Предыдущий раздел:

2. Сведения о результатах клинических исследований лекарственного средства

2.1. Вводный краткий обзор проведенных клинических исследований

Год	Место проведения	Исследование
1971	Department of Medicine, Karolinska Institutet and Stockholm Centre for Public Health, Stockholm, Швеция	Исследование гиперчувствительности и фотосенсибилизации к хлоргексидину
1973	MRC Unit, Birmingham Accident Hospital, Birmingham, Великобритания	Сравнительное исследование эффективности деконтаминации кожи различными антисептиками
1978	Infectious Disease Section, New York Veterans Administration Medical Center; Department of Medicine, New York University School of Medicine, New York, США	Сравнительное исследование эффективности деконтаминации кожи различными антисептиками
1983, 1985, 1987	Faculty of Health and Society, Malmö University, Malmö, Швеция	Исследование влияния хлоргексидина на колонизацию мочеполового тракта стрептококками группы B
1984	Indiana University School of Medicine, Indianapolis, США	Сравнительное исследование антибактериальной активности хлоргексидина при профилактике раневых инфекций
1985	Department of Paediatrics, Vestfold County Central Hospital, Tønsberg, Норвегия	Сравнительное исследование эффективности дезинфекции кожи и пупочной ранки различными концентрациями хлоргексидина
1986	Department of Allergy and Rheumatology, Faculty of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Япония	Исследование гиперчувствительности к хлоргексидину
1987	Southampton and South West Hampshire Health Authority; Cardiff University School of Dentistry, Heath Park, Cardiff, Великобритания	Исследование эффективности препаратов хлоргексидина в отношении лечения гингивитов
1988	University of Connecticut School of Medicine, Farmington, США	Сравнительное исследование эффективности деконтаминации кожи различными антисептиками
1988	Department of Dermatology, University of California, School of Medicine, San Francisco	Сравнительное исследование эффективности деконтаминации кожи различными антисептиками
1988	Dental Faculty, University of Malaya, Kuala Lumpur, Малайзия	Исследование аллергических реакций на хлоргексидин
1989	Department of Dermatology, Osaka University School of Medicine, Osaka, Япония	Исследование аллергических реакций на хлоргексидин
1989	College of Medicine, Albert B. Chandler Medical Center, University of Kentucky, Lexington, США	Деконтаминация полости рта хлоргексидином у пациентов после трансплантации костного мозга
1990	University of Kentucky Medical Center, Lexington, США	Исследование эффективности хлоргексидина в лечении стоматита, ассоциированного с интенсивной противоопухолевой химиотерапией
1991	Department of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ontario, Канада	Исследование влияния химической дезинфекции на инактивацию ВИЧ в загрязненных средах и поверхностях
1992-1993	Hôpital Bicetre, Universite de Paris Sud, Le Kremlin Bicetre, Франция	Сравнительное исследование эффективности антисептических растворов в предотвращении микробной колонизации центральных венозных или артериальных катетеров и катетер-ассоциированного сепсиса
1994	Johns Hopkins University, Baltimore, США; Queen Elizabeth Central Hospital, Ministry of Health Research Project, Blantyre, Малави	Исследование влияния хлоргексидина на вертикальную передачу ВИЧ и заболеваемость стрептококковыми инфекциями среди новорожденных
1996	Viral Epidemiology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, США	Исследование влияния хлоргексидина на вертикальную передачу ВИЧ-1
1996	Northern Indiana Heart Institute; Lutheran Hospital of Indiana, Fort Wayne, США	Исследование эффективности орофарингеальной деконтаминации нозокомиальных инфекций хлоргексидином у кардиохирургических пациентов
1996-1997	Клиника акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Москва, Россия	Исследование интравагинального применения хлоргексидина у беременных с бактериальным вагинозом и кандидозом
1997	Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of Texas Medical School, Lyndon Baines Johnson General Hospital, Houston, США	Исследование влияния хлоргексидина на частоту интраамниотического инфицирования, послеродового эндометрита, инфекций новорожденных и частоту применения антибиотиков
1999	Aker Hospital, University of Oslo, Oslo, Норвегия	Исследование влияния хлоргексидина на передачу стрептококков группы B от матери к ребенку во время родов
2000	Service de Reanimation Polyvalente, Hôpital Roger Salengro, Lille, Франция	Исследование эффективности деконтаминации хлоргексидином в профилактике нозокомиальных инфекций у пациентов на продленной ИВЛ
2001	International Centre for Reproductive Health, Universiteit Gent, Gent, Бельгия	Исследование влияния хлоргексидина на вертикальную передачу ВИЧ
2001	Department of Anaesthesiology, Gentofte University Hospital, Copenhagen, Дания	Исследование аллергических реакций на хлоргексидин
2001-2004	Universität Heidelberg, Heidelberg, ФРГ	Исследование эффективности эрадикации хлоргексидином метициллин-резистентного Staphylococcus aureus
2002-2006	National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Rockville, США; Johns Hopkins University, Baltimore, США	Исследование влияния обработки новорожденных раствором антисептика на смертность и эффективности обработки пуповины и пупочной раны для предотвращения последующей инфекции пуповины
2004	Chris Hani Baragwanath Hospital, Soweto, ЮАР	Исследование переносимости и безопасности различных концентраций хлоргексидина при интравагинальном применении в родах и при купании новорожденных детей
2004-2006	Centre Hospitalier et Universitaire de Poitiers, Poitiers, Франция	Сравнительное исследование эффективности хлоргексидина и повидон-йода для дезинфекции кожи перед постановкой центрального венозного катетера
2007	National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Rockville, США; Aga Khan University, Karachi, Пакистан	Исследование переносимости и безопасности хлоргексидина при деконтаминации родовых путей и обмывании новорожденных
2008	Кожно-венерологический диспансер №15, Москва, Россия	Исследование эффективности и безопасности хлоргексидина у пациентов с острыми и хроническими дерматозами, осложненными вторичной инфекцией

2.2. Обобщенный анализ результатов исследований эффективности и безопасности лекарственного средства

Хлоргексидин в качестве кожного антисептика

В сравнительном исследовании, проведенном в Медицинской школе Университета штата Коннектикут (University of Connecticut School of Medicine, Farmington, США) более 700 пациентов подвергались перед операцией душу с использованием антисептиков. Хлоргексидин уменьшал число колоний бактерий в 9 раз (с 2,8x102 to 0,3x102 КОЕ/мл), в то время как повидон-йод и мыло с триклокарбаном только в 1,3 и 1,9 раза, соответственно [22].

В некоторых ранее проведенных сравнительных исследованиях хлоргексидина глюконат также в значительно большей степени снижал количество микрофлоры кожи, чем повидон-йод, а также демонстрировал более высокую остаточную активность после однократного нанесения [5, 27, 33].

В Университете Гейдельберга (Universität Heidelberg, ФРГ) в 2001–2004 годах прошло исследование II фазы, целью которого было определение эффективности орошения всего тела раствором хлоргексидина в комбинации с мупироцином (назальная мазь) в эрадикации метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA).

Омывание всего тела с раствором антисептика широко применяется как часть эрадикационной терапии против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), несмотря на то, что доказательства этой меры ограничены. Проведено рандомизированное плацебо-контроллируемое двойное слепое клиническое исследование. В исследовании принимали участие носители MRSA, которые не проходили конкурентное лечение антибиотиками, эффективными против MRSA. 5 дней больные мыли все тело 4% раствором хлоргексидина или плацебо. Все пациенты применяли мупироцин (назальную мазь) и средство для полоскания рта с хлоргексидином. Исход оценивался на 3, 4, 5, 9 и 30 сутки после лечения путем взятия мазков с разных участков тела. Из 114 больных, участвующих в исследовании (56 в опытной группе и 58 — плацебо), 11 не закончили лечение (8 — из опытной группы и 3 — в плацебо). Исходно группы не отличались по возрасту, полу, условиям, локализации MRSA и предыдущей терапии. У 11 больных посевы не выявили возбудителя спустя 30 суток (4 — в опытной группе и 7 — в плацебо). При действии хлоргексидина уменьшалась площадь колонизации. Побочные эффекты были более частыми в опытной группе в сравнении с плацебо (71% против 33%), но они были обратимы в большинстве случаев [45].

В отделении анестезиологии и реаниматологии Hôpital Bicetre Университета Южного Парижа (Universite de Paris Sud, Le Kremlin Bicetre, Франция) в 1992–1993 гг. проводилось рандомизированное сравнительное контролируемое исследование эффективности антисептических растворов в предотвращении микробной колонизации центральных венозных или артериальных катетеров и катетер-ассоциированного сепсиса. Сравнивались комплексный антисептический раствор, содержащий 0,25% хлоргексидина глюконата, 0,025% бензалкония хлорида и 4% бензилового спирта (n=88), и 10% анти-септический раствор повидон-йода (n=74).

В исследование было включено 162 больных (средний возраст 53 года), которым планировалось установить центральный венозный или артериальный катетер. Критериями исключения были установка постоянного катетера для парентерального питания или химиотерапии, установка катетера до поступления больного в отделение реанимации, установка катетера по проводнику. Оценивалась частота загрязнения катетера микробными колониями и частота развития сепсиса, связанного с установкой катетера. За 16 месяцев было установлено 315 катетеров (158 центральных венозных и 157 артериальных). Катетеры удалялись при отсутствии дальнейшей в них необходимости, при подозрении на катетер-ассоциированное инфекционное осложнение, или по истечении срока в 7 (для артериальных) или 15 дней (для венозных катетеров).

Частота загрязнения катетеров микробными колониями в первой группе была значительно ниже, чем в группе повидон-йода (12 и 31 случай загрязнения катетера/1000 катетеро-дней, соответственно; р<0,01); ОР составил 0,4 при 95% ДИ от 0,1 до 0,9. Сепсис, связанный с установкой катетера, также реже отмечался в первой группе (6 и 16 случаев сепсиса/1000 катетеро-дней соответственно, ОР=0,4 при ДИ от 0,1 до 1,0, р=0,05). Это означает, что применение хлоргексидина глюконата, бензалкония хлорида и бензилового спирта предотвращало 1 случай сепсиса на 100 катетеро-дней по сравнению с повидон-йодом. Частота загрязнения центральных венозных катетеров микробными колониями и частота случаев сепсиса также были ниже в первой группе (8 и 31 случаев загрязнения катетера/1000 катетеро-дней соответственно, ОР=0,3 при ДИ от 0,1 до 1,0, р=0,03; 5 и 19 случаев сепсиса/1000 катетеро-дней соответственно, ОР=0,3 при ДИ от 0,1 до 1,0, р=0,02). Частота за-грязнения артериальных катетеров микробными колониями была также ниже в первой группе (15 и 32 случаев загрязнения катетера/1000 катетеро-дней соответственно; ОР=0,5 при ДИ от 0,1 до 1,0; р=0,05), однако частота возникновения сепсиса, связанного с установкой артериального катетера, в обеих группах не отличалась (8 и 15 случаев сепсиса/1000 катетеро-дней соответственно, ОР=0,8 при ДИ от 0,1 до 2,2, p=0,6).

Установлено, что комплексный раствор хлоргексидина глюконата, бензалкония хлорида и бензилового спирта был более эффективным в предотвращении колонизации катетера и катетерного сепсиса, вызванного Грам-положительными бактериями (5 и 20 случаев колонизации/1000 катетеро-дней соответственно, p<0,001; и 2 и 10 случаев сепсиса/1000 катетеро-дней соответственно, p<0,001). В то же время, эффективность обоих растворов в предотвращении загрязнения катетера и развитии сепсиса, вызванного Грам-отрицательными бактериями, существенно не различалась (7 и 4 случая колонизации/1000 катетеро-дней соответственно, p=0,5; 4 и 2 случая сепсиса/1000 катетеро-дней соответственно, p=0,8) [28].

В 2004–2006 гг. в Университете Пуатье (Centre Hospitalier et Universi-taire de Poitiers, Poitiers, Франция) было проведено сравнительное исследование IV фазы эффективности спиртовых растворов хлоргексидина и повидон-йода для дезинфекции кожи перед постановкой центрального венозного катетера.

Сравнивалась встречаемость инфицирования центрального венозного катетера после дезинфекции кожи перед постановкой катетера в яремную или подключичную вену спиртовым раствором повидон-йода либо комбинацией 0,5% хлоргексидина, 0,025% бензалкония и 4% бензилового спирта. Группы были рандомизированы. Из 538 рандомизированных катетеров в 481 (89,4%) случае получены поддающиеся оценке бактериологические результаты. В сравнении с повидон-йодом раствор хлоргексидина показал 50% снижение степени инфицирования катетеров (11,6% против 22,2%; p=0,002), частотой инфицирования катетера (9,7 против 18,3 на 1000 катетеро-дней) с тенденцией к снижению инфицирования крови, связанного с катетером (1,7% против 4,2%, p=0,09; 1,4 против 3,4 на 1000 катетеро-дней). Независимыми факторами риска инфицирования катетера были постановка его в яремную вену (установленный относительный риск 2,01; 95% ДИ, 1,24–3,24) и использование повидон-йода (установленный относительный риск 1,87; 95% ДИ, 1,18–2,96). Сделан вывод, что растворы на основе хлоргексидина должны рассматриваться в качестве замены препаратам повидон-йода (включая спиртовые растворы), так как они эффективнее предотвращают инфицирование катетеров [29].

Хлоргексидин в качестве средства профилактики неонатальных инфекций, инфекций урогенитального тракта рожениц и вертикальной передачи инфекций

Исследование, проведенное Национальным институтом детского здоровья и развития человека (National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), США) совместно с Университетом Ага-Хан (Aga Khan University, Karachi, Пакистан), посвящено возможности использования антисептического раствора для орошения с целью помочь роженице и новорожденному при родах. Инфекция является основной проблемой при родах в Пакистане. Оценивалась переносимость и безопасность 0,6% раствора хлоргексидина вагинально и в качестве средства для обтирания младенца с целью улучшить исходы домашних родов. Фокусная группа беременных и не беременных женщин, а также всестороннее интервью родовспомогательного состава выявили традиционный барьер для использовании хлоргексидина для обтирания. Исследование проводилось на женщинах, которые рожали дома с помощью традиционных родов с участием родовспомогательного состава. Женщины были случайно разделены для использования 0,6% раствора хлоргексидина или физиологического раствора наружно в отношении влагалища и новорожденного. Осмотр рожениц проводили на 7, 14 и 28 сутки после родов. Исследование показало, что использование хлоргексидина вполне допустимо. Из 213 подходящих женщин, 203 согласились участвовать в исследовании. Проблем в самой процедуре орошения у акушерок не было, несмотря на домашние условия. Из 203 родов в 103 (51%) применялся хлоргексидин, причем не наблюдалось аллергических реакций, жжения и зуда во влагалище, что могло бы потребовать прекращения процедуры. Более 95% рожениц остались в поле зрения специалистов в течение 28 послеродовых дней. Данное исследование не ставило своей целью показать различия между группами, лишь побочные реакции, переносимость. Был сделан вывод, что применение 6% раствора хлоргексидина для вагинального орошения и обтирания новорожденного в целях предотвращения неонатальной инфекции хорошо переносится и достаточно безопасно [35].

Целью исследования, проведенного в 2002–2006 гг. Национальным институтом детского здоровья и развития человека (NICHD, США) и Университетом Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, Балтимор, Мэриленд, США), было оценить влияние обработки новорожденных раствором антисептика через некоторое время после родов на смертность в первые 4 недели жизни и оценить эффективность очистки и обработки пуповины и пупочной раны с мылом и водой или раствором антисептика для предотвращения последующей инфекции пуповины. Неонатальная смертность и заболеваемость часто встречаются в Непале, женщины этой страны часто рожают в отсутствие подготовленного родовспомогательного персонала. В развивающихся странах частой причиной заболеваемости новорожденных является омфалит – воспаление кожи и подкожной клетчатки в области пупка. В данном кластерно рандомизированном исследовании участвовали 413 общины в районе Sarlahi, Непал. Они были случайным образом разделены для применения одной из трех схем обработки. 4934 новорожденных обрабатывали 4% раствором хлоргексидина, 5107 подвергались очистительной процедуре водой с мылом, 5082 получали сухую обработку пуповины. В кластерах вмешательства новорожденные получали обработку в домашних условиях в 1–4, 6, 8 и 10 дни жизни. Во всех кластерах пуповину оценивали на признаки инфекции (покраснение, гноение, увеличение) во время визитов и также после на 12, 14, 21 и 28 дни. Случаи омфалитов разделялись с использованием 3 алгоритмов по возрастающей сложности заболевания. Новорожденные оценивались в течение 28 полных дней. Основными исходами были неонатальные омфалиты и неонатальная смертность. В результате исследования установлено, что частота омфалитов всех 3 степеней значительно уменьшалась при использовании хлоргексидина. Сложность омфалитов в кластерах с хлоргексидином уменьшалась на 75% (отношение встречаемости 0,25, 95% ДИ 0,12–0,53, 13 инфекций/4839 неонатальных периодов) в сравнении с сухой обработкой (52/4930). Ненонатальная смертность была на 24% ниже в группе с применением хлоргексидина (относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,55–1,04) в сравнении с группой, где проводили сухую обработку. У детей, зарегистрированных в первые 24 ч смертность была достоверно ниже на 34% в группе с хлоргексидином (ОР 0,66; 95% ДИ 0,46–0,95). Обработка мылом с водой не уменьшала инфекции и риск гибели. Таким образом, рекомендуемая ранее стратегия с сухой обработкой должна быть пересмотрена, раннее использование антисептика хлоргексидина при обработке пупочной раны уменьшает местные инфекционные заболевания и снижает суммарную младенческую смертность [30].

В Университете Осло (Aker Hospital, University of Oslo, Норвегия) исследовалось влияние хлоргексидина при местном применении на процесс передачи стрептококков серологической группы B от матери к ребенку во время родов. Установлено, что орошение 0,2% раствором хлоргексидина существенно снижает как материнскую, так и раннюю неонатальную заболеваемость. В частности, однократное вагинальное орошение 0,2% раствором хлоргексидина в начале родовой деятельности вело к снижению с 39% до 11% высеваемости стрептококков серологической группы B у новорожденных. Это позволяет рассматривать хлоргексидин как эффективное средство борьбы с инфицированием стрептококком в раннем неонатальном периоде [39].

Эти данные хорошо соотносятся с результатами более ранних исследований, в которых был показан пролонгированный эффект вагинального орошения 0,2% раствором хлоргексидина у женщин между 32 и 36 неделями беременности [15]. Доказано достоверное снижение числа колоний стрептококков серологической группы B, высеваемых из мазков, взятых из урогенитального тракта женщин-носительниц, причем эффект сохранялся в течение 6 часов после применения хлоргексидина [12, 13, 15, 16].

В то же время, в сравнительных исследованиях 0,4% раствора хлоргексидина и стерильной воды при однократном туалете влагалища у рожениц не было выявлено различий в частоте интраамниотического инфицирования или послеродового эндометрита [40], а также инфекций у новорожденных и частоте применения антибиотиков [17].

В исследовании, выполненном в Клинике акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова в 1996–1997 гг., при интравагинальном применении хлоргексидина у 32 беременных в III триместре беременности отмечены значительное клиническое улучшение и нормализация лабораторных показателей в течение 20–24 ч после однократной обработки у 76,5% пациенток с бактериальным вагинозом и у 66,7% — с кандидозной инфекцией. Кроме того, при анализе осложнений ни у одной из этих пациенток в последующем не было обнаружено проявлений раневой инфекции или послеродового эндометрита. Однако у пациенток с кандидозным вульвовагинитом, несмотря на применение хлоргексидина, сохранялась высокая частота разрывов влагалища и малых половых губ (40 и 33,3%) [1].

В исследовании, проведенном в Chris Hani Baragwanath Hospital, Soweto (ЮАР), изучались переносимость и безопасность различных концентраций хлоргексидина (0,25%, 1% и 2%) при интравагинальном применении в родах и при купании новорожденных детей. В исследовании приняли участие 183 женщины и 197 новорожденных. Нежелательные явления в группе с 2% раствором хлоргексидина зарегистрированы у 31% рожениц, в группе с 1% раствором — у 13%, с 0,25% раствором — у 3%. Отмечались: зуд в области промежности и вульвы (5, 3 и 0%, соответственно), во влагалище (17, 9 и 0%), жжение в области промежности и вульвы (1, 1 и 0%) и во влагалище (15, 1 и 0%), другие жалобы (4, 0 и 3%). Приблизительно половина женщин в первых двух группах группе (50 и 52%, соответственно) прекратила дальнейшее применение хлоргексидина в связи с нежелательными явлениями. В группе с 0,25% раствором прекративших применение хлоргексидина не было. У новорожденных не было отмечено никаких нежелательных явлений, связанных с применением хлоргексидина [46].

Способность хлоргексидина предотвращать вертикальную передачу ВИЧ-1 от матери к ребенку в родах, несмотря на обнадеживающие данные, полученные in vitro [8, 36, 37, 44], остается недоказанной [7, 21, 41, 42].

Хлоргексидин в лечении инфекций кожи

В кожно-венерологическом диспансере № 15 г. Москвы проведено исследование эффективности и безопасности препарата «Гексикон» у пациентов с острыми и хроническими дерматозами, осложненными вторичной инфекцией. В исследовании приняли участие 30 пациентов, применяли наружно гель, содержащий 0,5 г хлоргексидина.

Среди дерматозов, осложненных вторичной инфекцией у 30% (n=9) больных была диагностирована хроническая экзема, у 10% (n=3) — токсикодермия, у 10% (n=3) — псориаз, у 3,33% (n=1) — контактный дерматит, у 3,33% (n=1) — болезнь Дарье, у 3,33% (n=1) — артериолит Рюитера. У 16,68% (n=5) пациентов были выявлены вульгарные угри, папуло-пустулезная форма, у 10% (n=3) — фолликулит, у 10% (n=3) — заеда, у 3,33% (n=1) — интертриго. Площадь поражения кожи варьировала от 0,5 до 18%. Продолжительность гнойничкового заболевания составляла от нескольких дней до 3-х месяцев.

Результаты проведенного исследования показали, что у 20 человек отмечалось клиническое выздоровление на 7-й день терапии (1-я группа больных), у 10 — на 14-й день (2-я группа). Среди пациентов 1-й группы было достоверно больше лиц с дерматозами, осложненными вторичной инфекцией легкой степени тяжести по сравнению с аналогичными показателями второй группы (85% (n=17) против 10% (n=1) соответственно, p<0,05).

На момент окончания лечения у большой части пациентов в обеих группах отмечалось уменьшение субъективных симптомов заболевания, таких как зуд, болезненность, жжение, практически полностью разрешились клинические признаки отека, эритемы, экскориации, корок, пустул, при этом сохранялась легкая лихенификация кожи, умеренная сухость и шелушение.

Проведенное бактериологическое исследование у больных обеих групп показало, что наиболее часто выявленными патогенными микроорганизмами были представители грамположительной кокковой флоры: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. Результаты исследования выявили положительное влияние хлоргексидина на бактериальную обсемененность кожи больных с гнойничковой инфекцией, отмечались как качественные, так и количественные изменения состава микрофлоры в ходе лечения. Так, лишь у 4 из 12 больных после лечения высеивался в большом количестве (больше 103 КОЕ/тампон) Staphylococcus aureus, у 1 из 7 — Staphylococcus epidermidis, у 2 из 3 — Enterobacter cloacae.

Исследователями сделан вывод об эффективности хлоргексидина для лечения дерматозов легкой и средней степени тяжести, осложненных вторичной инфекцией [2].

Хлоргексидин как средство орофарингеальной деконтаминации

Широко исследована эффективность местного хлоргексидина в стоматологии для лечения заболеваний полости рта.

В исследовании, проведенном в Университете Кентукки (University of Kentucky Medical Center, Lexington, США), изучалось течение стоматита, ассоциированного с интенсивной противоопухолевой химиотерапией. Отмечено уменьшение количества воспалительных явлений и изъязвлений, снижение содержания стрептококков и дрожжевых грибов [18].

В Институте Сердца Северной Индианы (Northern Indiana Heart Institute) и Лютеранском госпитале Индианы (Lutheran Hospital of Indiana), Fort Wayne, США, изучена эффективность орофарингеальной деконтаминации нозокомиальных инфекций 0,12% хлоргексидином у кардиохирургических пациентов. Общая частота нозокомиальных инфекций при использовании полоскания полости рта раствором хлоргексидина снизилась на 65% (p<0,01), частота инфекций дыхательных путей — на 69% (p<0,05), частота высевания грамотрицательных микроорганизмов при них снизилась на 59 и 67% соответственно (p<0,05). Изменений чувствительности возбудителей к антибиотикам не отмечено. Применение внутривенных антибиотиков с лечебной целью уменьшилось на 43% (p<0,05). Летальность в группе хлоргексидина снизилась с 5,56% до 1,16% [14].

Слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в отделении реанимации госпиталя Роже Саленгро (Service de Reanimation Polyvalente, Hôpital Roger Salengro, Lille, Франция). В нем участвовало 60 пациентов, находившихся на продленной ИВЛ не менее 5 сут. Пациентам основной группы (n=30) проводилась деконтаминация полости рта 0,2% хлоргексидином трижды в день в течение всего времени нахождения в отделении реанимации. Группы были сопоставимы по возрастному составу и клиническим данным, в т.ч. степени тяжести состояния по шкале SAPS-II. В день поступления и на 5, 10 дни и далее каждую неделю выполняли бактериологический анализ зубных бляшек, аспирата из носа и трахеи, крови и мочи. У пациентов, получавших деконтаминацию хлоргексидином, частота нозокомиальных инфекций и уровень риска были достоверно ниже (p<0,05). Также отмечена тенденция к снижению летальности, срока госпитализации и длительности ИВЛ [19].

В другом исследовании оценивалась эффективность трех форм препаратов с хлоргексидином в отношении лечения гингивитов у умственно не-полноценных детей: 0,2% жидкость для полоскания полости рта, 0,2% спрей и 1% гель. Эффективность геля была выше. При этом не выявлено значимых различий в образовании кариесных пятен [20].

2.3. Обобщенный анализ результатов безопасности

Хлоргексидин несовместим с мылом, щелочами и др. анионными соединениями (коллоиды, гуммиарабик, сапонины, натрия лаурилсульфат, натрия карбоксиметилцеллюлоза) [3, 4]. Присутствие мыла может инактивировать хлоргексидин, поэтому перед использованием препарата остатки мыла необходимо тщательно смыть. Не рекомендуется одновременное применение с йодом [3].

Хлоргексидин распределяется местно при накожном применении и практически не участвует в метаболизме. Системное всасывание препарата при интактной коже невелико (не более 5%), однако при повреждении кожи системное всасывание может возрастать в 100 раз [26].

Токсичность хлоргексидина достаточно низка. Отмечено выраженное раздражающее действие в отношении кожи и глаз [10, 11, 34]. В ряде исследований отмечались зуд и жжение в области промежности, вульвы и влагалища, причем частота таких нежелательных явлений коррелировала с концентрацией раствора. Растворы низких концентраций (0,2% и ниже) практически не приводят к подобным эффектам.

В качестве побочных эффектов важно учитывать возможность возникновения у пациентов гиперчувствительности немедленного типа и анафилактического шока при применении препаратов хлоргексидина [25].

Описан случай анафилактической реакции у пациента после принятия ванны с раствором хлоргексидина. При этом ранние проявления аллергической реакции I типа были маскированы вследствие предшествующего лечения ГКС и ПУВА [38].

Считается, что основным механизмом аллергического действия солей хлоргексидина является клеточная гиперчувствительность замедленного типа, что приводит к развитию экземы [24]. Хлоргексидин был идентифицирован в качестве причины экземы у 2,3–5,4% пациентов с кожными язвами нижних конечностей или после ортопедических операций [43].

Что касается гиперчувствительности немедленного типа, то обнаружены специфические для хлоргексидина кожные антитела IgE (общие с хлоргуанидом) [31]. Бóльшая часть подобных реакций возникала при контакте хлоргексидина со слизистыми (конъюнктива, ротовая полость, уретра) или ранами [6, 32, 47], реже — при обработке кожи перед хирургической операцией [23]. Подчеркивается важность применения для обработки раневых поверхностей растворов хлоргексидина в концентрации не более 0,05% [32]. Так, у 16-летнего подростка с предшествующим анамнезом аллергического ринита, атопического дерматита и крапивницы обширные травматические осаднения кожи были обработаны перекисью водорода и спреем 0,5% водного раствора хлоргексидина. Сразу же после обработки возник зуд, затем отек Квинке и анафилактический шок [9].

Вспомогательное вещество (вода очищенная) играет роль растворителя. Не токсично.

2.4. Перечень используемой научной литературы
1. Асцатурова, О. Р., Никонов, А. П. Вульвовагинальная и хламидийная инфекция при беременности // Инфекции и антимикробная терапия.— 1999.— N. 3.
2. Дворянкова, Е. В., Агафонова, Е. Е., Горностаева, М. А. Опыт изучения эффективности и безопасности препарата «Гексикон», гель у пациентов с острыми и хроническими дерматозами, осложненными вторичной инфекцией.— М.: ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер №15», 2008.— 10 с.
3. Регистр лекарственных лредств России [Электронный ресурс].— Электрон. текстовые дан.— М.: Группа компаний РЛС, 2008.— Режим доступа: http://rlsnet /, свободный.
4. Хлоргексидин // Обращение лекарственных средств [Электронный ресурс] / ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения».- Электрон. дан.- Режим доступа: http://www.regmed /, свободный.
5. Aly, R., Maibach, H. I. Comparitive antibacterial efficacy of a 2-minute surgical scrub with chlorhexidine gluconate, povidone-iodine, and chloroxylenol sponge-brushes // Am. J. Infect. Control.— 1988.— Vol. 16.— P. 173-177.
6. Bergqvist-Karlsson, A. Delayed and immediate-type hypersensitivity to chlorhexidine // Contact Dermatitis.— 1988.— Vol. 18.— N. 2.— P. 84-88.
7. Biggar, R. J., Miotti, P. G., Taha, T. E., et al. Perinatal Intervention Trial in Africa: Effect of a Birth Canal Cleansing Intervention to Prevent HIV Transmission // Lancet.— 1996.— Vol. 347.— N. 9016.— P. 1647-1650.
8. Bourbon, P., Thuries, S., Zerbib, S. Les ammonium quaternaries en therapeutique locale vaginale // Rev. Fr. Gynecol. Obstet.— 1989.— Vol. 84.— P. 11-13.
9. Bourrain, J. L., Zambelli, P., Béani, J. C., Amblard, P. Anaphylaxie à la chlorhexidine // Lettre du GERDA.— 1998.— Vol. 15.— N. 2.— P. 29-31.
10. Chlorhexidine diacetate: Summary of toxicology data.— Sacramento, CA: California Environmental Protection Agency, 2003.— 7 p.
11. Chlorhexidine: Summary report.— London: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 1996.— 4 p.
12. Christensen, K. K., Christensen, P., Dykes, A. K., Kahlmeter, G. Chlorhexidine for prevention of neonatal colonization with group B streptococci. III. Effect of vaginal washing with chlorhexidine before rupture of the membranes // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.— 1985.— Vol. 19.— N. 4.— P. 231-236.
13. Christensen, K. K., Dykes, A. K., Christensen, P. Reduced colonization of newborns with group B streptococci following washing of the birth canal with chlorhexidine // J. Perinat. Med.— 1985.— Vol. 13.— N. 5.— P. 239-243.
14. DeRiso, A. J., 2nd, Ladowski, J. S., Dillon, T. A., et al. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery // Chest.— 1996.— Vol. 109.— N. 6.— P. 1556-1561.
15. Dykes, A. K., Christensen, K. K., Christensen, P. Chlorhexidine for prevention of neonatal colonization with group B streptococci. IV. Depressed puerperal carriage following vaginal washing with chlorhexidine during labour // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.— 1987.— Vol. 24.— N. 4.— P. 293-297.
16. Dykes, A. K., Christensen, K. K., Christensen, P., Kahlmeter, G. Chlorhexidine for prevention of neonatal colonization with group B streptococci. II. Chlorhexidine concentrations and recovery of group B streptococci following vaginal washing in pregnant women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.— 1983.— Vol. 16.— N. 3.— P. 167-172.
17. Eriksen, N. L., Sweeten, K. M., Blanco, J. D. Chlorhexidine vs. Sterile vaginal wash during labor to prevent neonatal infection // Infect Dis Obstet Gynecol.— 1997.— Vol. 5.— N. 4.— P. 286-290.
18. Ferretti, G. A., Brown, A. T., Raybould, T. P., Lillich, T. T. Oral antimicrobial agents — chlorhexidine // NCI Monogr.— 1990.— N. 9.— P. 51-55.
19. Fourrier, F., Cau-Pottier, E., Boutigny, H., et al. Effects of dental plaque antiseptic decontamination on bacterial colonization and nosocomial infections in critically ill patients // Intensive Care Med.— 2000.— Vol. 26.— N. 9.— P. 1239-1247.
20. Francis, J. R., Hunter, B., Addy, M. A comparison of three delivery methods of chlorhexidine in handicapped children. I. Effects on plaque, gingivitis, and toothstaining // J. Periodontol.— 1987.— Vol. 58.— P. 451-455.
21. Gaillard, P., Mwanyumba, F., Verhofstede, C., et al. Vaginal Lavage with Chlorhexidine during Labour to Reduce Mother-to-Child HIV Transmission: Clinical Trial in Mombasa, Kenya // AIDS.— 2001.— Vol. 15.— N. 3.— P. 389-396.
22. Garibaldi, R. A. Prevention of intraoperative wound contamination with chlorhexidine shower and scrub // J. Hosp. Infect.— 1988.— Vol. 11 (Suppl) B.— P. 5-9.
23. Garvey, L. H., Roed-Petersen, J., Husum, B. Anaphylactic reactions in anaesthetised patients - four cases of chlorhexidine allergy // Acta Anaesthesiol Scand.— 2001.— Vol. 45.— N. 10.— P. 1290-1294.
24. Knudsen, B. B., Avnstorp, C. Chlorhexidine gluconate and acetate in patch testing // Contact Dermatitis.— 1991.— Vol. 24.— N. 1.— P. 45-49.
25. Krautheim, A. B., Jermann, T. H. M., Bircher, A. J. Chlorhexidine anaphylaxis: case report and review of the literature // Contact Dermatitis.— 2004.— Vol. 50.— N. 3.— P. 113.
26. Lafforgue, C., Carret, L., Falson, F., et al. Percutaneous absorption of a chlorhexidine digluconate solution // Int. J. Pharm.— 1997.— Vol. 147.— N. 2.— P. 243-246.
27. Lowbury, E. J. L., Lilly, H. A. Use of 4% chlorhexidine detergent solution (Hibiscrub) and other methods of skin disinfection // Br. Med. J.— 1973.— Vol. 1.— P. 510-515.
28. Mimoz, O., Pieroni, L., Lawrence, C., et al. Prospective, Randomized Trial of Two Antiseptic Solutions for Prevention of Central Venous or Arterial Catheter Colonization and Infection in Intensive Care Unit Patients // Crit. Care Med.— 1996.— Vol. 24.— N. 11.— P. 1818-1823.
29. Mimoz, O., Villeminey, S., Ragot, S., et al. Chlorhexidine-based antiseptic solution vs alcohol-based povidone-iodine for central venous catheter care // Arch. Intern. Med.— 2007.— Vol. 167.— N. 19.— P. 2066-2072.
30. Mullany, L. C., Darmstadt, G. L., Khatry, S. K., et al. Topical applications of chlorhexidine to the umbilical cord for prevention of omphalitis and neonatal mortality in southern Nepal: a community-based, cluster-randomised trial // Lancet.— 2006.— Vol. 367.— N. 9514.— P. 910-918.
31. Ohtoshi, T., Yamauchi, N., Tadokoro, K., et al. IgE antibody-mediated shock reaction caused by topical application of chlorhexidine // Clin. Allergy.— 1986.— Vol. 16.— N. 2.— P. 155-161.
32. Okano, M., Nomura, M., Hata, S., et al. Anaphylactic symptoms due to chlorhexidine gluconate // Arch. Dermatol.— 1989.— Vol. 125.— N. 1.— P. 50-52.
33. Peterson, A. F., Rosenberg, A., Alatary, S. D. Comparative evaluation of surgical scrub preparations // Surgery, Gynecology & Obstetrics — 1978.— Vol. 146.— P. 63-65.
34. Reregistration Eligibility Decision (RED): Chlorhexidine diacetate.— Washington, DC: United States Environmental Protection Agency, 1996.— 108 с.
35. Saleem, S., Reza, T., McClure, E. M., et al. Chlorhexidine vaginal and neonatal wipes in home births in Pakistan: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol.— 2007.— Vol. 110.— N. 5.— P. 977-985.
36. Sattar, S. A., Springthorpe, V. S. Survival and Disinfectant Inactivation of the Human Immunodeficiency Virus: a Critical Review // Rev. Infect. Dis.— 1991.— Vol. 13.— N. 3.— P. 430-447.
37. Siboulet, A., Bohbot, J. M., Catalan, F., Siboulet, A. Prévention locale féminine des MST. Résultats obtenus avec le benzalkonium sous la forme comprimés Pharmatex // Contraception Fertilité Sexualité (Paris).— 1988.— Vol. 16.— N. 5.— P. 403-411.
38. Snellman, E., Rantanen, T. Severe anaphylaxis after a chlorhexidine bath // J. Am. Acad. Dermatol.— 1999.— Vol. 40.— N. 5 Pt 1.— P. 771-772.
39. Stray-Pedersen, B., Bergan, T., Hafstad, A., et al. Vaginal disinfection with chlorhexidine during childbirth // Int. J. Antimicrob. Agents.— 1999.— Vol. 12.— N. 3.— P. 245-251.
40. Sweeten, K. M., Eriksen, N. L., Blanco, J. D. Chlorhexidine versus sterile water vaginal wash during labor to prevent peripartum infection // Am. J. Obstet. Gynecol.— 1997.— Vol. 176.— N. 2.— P. 426-430.
41. Taha, T. E., Biggar, R. J., Broadhead, R. L., et al. Effect of Cleansing the Birth Canal with Antiseptic Solution on Maternal and Newborn Morbidity and Mortality in Malawi: Clinical Trial // Brit. Med. J.— 1997.— Vol. 315.— N. 7102.— P. 216-219; discussion 220.
42. Taha, T. E., Justesen, A., Paterson, K., et al. An intervention to reduce the risk of mother-to-infant HIV transmission: results of a pilot toxicity study // East Afr. Med. J.— 1994.— Vol. 71.— N. 11.— P. 712-715.
43. Wahlberg, J. E., Wennersten, G. Hypersensitivity and photosensitivity to chlorhexidine // Dermatologica.— 1971.— Vol. 143.— N. 6.— P. 376-379.
44. Wainberg, M. A., Spira, B., Bleau, G., Thomas, R. Inactivation of Human Immunodeficiency Virus Type 1 in Tissue Culture Fluid and in Genital Secretions by the Spermicide Benzalkonium Chloride // J. Clin. Microbiol.— 1990.— Vol. 28.— N. 1.— P. 156-158.
45. Wendt, C., Schinke, S., Württemberger, M., et al. Value of whole-body washing with chlorhexidine for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial // Infect. Control Hosp. Epidemiol.— 2007.— Vol. 28.— N. 9.— P. 1036-1043.
46. Wilson, C. M., Gray, G., Read, J. S., et al. Tolerance and safety of different concentrations of chlorhexidine for peripartum vaginal and infant washes: HIVNET 025 // J. Acquir. Immune Defic. Syndr.— 2004.— Vol. 35.— N. 2.— P. 138-143.
47. Yusof, W. Z., Khoo, S. P. Mucosal sensitivity to chlorhexidine mouthwash // Singapore Dent. J.— 1988.— Vol. 13.— N. 1.— P. 39-40.

3. Данные по токсичности

Организм	Тест	Путь введения	Доза
Мыши	LD50	в/б	44 мг/кг
Мыши	LD50	в/в	24 мг/кг
Мыши-самцы линии Alderley Park	LD50	Per os	2515 мг/кг
Мыши-самки линии Alderley Park	LD50	Per os	2547 мг/кг
Мыши-самцы	LD50	п/к	637 мг/кг
Мыши-самки	LD50	п/к	632 мг/кг
Крысы-самцы линии Wistar	LD50	п/к	2270 мг/кг
Крысы-самки линии Wistar	LD50	п/к	2000 мг/кг
Крысы линии Alderley Park	LD50	п/к	>3000 мг/кг
Кролики	LD	в/в	> 8 мг/кг
Крысы	LD50	в/б	60 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/в	21 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/в	23 мг/кг
Крысы	LD50	per os	9,2 мл/кг
Крысы	LD50	per os	5000 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/ж	1710 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/ж	1180 мг/кг
Крысы	LD50	per os	1800 мг/кг
Крысы	LD50	п/к	> 1000 мг/кг
Кролики	LD50	накожно	>2000 мг/кг
Крысы-самцы	LD50	в/ж	2292 мг/кг
Крысы-самки	LD50	в/ж	3055 мг/кг
Перепел	LC50	с пищей	>5,62 ppm
Дикая утка	LC50	с пищей	>5,62 ppm
Перепел	LD50	per os	2,013 мг/кг
Радужная форель (Oncorhynchus mykiss)	LC50	—	1,9 ppm
Окунь солнечный (Lepomis macrochirus)	LC50	—	0,6 ppm
Дафния (Daphnia magna)	EC50	—	0,06 мг/л

4. Обсуждения и выводы

Хлоргексидин — катионный антисептик бисбигуанидового ряда, один из наиболее активных катионных бактерицидных препаратов. Хлоргексидин (хлоргексидина биглюконата раствор) считается одним из лучших антисептиком для наружного применения широкого спектра действия.

Хлоргексидин в зависимости от используемой концентрации проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное, фунгицидное и вирулицидное действие.

Обладает низким уровнем системного всасывания при накожном применении на неповрежденную кожу (менее 5%), распределяясь локально в окружающих тканях. Если же роговой слой нарушен, системная абсорбция может увеличиваться (в 100 раз).

Хлоргексидин не подвергается метаболизму, практически не всасывается, обладая низкой биодоступностью.

Токсичность хлоргексидина для человека и млекопитающих достаточно низка. Отмечено выраженное раздражающее действие относительно высоких концентраций препарата в отношении кожи и глаз. В качестве побочных эффектов важно учитывать возможность возникновения у пациентов гиперчувствительности немедленного типа и анафилактического шока при применении препаратов хлоргексидина.

Не является канцерогеном, отсутствуют мутагенный и генотоксический эффекты, тератогенный и эмбриотоксический эффект. Хлоргексидин слабо влияет на репродуктивную функцию, слабо цитотоксичен.

Вспомогательное вещество — вода очищенная — играет роль растворителя, в фармакодинамическом отношении инертна.

Действующее и вспомогательное вещества имеют незначительные побочные эффекты и противопоказания, что свидетельствует о высокой безопасности и физиологической адекватности препарата «Гексикон®», раствор для наружного применения.

Растворы хлоргексидина применяются в медицине и ветеринарии в качестве лечебно-профилактического средства при различных видах инфекционной патологии, для целей антисептики и дезинфекции.

Хлоргексидин применяется для обеззараживания кожи, в дерматологии и хирургии для дезинфекции гнойных ран, инфицированных ожоговых поверхностей, лечения инфекций кожи (пиодермий, импетиго, паронихия, панариция, опрелостей) и слизистых оболочек, для профилактики венерических заболеваний (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз), инфекционно-воспалительных осложнений в акушерстве-гинекологии, в стоматологии (полоскания и орошения) при гингивитах, стоматитах, афтах, пародонтите, альвеолите.

Многочисленные клинические исследования показали высокую эффективность хлоргексидина как средства деконтаминации родовых путей, кожных покровов и пупочной ранки новорожденных, ротоглотки и кожных покровов хирургических и реанимационных пациентов, что приводит к существенному снижению частоты местных и системных инфекционных осложнений, включая сепсис и вентилятор-ассоциированные пневмонии.

Способность хлоргексидина предотвращать вертикальную передачу ВИЧ-1 от матери к ребенку в родах, несмотря на обнадеживающие данные, полученные in vitro, остается недоказанной.