Опубликовано в журнале:
Consilium medicum / Психиатрия и психофармакотерапия, Том 9 № 2, с.33-37Результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования отечественного препарата Азафен (пипофезин)
Н.Н. Иванец, М.А. Винникова, С.О. Мохначев, Е.О. Бойко, Г.Л. Гуревич, Н.В. Пинская
ННЦ наркологии Росздрава, МоскваАлкоголизм продолжает оставаться одной из важных медицинских проблем во всем мире. Органические и психические последствия злоупотребления алкоголем приводят к снижению качества жизни, существенно влияют на показатели заболеваемости и смертности в популяции.
Основной задачей психофармакотерапии алкоголизма является подавление стержневого расстройства синдрома зависимости – патологического влечения к алкоголю [1, 2]. В клинической структуре синдрома патологического влечения, как правило, присутствует симптоматика депрессивного круга – снижение настроения, нарушения сна, раздражительность, тревога. В основе этой связи лежит общность основных нейромедиаторных механизмов депрессии и патологического влечения к алкоголю [3, 4]. Антидепрессанты различных групп воздействуют на разные нейромедиаторные системы, приводя в конечном итоге к одному результату – нормализации катехоламинового обмена [5].
Облигатность, полиморфизм и малоспецифичность аффективных нарушений, как правило, не достигающих уровня депрессии, в структуре патологического влечения к алкоголю требуют разных терапевтических подходов [6]. Высокий уровень соматической патологии в структуре алкогольной болезни, многочисленные нарушения функции печени предъявляют особые требования к переносимости и безопасности выбранной антидепрессивной терапии [7]. Приоритетным направлением разработки современных тимоаналептических средств является большая быстрота и избирательность действия, а также более высокая безопасность применения (отсутствие холинолитических и сердечно-сосудистых нарушений). Высокая частота диссомнических нарушений, тревоги, дисфорий, лабильности аффекта, астенических состояний на всех этапах лечения алкогольной зависимости диктует необходимость применения “мягких” антидепрессантов, обладающих наряду с тимоаналептическим и седативным эффектом противоастеническим действием. Адекватно подобранная тимоаналептическая терапия в структуре комплексного лечения алкогольной зависимости позволяет значительно редуцировать патологическое влечение к алкоголю в постабстинентном периоде, на этапах становления и поддержания ремиссии и способствует достижению лучших терапевтических результатов.
Оригинальный отечественный препарат Азафен является трициклическим антидепрессантом из группы неселективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина. Азафен практически не обладает холинолитическим действием, не влияет на активность МАО. У препарата отсутствует кардиотоксический эффект. По клиническому действию азафен относится к “малым” антидепрессантам и сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный (транквилизирующий) эффекты. Основной “мишенью” азафена являются состояния, протекающие со снижением настроения в сочетании с астенической и другой неврозоподобной симптоматикой. Позитивное действие препарат оказывает на аффективные нарушения в виде раздражительности, эмоциональной лабильности, склонности к колебаниям настроения в разных диапазонах – от легкой эмоциональной неустойчивости до вспыльчивости, эксплозивности, недержания аффекта. Кроме того, хорошо купирует астенические и депрессивные состояния в сочетании с заторможенностью, вялостью, адинамичностью, снижением энергетического потенциала.
Целью исследования являлось изучение влияния азафена на аффективные расстройства в структуре патологического влечения к алкоголю на различных этапах заболевания (постабстинентное состояние, этап формирования ремиссии) в сравнении с плацебо.
В исследование включены пациенты с зависимостью от алкоголя, средней (II) стадии; психическими и поведенческими расстройствами, связанными с зависимостью от алкоголя мужчины; в возрасте от 22 до 55 лет; подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Из исследования исключали пациентов с алкогольной зависимостью конечной (III) стадии; при сочетании алкогольной зависимости с зависимостью от других видов психоактивных веществ (ПАВ); органическим поражением ЦНС различного генеза; в пределириозном состоянии; выраженной соматической и неврологической патологией неалкогольного генеза; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью к препарату; принимавшие участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3 мес; получавшие лечение в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.
Материал и методы
Число пациентов, участвовавших в исследовании
Общее количество больных, принимавших участие в исследовании, составило 60 человек, проходивших стационарный курс лечения в клинике наркологии ННЦ наркологии Росздрава РФ. Основная группа (30 человек), получала азафен. В группу сравнения, получавшую плацебо, вошли 30 пациентов. Все больные были мужского пола, их возраст варьировал от 24 до 57 лет, в среднем составил 41,53±9,7 года. Распределение больных по возрастным группам представлено в табл. 1 (статистически достоверных различий по группам не выявлено).
Таблица 1. Распределение исследованных больных по возрастным группам
Возраст пациентов, лет Основная группа Контрольная группа абс. % абс. % 22–25 1 3,3 3 10 26–35 7 23,3 9 30 36–45 13 43,3 8 26,6 46–55 9 30,0 10 33,3 Профессиональная занятость больных в исследованных группах представлена в табл. 2.
Таблица 2. Профессиональная занятость
Показатель Основная группа Контрольная группа абс. % абс. % Работающие: физический труд 8 26,7 9 30 интеллектуальный труд 15 50,0 12 40 Неработающие 7 23,3 9 30 Всего... 30 100 30 100 Диагностику осевых синдромов зависимости проводили по МКБ-10. Соответственно критериям включения выборка была представлена больными со второй (II) стадией алкогольной зависимости.
Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 5 до 25 лет, средняя длительность в основной группе (n=30) – 14,3±8,3 года, в контрольной (n=30) – 16,4±9,2 года.
У большинства пациентов основной и контрольной групп был выявлен средний темп прогредиентности заболевания (табл. 3).
Таблица 3. Темп прогредиентности заболевания
Темп Основная группа Контрольная группа n % n % Высокий (до 3 лет) 6 20,0 4 13,3 Средний (4–7 лет) 22 73,3 24 80 Низкий (8 лет и более) 2 6,7 2 6,7 Всего... 30 100 30 100 Преобладающей формой злоупотребления алкоголем явилась псевдозапойная и постоянная на фоне высокой толерантности (табл. 4).
Таблица 4. Форма злоупотребления алкоголем
Форма Основная группа Контрольная группа n % n % Псевдозапои 19 63,3 20 66,7 Постоянная на фоне высокой толерантности 6 20,0 7 23,3 Постоянная на фоне низкой толерантности 2 6,7 3 10 Перемежающаяся 3 10,0 0 0 Истинные запои 0 0 0 0 Всего... 30 100 30 100 У большинства пациентов (76,7%) имелись признаки токсического поражения печени, у 26,7% признаки кардиомиопатии алкогольного генеза.
Методы
Основными методами исследования являлись клиникопсихопатологический, математико-статистический. Клиническое исследование азафена проводили с использованием специально разработанного протокола, отвечающего требованиям GCP (качественная клиническая практика). Карта исследования больных включала сведения о социальном статусе, клинико-динамических характеристиках заболевания, результатах обследования физического и психического состояния, данных лабораторных показателей в динамике. Для оценки терапевтической активности препарата использовали следующие шкалы: динамика патологического влечения к алкоголю (идеаторный, аффективный, поведенческий компоненты) в постабстинентном состоянии, на этапе формирования ремиссии; шкала Монтгомери–Асберг (MADRS) для оценки степени выраженности клинических признаков депрессивных расстройств; госпитальная шкала оценки тревоги (HADS) для определения психологических проявлений тревоги и депрессии; количественный учет обострений патологического влечения к алкоголю (ПВА); шкала общего клинического впечатления (CGI) для количественной оценки терапевтической эффективности препарата, его переносимости и безопасности по изменениям в процессе лечения показателей “выраженности заболевания”, степени “общего улучшения”, “терапевтического эффекта”, а также наличия и выраженности побочных эффектов; шкала оценки побочных явлений (UKU) для учета всего спектра возможных осложнений вследствие приема препарата.
Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программ SPSS 11.5., Microsoft Excel 2000 с использованием методов описательной статистики (descriptive statistics). В соответствии с поставленными задачами проводили внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Различия средних величин признавали достоверными при уровне значимости p<0,05. Для анализа количественных признаков применяли t-критерий Стьюдента, для качественных признаков – критерий хи-квадрат.
В основной группе в качестве антидепрессанта использовали азафен. В контрольной группе антидепрессанты не использовали, пациентам назначали плацебо.
Основная группа
Начальная доза азафена составила 25–50 мг (1–2 таблетки) 1–2 раза в сутки в обед или вечером. При хорошей переносимости препарата либо отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу постепенно увеличивали до 150–200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Длительность приема плацебо составила 8 нед.
Контрольная группа
В группе контроля назначали плацебо. Начальная доза также составляла 1–2 таблетки. При отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу увеличивали до 150–200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Подходы к выбору дозы и кратности приема плацебо были абсолютно идентичны таковым в основной группе, так же как и длительность приема – 8 нед.
Применяемые терапевтические схемы были максимально стандартизированы. В качестве базисной терапии использовали общепринятые в отечественной наркологии средства. Симптоматическая терапия была представлена препаратами с гепатотропным действием, антиоксидантами, витаминами.
Безопасность препарата оценивали на основании данных об имевших место в процессе его применения побочных, нежелательных или непредвиденных явлениях с учетом субъективных и объективных критериев. Каждое побочное или нежелательное явление характеризовалось врачом с точки зрения степени тяжести и связи с применением исследуемого препарата. В зависимости от наличия и выраженности побочных или нежелательных явлений выносили заключение о безопасности препарата. Безопасность препарата изучали также по динамике биохимических показателей (АЛТ, АСТ) в начале и в конце исследования в сравнении с плацебо.
Критерии оценки эффективности препарата
Эффект признавали хорошим, если: достигнута редукция симптомов по шкале оценки динамики ПВА не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; показатели шкалы общего клинического впечатления не превышали 2 баллов на 7-й день наблюдения; редукция симптомов по шкалам Монтгомери–Асберг и госпитальной тревоги и депрессии не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; отсутствовали побочные эффекты, осложнения, нежелательные явления.
Результаты
Весь период исследования прошли 30 человек основной группы и 27 человек контрольной группы. Причины выхода из исследования будут рассмотрены далее.
Средняя длительность приема азафена в основной группе составила 59,2±9,3 дня (от 56 дней, фиксированных протоколом исследования, до 107 дней). В контрольной группе средняя длительность приема плацебо составила 49,3±6,5 дня (от 10 до 56 дней, фиксированных протоколом).
Средняя суточная доза в основной группе составила 80±16,6 мг азафена, в контрольной группе – 75 мг плацебо.
1. Эффективность терапии
1.1. Динамика ПВА
Одним из наиболее важных показателей, свидетельствующих об эффективности терапии, являлась оценка ПВА в динамике, проводившаяся по оригинальной шкале (см. раздел “Материалы и методы”). Как видно из табл. 5, редукцию влечения к алкоголю (средний балл)1 наблюдали в двух группах, но в основной группе это происходило более быстро, уже к 7-му дню, в то время как в контрольной группе редукцию влечения наблюдали лишь к 14-му дню терапии.
1Учитывали следующие симптомы: осознаваемая потребность в алкоголе, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность, нарушения сна.Таблица 5. Динамика ПВА (средний балл) в течение 8 нед приема азафена в сравнении с плацебо
Группа 0 7 14 28 56 Основная (М±m) 2,1±0,1 1,4±0,1* 0,8±0,1 0,5±0,1 0,04±0,2 Контрольная (М±m) 2,6±0,2 2,2±0,2 1,8±0,2* 1,1±0,1 0,2±0,1 Примечание. * – p<0,05: достоверные различия в группах по сравнению с 0-м днем. Не на все симптомы, входящие в структуру ПВА, азафен влиял одинаково (табл. 6). Так, наиболее выраженное влияние наблюдали на собственно пониженное настроение (сниженное настроение, подавленность), тревожные расстройства (тревога, чувство страха, вины). Эта симптоматика купирована в основной группе к 7-му дню лечения (p<0,05 к 0-му дню). В контрольной группе редукцию описанных расстройств наблюдали по-разному – от 14го до 28-го дня (см. табл. 6). Слабое влияние или его отсутствие азафен оказывал на дисфорические и поведенческие расстройства (отсутствие статистической достоверности между группами).
Таблица 6. Шкала динамики ПВА в постабстинентном состоянии и на этапе формирования ремиссии
Симптомы Дни лечения Основная группа (n=30, М±m) Контрольная группа (n=30, М±m) Осознаваемая потребность в алкоголе 0 2,5±0,7 2,8±0,7 3 2,1±0,8 2,0±0,7 7 1,4±0,9 0,8±0,4 28 0,5±0,7* 0,5±0,4* 56 0,1±0,2 0,0±0,4 Тревога 0 2,3±0,7 2,6±0,7 3 2,03±0,7 2,3±0,7 7 1,4±0,1* 2,1±0,2 28 0,5±0,4 1,5±0,9* 56 0,1±0,2 0,5±0,4 Раздражительность, дисфория 0 1,5±1,1 1,2±0,7 3 1,2±1,0 0,6±0,1 7 0,8±0,8 0,4±0,1 28 0,1±0,3* 0,0±0,0* 56 0,0±0,0 0,0±0,0 Подавленность 0 2,2±0,1 2,6±0,7 3 2,1±0,7 2,4±0,7 7 1,4±0,1* 2,3±0,1 28 0,6±0,8 0,4±0,4* 56 0,1±0,2 0,1±0,2 Чувство страха 0 0,6±0,1 1,9±0,1 3 0,4±0,1* 1,7±0,1 7 0,2±0,3 0,9±0,4* 28 0,0±0,0 0,5±0,1 56 0,0±0,0 0,1±0,1 Чувство вины 0 1,9±0,4 2,7±0,1 3 1,8±0,3 1,8±0,4 7 1,0±0,2* 1,8±0,3 28 0,5±0,8 0,5±0,3* 56 0,0±0,0 0,0±0,0 Расстройства сна (бессонница) 0 1,9±0,1 2,6±0,7 3 1,8±0,1 2,2±0,7 7 1,4±0,1* 1,9±0,9 28 0,2±0,5 0,2±0,1* 56 0,0±0,0 0,0±0,0 Поведенческие расстройства 0 0,6±0,9 0,8±0,4 3 0,3±0,6 0,6±0,4 7 0,3±0,6 0,5±0,1 28 0,1±0,2 0,5±0,1 56 0,0±0,0 0,0±0,0 Примечание. Сравнения внутри группы, * – p<0,05 по сравнению с 0-м днем. 1.2. Шкала Монтгомери–Асберг для оценки депрессий и госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии
Представленная на рис. 1 динамика показателей шкалы Монтгомери–Асберг для оценки депрессии свидетельствует о поступательном снижении среднего балла в основной группе в течение всего периода исследования; при этом статистически достоверной разницы с 0-м днем достигли уже к 7-му дню лечения. В контрольной группе (плацебо) также наблюдали улучшение, однако статистически достоверное отличие с 0-м днем наблюдали после 2 нед терапии. Эти данные совпадают с полученными ранее результатами (п. 1.1), что позволяет уже на этом этапе выделить определенный спектр действия азафена.
К концу лечения (56-й день) средний балл от исходного по шкале Монтгомери–Асберг снизился в основной группе на 97,8%, в контрольной снижение общего балла произошло практически такое же – на 98%.
В то же время статистически достоверные различия между группами наблюдали к 14-му дню лечения: в основной группе редукция общего балла по шкале Монтгомери–Асберг составила 56,5% по сравнению с 47% в контрольной группе (табл. 7).
Рис. 1. Динамика показателей шкалы Монтгомери–Асберг для оценки депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.Таблица 7. Шкала Монтгомери–Асберг: средние изменения показателей
Группа День терапии 0 14 56 Основная 22,7 10,0 (56,5) 0,4 (97,8) Контрольная 26,5 14,0 (47) 0,5 (98) Примечание. В скобках – проценты. Отсутствие различий между группами к концу лечения (56-й день) позволяет считать этот период оптимальным для стабилизации психических нарушений (а более точно – аффективных расстройств). Статистически значимые различия, полученные через 2 нед исследования, подтверждают терапевтическую эффективность азафена в сравнении с плацебо.
Тимолептическая активность азафена была подтверждена также данными динамики показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (рис. 2).
Важно отметить, что в основной группе редукция как тревожных, так и депрессивных расстройств происходила одинаково плавно (табл. 8).
Это позволяет сделать вывод о анксиолитическом действии азафена.
Рис. 2. Динамика показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.Таблица 8. Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, динамика тревожной симптоматики
Препарат День терапии 0 10 28 56 Азафен 10 7,2 3,1 1,4 Плацебо 14,4 12,2 7 1,2 1.3. Шкала общего (глобального) клинического впечатления
Шкала общего клинического впечатления (табл. 9) подтвердила терапевтическую эффективность азафена.
Таблица 9. Результаты применения азафена в сравнении с плацебо по шкале общего клинического впечатления (общее улучшение)
Общее улучшение День терапии основная группа контрольная группа 10 28 56 10 28 56 Очень большое улучшение 0 0 1 (3,3) 0 0 0 Большое улучшение 3 (10) 13 (43) 23 (77) 2 (7) 10 (30) 15 (50) Небольшое улучшение 15 (50) 17 (57) 6 (20) 27 (90) 18 (60) 11 (36) Изменений нет 12 (40) 0 0 0 0 0 Большое ухудшение 0 0 0 1 (3,3) 1 (3,3) 1 (3,3) Всего... 30 (100) 30(100) 29 (97) 30(100) 28 (94) 27 (90) Примечание. В скобках – проценты. Динамика состояния всех больных (100%) основной группы к концу лечения была положительной, у 77% достигнута оценка как “большое улучшение”. Ни у одного из пациентов не было диагностировано “ухудшение состояния”. В то же время в контрольной группе улучшение наблюдали у 86%, “большое улучшение” – у 50% пациентов. При этом необходимо отметить, что состояние 3 (10%) пациентов в процессе исследования оценено как “большое ухудшение”. Эти пациенты выбыли из исследования, их не удалось оставить в лечебной программе. У одного из них на 10-й день терапии наблюдали срыв, двое других (на 30 и 40-й дни лечения) отказались от дальнейшего лечения, выписаны досрочно, несмотря на проводимую психотерапевтическую работу. Отказ от лечения был связан, несомненно, с нарастанием влечения к алкоголю.
Безопасность и переносимость терапии
Оценку безопасности и переносимости препарата проводили посредством контроля нежелательных явлений, о которых спорадически сообщали пациенты или которые замечал исследователь, а также при проведении стандартных лабораторных исследований (биохимический анализ крови до и в конце исследования).
Из побочных явлений при применении азафена наблюдали: нарушение концентрации внимания – 1 наблюдение, тремор – 2, головокружение – 1, слабость – 1, снижение полового влечения – 1 наблюдение. Выраженность побочных явлений была слабой, они носили преходящий характер.
Как видно из табл. 10, к 56-му дню лечения улучшение наблюдали в двух группах, при этом достоверных различий уровня ферментов между группами не выявлено, что позволяет сделать вывод о высокой безопасности азафена.
Таблица 10. Динамика биохимических показателей у пациентов исследуемых групп (МЕ/л)
Группа День терапии АЛТ АСТ 0 56 0 56 Основная 96,4±6,2 52,6±17,2* 104,9±8,4 53,3±19,2* Контрольная 98,7±8,4 53,3±6,8* 99,7±6,5 54,8±5,9* *p<0,05: внутригрупповая динамика, сравнение с предыдущим обследованием. На протяжении приема азафен не оказывал значительного влияния на психомоторные и когнитивные функции, что субъективно пациенты отмечали как положительное свойство лекарства. При этом описываемый в литературе седативный эффект препарата в настоящем исследовании проявился слабо, что, по всей видимости, связано с суточной дозой препарата.
Заключение
Результаты слепого плацебо-контролируемого исследования показали оптимальное сочетание терапевтической эффективности и безопасности длительного использования азафена.
В терапевтическом спектре препарата преобладают антидепрессивный и анксиолитический эффекты, которые проявляются практически сразу, к 3-му дню приема препарата.
Таким образом, наибольшая эффективность азафена проявляется при купировании ПВА с преобладанием в его структуре таких нарушений, как пониженное настроение и тревога. В то же время влияние азафена на дисфорические расстройства и поведенческие нарушения оценено как слабое.
Профиль безопасности и переносимости азафена оценен как благоприятный и в стационарных, и в амбулаторных условиях лечения.
Рекомендованная длительность использования – не менее 4 нед.
Рекомендованные дозы – от 50 до 150 мг в сутки; наиболее часто используемая терапевтическая доза – 75 мг.
| Июль 2010 г. |
