33,2±0,6	32,7±0,5	31,2±0,4
СОЭ, мм/ч	13±0,6	21±1,1	25±1,5	34±1,3

Как видно из таблицы, с наступлением беременности и ее развитием происходит некоторое изменение показателей красной крови: достоверно снижается уровень эритроцитов, гемоглобина, гематокрита. Однако размеры эритроцитов, их насыщенность гемоглобином не нарушаются. Вследствие гидремии изменяется соотношение между жидкой и плотной частями крови в сторону увеличения объема циркулирующей плазмы в большей мере, чем объема эритроцитов. С этим, а также с гиперглобулинемией, гиперхолестеринемией, снижением концентрации кальция в крови связано существенное изменение СОЭ, которая к концу беременности увеличивается почти в 3 раза, иногда достигая 50-55 мм/ч. СОЭ остаётся повышенной в течение 3 нед после родов.

Из таблицы также следует, что развитие беременности вызывает незначительную активацию выработки элементов белой крови: несколько возрастает общее количество лейкоцитов (хотя у некоторых пациенток оно ровнялось 12х 10⁹/л), увеличивается число нейтрофильных миелоцитов и метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов. На этом фоне заметно снижение относительного или абсолютного содержания лимфоцитов.

Гематологические показатели у беременных имеют важнейшее значение, их определяют теми же методами, что и вне беременности.

По рекомендации ВОЗ нижней границей гемоглобина у женщин следует считать 120 г/л, а у беременных - 110 г/л.

Нижняя граница содержания эритроцитов у женщин 3,9х10¹²/л.

Среднее содержание гемоглобина в эритроците вычисляют делением гемоглобина на число эритроцитов или по формуле:

гематокрит • 100 эритроциты (млн.)

В норме этот показатель равен 24 - 35 пг гемоглобина в одном эритроците.

Средняя концентрация гемоглобина в эритроците рассчитывается по формуле:

гемоглобин • 100 гематокрит

В норме этот показатель равен 30-48% .

Средний объем эритроцитов вычисляют по формуле:

гематокрит • 10 эритроциты (млн.)

В норме этот показатель находится в пределах 75-95 мкм ³

Средний диаметр эритроцита 7,55±0,009 мкм

Диаметр эритроцита по эритроцитометрической кривой Прайс-Джонса

нормоциты 68±0,4% микроциты 15,3±0,42% макроциты 16,9±0,47%

Осмотическая резистентность эритроцитов:
начало гемолиза при концентрации хлористого натрия 0,5 - 0,45%, полный гемолиз 0,4 - 0,35%.

Цветовой показатель рассчитывается по формуле:

НВ • 0,03 эритроциты/л

В норме цветовой показатель равен 0,85 - 1,0.

Количество ретикулоцитов определяется при суправитальной окраске метиленовым синим без высушивания и фиксации мазка крови. В этом случае видна зернисто-сетчато-нитчатая субстанция молодых эритроцитов.

Нормальным количеством считают 0,5 - 1% ретикулоцитов.

Гематокрит показывает соотношение форменных элементов крови и объема плазмы. Определяют его, центрифугируя кровь в стеклянной трубочке в течение 40 мин.

Показатель гематокрита равен 36 - 42%.

Для уточнения этиологии анемии бывает необходимым определение показателей феррокинетики.

Сывороточное железо определяют методом Henri. Кровь на исследование берут натощак; бетафенатролин с ионом железа образует цветной комплекс.

Содержание железа в сыворотке находится в пределах 11,5 - 25 мкмоль/л.

Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) определяется также методом Henri. К сыворотке добавляют заведомый избыток железа. Часть его связывается с белком; несвязавшуюся часть удаляют ионообменной смолой или окисью алюминия. После этого определяют количество железа, связавшегося с белком, расчитывают сколько мкмолей железа может связать 1 л сыворотки.

ОЖСС равна 50 - 84 мкмоль/л.

Латентная железосвязывающая способность сыворотки равна разнице между ОЖСС и сывороточным железом.

Латентная железосвязывающая способность сыворотки находится в пределах 38,5 - 60 мкмоль/л.

Концентрация трансферрина в крови к моменту родов равен 35 мкмоль/л.

Насыщение трансферрина железом рассчитывается по формуле:

сывороточное железо ОЖСС

и выражается в процентах.

Может быть использована другая формула:

СЖ • 100 Тр • 1,37

СЖ - сывороточное железо, Тр - концентрация трансферрина в крови.

Процент насыщения трансферрина железом равен 16 - 50%.

Количество тромбоцитов находится в пределах 180-320 • 10⁹/л

| |