Опубликовано в сборнике статей:
«Опыт клинического применения суппозиториев вагинальных Ливарол^® при остром и хроническом вульвовагинальном кандидозе» c.13-17

Оценка эффективности и приемлемости комбинированной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

В. Н. Прилепская, А. С. Анкирская, Г. Р. Байрамова, В. В. Муравьева, Т.Т. Тагиева
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий (дир. акад. РАМН Г.Т. Сухих), Москва

В последние годы проблема хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (ХРВК) все чаще привлекает внимание врачей акушеров-гинекологов. Частота ХРВК, при котором у пациентки регистрируется 4 и более эпизодов вульвовагинального кандидоза в течение 1 года по данным различных авторов составляет 10–20 % [1, 2, 3, 9]. Известно, что у 50% женщин с ХРВК симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 месяцев после успешного излечения эпизода вульвовагинального кандидоза.

Следует отметить, что крайне редко удается выявить одну причину, приводящую к стойкому рецидивированию патологического процесса. Как правило, это сочетание нескольких предрасполагающих факторов (сахарный диабет, патология щитовидной железы, применение иммуносупрессоров, применение гормональных препаратов, присоединение заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, генетически детерминированные иммунные состояния и т. д.). Кроме того, показано, что бесконтрольное и длительное применение антибиотиков широкого спектра также может способствовать развитию кандидозной инфекции [7]. Установлено, что частая смена антимикотических средств, порой недостаточная их доза, применение препаратов без определения вида кандида также может способствовать хронизации процесса и приводить к частым рецидивам кандидозной инфекции [8, 10].

Несмотря на значительные успехи фармакологической индустрии в создании и внедрении новых противогрибковых препаратов, проблема терапии кандидозной инфекции, и особенно хронических рецидивирующих ее форм, не теряет своей актуальности в настоящее время.

Существуют различные схемы лечения ХРВК, использование системных и местных противогрибковых препаратов или их сочетания. Вместе с тем в настоящее время все еще не разработана оптимальная схема применения антимикотических средств с целью лечения и предотвращения развития рецидивов заболевания.

Данные ряда авторов свидетельствуют о высокой эффективности применения комбинированной терапии антимикотиками системного и локального действия [4, 5, 11].

Одним из препаратов имидазолового ряда для локального применения для лечения ВВК является препарат «Ливарол®» (ОАО «Нижфарм»), содержащий в своем составе кетоконазол, выпускаемый в виде вагинальных суппозиториев (один суппозиторий содержит в своем составе кетоконазол – 0,4 г и вспомогательные вещества). Препарат оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов и дрожжевых грибов. Механизм действия «Ливарола®» заключается в угнетении биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов. Кроме того, он также активен в отношении стрептококков и стафилококков.

К числу препаратов системного действия, используемых для лечения кандидозной инфекции, относится «Дифлюкан» (флуконазол). Препарат выпускается в виде капсул для приема внутрь в дозе 50 мг и 150 мг, во флаконах по 50 мл, 100 мл и 200 мл, содержащие 2 мг/мл флуконазола в физиологическом растворе для внутривенного введения, а также в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

Действие флуконазола направлено на угнетение биосинтеза стеролов мембраны грибов. Препарат обладает высокой биодоступностью (более 90%). Его уровень в плазме крови после приема внутрь достигает 90% от такового при внутривенном введении. Препарат обладает длительным периодом полувыведения из плазмы (около 30 ч) и его активность сохраняется по крайней мере в течение 72 часов после его приема.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратом «Ливарол®», суппозитории вагинальные, в сочетании с препаратом «Дифлюкан» в дозе 150 мг у пациенток, страдающих ХРВК.

В исследование были включены 30 женщин в возрасте 18–50 лет (средний возраст 27,1±1,1 года) с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом в стадии обострения: с клиническими проявлениями и микробиологически подтвержденным диагнозом.

Для постановки диагноза ХРВК применяли клиническое и гинекологическое обследование: проведен анализ анамнестических данных, жалоб пациентки, осмотр вульвы, слизистых влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное гинекологическое исследование, расширенная кольпоскопия.

Критерии исключения из исследования: первичный (острый) вульвовагинальный кандидоз; острые и хронические (в стадии обострения) заболевания малого таза; инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, генитальный герпес с манифестными проявлениями; индивидуальная непереносимость компонентов препарата; наличие у пациентки психического заболевания, не позволяющего проводить оценку эффективности терапии; период беременности и лактации.

Микробиологическая диагностика включала в себя комплексную оценку вагинального микроценоза по данным микроскопии вагинальных мазков, окрашенных по Граму, и результатам культурального исследования.

Микроскопический метод позволял оценить лейкоцитарную реакцию (количество лейкоцитов в поле зрения); характер вагинального эпителия (принадлежность к поверхностному, промежуточному или парабазальному слоям); общую микробную обсемененность, морфологический состав микрофлоры и количественное соотношение микробных морфотипов.

При культуральном исследовании определяли видовую принадлежность дрожжеподобных грибов, их чувствительность к антимикотическим препаратам, а также оценивали фоновую микрофлору. Посев вагинального отделяемого проводили на следующие питательные среды: сахарный агар с добавлением 5% донорской крови, агаризованный вариант среды Сабуро и МРС, а также хром – агар Candida ID2. Для идентификации дрожжеподобных грибов использовали тест-систему «Mycotube» (BBL), а также дополнительные тесты, позволяющие оценить характер колоний, способность формировать ростковые трубки, псевдомицелий и хламидоспоры.

Штаммы дрожжеподобных грибов, выделенные исходно и в случае неэффективного лечения, тестировали на чувствительность к антимикотикам. Чувствительность грибов к антимикотическим препаратам оценивали с помощью тест-системы «Fungitest» (BioRad), являющейся модификацией стандарта M-27 и воспроизводящей стандарты NCCLS. При этом определяли чувствительность дрожжеподобных грибов к 6 антимикотикам: флуцитозину, амфотерицину-В, препаратам групп триазолов (итраконазолу, флуконазолу) и имидазолов (миконазолу, кетоконазолу).

Всем пациенткам с подтвержденным диагнозом ХРВК назначали вагинальные суппозитории «Ливарол®» по 1 суппозиторию ежедневно интравагинально на ночь в течение 10 дней в сочетании с пероральным приемом препарата «Дифлюкан» в дозе 150 мг однократно. В последующем противорецидивная терапия включала назначение ливарола по 1 суппозиторию на ночь в течение 5 дней перед менструацией на протяжении 6 месяцев.

Эффективность терапии оценивали на основании динамики жалоб пациентки и клинических проявлений основного заболевания, а также лабораторного подтверждения эради-кации дрожжеподобных грибов через 12–15 дней и 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии.

Оценка клинической эффективности использования препарата проводилась по следующим критериям.

Хороший эффект – значительное улучшение: отсутствие субъективной симптоматики (зуд, боль, жжение) и лабораторных признаков основного заболевания, отсутствие рецидивов ВВК в течение 12 месяцев от начала терапии.

Удовлетворительный эффект – незначительное улучшение: отсутствие лабораторных признаков основного заболевания, положительная динамика субъективной (зуд, боль, жжение) и объективной симптоматики, недостаточное для отнесения эффекта к категории «хороший эффект».

Неудовлетворительный эффект – отсутствие эффекта от лечения или ухудшение субъективной и объективной симптоматики, неоднократные рецидивы ВВК в течение 12 месяцев от начала терапии.

Результаты исследования и обсуждение

Большинство пациенток (93,3%) предъявляли жалобы на зуд во влагалище и в области наружных половых органов, выделения из половых путей отмечали 17 (56,7%) пациенток; жжение в области наружных половых органов у 14 (46,7%); дизурические расстройства – у 13 (43,3%) пациенток. При гинекологическом осмотре у всех пациенток отмечали гиперемию и отек слизистой оболочки влагалища, шейки матки и вульвы, которые не носили выраженного характера. Клинические симптомы, которые отмечались у пациенток до начала терапии, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические симптомы ХРВК

Симптомы	Число больных	%
Выделения	17	57,6
Зуд	28	93,3
Жжение	14	46,7
Дизурические расстройства	13	43,3
Гиперемия слизистой влагалища	30	100
Отек слизистой влагалища	30	100

При расширенной кольпоскопии у всех пациенток были выявлены признаки, характерные для экзоцервицита.

Микробиологическое исследование показало, что у 23 женщин (76,7%) диагностирован классический вариант ВВК, у 7 (23,3%) – сочетанная форма ВВК и бактериального вагиноза. При идентификации дрожжеподобных грибов установлено, что они были представлены двумя родами: Candida и Saccharomyces. У всех женщин дрожжеподобные грибы выделены в монокультуре. Всего выделено 30 штаммов грибов: 25 штаммов (83,3%) Candida albicans, 3 штамма (10%) Saccharomyces cerevisiae и 2 штамма (6,7%) Candida glabrata (табл. 2).

Таблица 2. Частота выделения дрожжеподобных грибов из вагинального отделяемого

Вид гриба	Число штаммов (n=30)
	абс.	%
Candida albicans	25	83,3
Saccharomyces cerevisiae	3	10,0
Candida glabrata	2	6,7

Тестирование грибов, выделенных при первичном исследовании, на чувствительность к антимикотикам показало, что из 30 штаммов 26 (86,7%) были чувствительны ко всем 6 изученным препаратам. Из 25 штаммов Candida albicans 22 (88%) были чувствительны к амфотерицину, флуцитозину, миконазолу, кетоконазолу, флуконазолу и итраконазолу. Три штамма (12%) Candida albicans были устойчивы или имели промежуточный тип устойчивости к 1–5 антимикотикам: в одном случае отмечен промежуточный тип устойчивости к итраконазолу и миконазолу, в другом отмечена устойчивость к флуцитозину, миконазолу, кетоконазолу, флуконазолу и итраконазолу, третий штамм был резистентен к флуцитозину. Все штаммы Saccharomyces cerevisiae были чувствительны ко всем изученным антимикотикам. Из двух штаммов Candida glabrata один был чувствителен ко всем антимикотикам, другой был умеренно устойчив к миконазолу и итраконазолу. Таким образом, большинство штаммов выделенных грибов (29 из 30) (96,72%) были чувствительны к кетоконазолу, активной составляющей препарата «Ливарол®», и флуконазолу (табл. 3).

Таблица 3. Частота выделения грибов, чувствительных, устойчивых и с промежуточным типом устойчивости (чувствительность, зависящая от дозы) к препаратам групп имидазолов и триазолов

Антимикотики	C.albicans (n=25)			Candida glabrata (n=2)			Saccharomyces cerevisiae (n=3)
	Ч.	ДЗЧ.	У.	Ч.	ДЗЧ.	У.	Ч.	ДЗЧ.	У.
Флуконазол	24/96%	–	1/4%	2	–	–	3	–	–
Итраконазол	23/92%	1/4%	1/4%	1	1	–	3	–	–
Кетоконазол	24/96%	–	1/4%	2	–	–	3	–	–
Миконазол	23/92%	1/4%	1/4%	1	1	–	3	–	–

Оценку эффективности комплексной терапии при лечении ХРВК проводили при контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 12–15 дней от начала терапии. При выявлении сочетанной формы ХРВК и БВ у 7 пациенток к основному курсу терапии дополнительно был рекомендован «Орнидазол» в дозе 500 мг 2 раза в день – 5 дней.

Через 12–15 дней от начала терапии, клинические симптомы, характерные для ХРВК, и явления экзоцервицита при расширенной кольпоскопии отсутствовали у 29 (96,7%) пациенток, что по критериям оценки эффективности проведенной терапии было расценено как хороший эффект. У 1 пациентки отмечали незначительные клинические симптомы заболевания, что по критериям оценки эффективности проведенной терапии было расценено как удовлетворительный эффект. При микробиологическом исследовании установлено, что элиминация дрожжеподобных грибов из вагинального отделяемого достигнута у 29 женщин (96,7%). У одной пациентки (3,3%) повторно выделены грибы: Candida albicans в небольшом количестве (10³ КОЕ/мл). При этом Candida albicans обнаружена только при культуральном исследовании, а вагинальный мазок при микроскопии соответствовал критериям нормы.

Выделенный штамм повторно тестирован на чувствительность к антимикотикам. Установлено, что штамм Candida albicans, как и при первичном исследовании, был чувствителен ко всем изученным препаратам. В то же время обращает на себя внимание случай положительного исхода лечения ВВК, ассоциированного со штаммом Candida albicans, исходно имевшего множественную устойчивость, в том числе к кетоконазолу и флуконазолу. По-видимому, факт элиминации Candida albicans в данном случае является подтверждением мысли о том, что сведения об устойчивости in vitro не всегда соответствуют неэффективности лечения [6]. Пациентка, у которой не удалось достичь полной элиминации возбудителя, была исключена из исследования.

При контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 3 месяца от начала терапии не выявлено рецидива заболевания ни в одном случае. Через 6 месяцев от начала терапии рецидив заболевания отмечен у 1 из 29 (3,4%) пациенток. При опросе пациентки установлено, что клинические проявления заболевания появились после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. Через 7 месяцев от начала терапии 1 пациентка (3,4%) обратилась с жалобами на зуд и жжение в области наружных половых органов. Клинически и микробиологически подтвержден рецидив вульвовагинального кандидоза. При контрольном клинико-лабораторном исследовании через 12 месяцев от начала терапии у 2 (6,9 %) пациенток выявлен рецидив заболевания.

Идентификация возбудителей рецидива заболевания показала, что все штаммы, как и при первичном исследовании, относились к Candida albicans и все 4 штамма были чувствительны ко всем изученным препаратам.

В процессе изучения терапевтической эффективности оценивались безопасность и переносимость препарата на основе регистрации нежелательных явлений. Побочные реакции в виде тошноты и жжения в области вульвы и влагалища были отмечены у 2 (6,7%) пациенток, что не потребовало отмены препарата и назначения дополнительной терапии.

Таким образом, проведенное клинико-лабораторное исследование показало, что эффективность комбинированной терапии ХРВК препаратом «Ливарол®» в сочетании с «Дифлюканом» составила 96,7%. Учитывая, что доля Candida albicans в структуре возбудителей ХРВК составила 83,3% при почти 100% чувствительности к кетоконазолу («Ливаролу®») и флуконазолу и элиминации гриба после лечения, очевидна целесообразность комбинированной терапии в лечении ХРВК.

Отдаленные результаты через 6–12 месяцев от начала терапии показали также достаточно высокую эффективность лечения, которая составила 86,2%.

Данные исследования позволяют рекомендовать комбинированную терапию препаратом «Ливарол®» в сочетании с «Дифлюканом» при лечении ХРВК с последующим назначением «Ливарола®» с противорецидивной целью в течение 6 месяцев.

ЛИТЕРАТУРА
1. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсова С.А., Миронова Т.Г. Некоторые аспекты лечения урогенитального кандидоза // Вест. Росс. ассоц. акуш.-гинекол. – 2000. – №1. – С. 106–109.
2. Кисина В.И. Первичный и рецидивирующий кандидозный вульвовагинит: патогенез, терапия, профилактика //Гинекология. – 2003; 5 (5); С. 185-187
3. Мирзабалаева А.К. Инфекционные вульвовагиниты: клиническая проблема и пути ее решения //Акушерство и гинекология. – 2005, № 6 – С. 51-55
4. Прилепская В. Н., Байрамова Г. Р. Вагинальный кандидоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, принципы терапии // Контрацепция и здоровье женщины. — 2002. — №1. — С. 3—8.
5. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.А. Грибковые инфекции //Руководство для врачей . М. – ООО «Бином-пресс», – 2003. – 440 с.
6. Costa M., Passas X.S., Miranda A.T.B. et al. Correlation in vitro itraconazole and fluconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis. J Mycopathol 2004: 157:43-47
7. Eckert LO,Hawes SE,Stevens CE,Koutsky LA,Eschenbach DA,Holmes KK. Vulvovavaginalcandidiasis; clinical manifrstations,risk factors,management algorithm.//Obstet Gynecol 1998;92:757-765
8. Nyirjesy P, Peyton C, Weits MV, Mathew L, Culhane JF Causes of chronic vaginitis: analysis of a prospective database of affected women. //Obstet Gynecol. 2006 Nov; 108 (5): 1185-91
9. Retzer DR Chronic vulvovaginal candidosis. //N Engl J Med. 2004 Dec 9; 351 (24): 2554-6.
10. Sobel J., Faro S., Forse R. et al. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations // Am.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol. 178.-P. 203—211
11. Wilson C. Reccurent vulvovaginitis candidiasis: an overview of traditional and alternative therapies. //Adv Nurse Pract. – 2005 May; 13 (5); 24-9