Результаты исследования препарата «Хондроксид» при остеоартрозе коленных суставов
Е.П. Шарапова, Л.И. АлексееваОстеоартроз (ОА) - это хроническое прогрессирующее заболевание суставов, при котором в патологический процесс вовлекается суставной хрящ, субхондральная кость и периартикулярные ткани (связки, капсула, синовиальная оболочка, мышцы) . Около 80% среди всех пациентов с заболеваниями суставов составляют именно больные ОА. [1]. При ОА чаще поражаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые, первый пястно-запястный сустав) и суставы позвоночника. Поражение коленных и тазобедренных суставов при ОА является наиболее важным, так как значительно снижает качество жизни и вызывает инвалидизацию больных. В отчете ВОЗ о социальных последствиях ОА коленных суставов указывается, что он выходит на 4-е место среди причин нетрудоспособности у женщин и на 8-е - у мужчин [2].
ОА представляет собой мультифакториальное заболевание, обусловленное взаимодействием различных факторов, среди которых можно выделить общие конституциональные (возраст, пол, избыточный вес, дефекты развития, наследственная предрасположенность) и факторы внешней среды (травма, чрезмерные спортивные и профессиональные нагрузки).
Хотя патогенез ОА изучен не до конца, установлено, что одним из основных звеньев патологического процесса является деструкция суставного хряща. Хрящ состоит из матрикса и погруженных в него хондроцитов. Двумя наиболее важными компонентами хрящевого матрикса являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями гликозаминогликанов – ГАГ) и макромолекулы коллагена различных (главным образом II) типов. ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота) и сульфатированные (хондроитин сульфат и кератин сульфат). ГАГ и коллагеновые волокна совместно обеспечивают уникальные адаптационные свойства хряща. Хондроциты играют главную роль в физиологическом обмене хряща и в деградации матрикса при ОА, продуцируя не только протеогликаны и коллаген, но и энзимы (такие как металлопротеиназы), которые катализируют деградацию коллагена и протеогликанов. В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии. Предполагается, что один из патогенетических механизмов ОА заключается в нарушении баланса между катаболическими и анаболическими процессами, в результате чего снижается синтез хондроцитами ГАГ, коллагена II и повышается синтез коллагена I, III, Х типов. Активация хондроцитов приводит с одной стороны к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, а с другой стороны к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-?), циклооксигеназы II типа (ЦОГ-2), оксида азота [6].
Помимо этого, в развитии и прогрессировании ОА важную роль играет воспаление синовиальной оболочки (синовит) и изменения, происходящие в субхондральной кости, в частности, увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов [3,4].
Сущность патологических процессов, происходящих при остеоартрозе, заключается не только в структурных и метаболических нарушениях в суставном хряще и субхондральной кости, но и в изменении характера синовиальной жидкости , которая продуцируется клетками синовиальной оболочки. Обладая антигенными свойствами, продукты деградации хряща при попадании в синовиальную жидкость, провоцируют синовит. Воспаление синовии ведет к нарушению обменных процессов в синовиоцитах, в результате чего страдает образование гиалуроновой кислоты (ГУК) и синовиальной жидкости. Значимую роль играют медиаторы воспаления, которые продуцируются в синовиальных клетках и способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную жидкость, что приводит к уменьшению концентрации ГУК и снижению вязкоэластических и амортизирующих свойств синовиальной жидкости, снижая, таким образом, ее защитные свойства [5]. У пациентов с ОА отмечается снижение в синовиальной жидкости концентрации гиалуроновой кислоты в 2-3 раза по сравнению с нормальным уровнем. Эти изменения приводят к увеличению статической и динамической нагрузки на суставные поверхности. Таким образом, сустав становится более восприимчивым к травматизации, что ведет к увеличению скорости дегенеративных изменений и клинически проявляется болями и ограничением движений в суставе. Рентгенологически ОА характеризуется сужением суставной щели, субхондральным склерозом и образованием остеофитов.
Боль – это основной клинический симптом ОА, имеющий различные механизмы, включая изменения в синовиальной оболочке (синовит), кости (остеит, периостит), развитие патологического мышечного спазма и т.д.
Основная цель лечения ОА заключается в уменьшении боли, улучшении функциональной способности суставов, ограничении прогрессирования заболевания и, в конечном счете, улучшении качества жизни больных. Вместе с тем, лечение ОА до сих пор остается сложной проблемой, поскольку рассчитано на длительный срок, и, помимо фармакологических средств, включает целый комплекс немедикаментозных мероприятий, выполнение которых возможно только при грамотном обучении больных.
В 1995году были опубликованы первые рекомендации по лечению ОА, они изменялись и дополнялись по мере накопления новых данных. Список медикаментозных препаратов ограничивался в основном симптоматическими препаратами, которые уменьшали боль и воспаление в суставах. В 2003 году EULAR (Европейская антиревматическая лига) опубликовала рекомендации по лечению ОА коленных суставов, включив в них препараты замедленного действия (SYSADOA- symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), обладающие симптоматическим и возможным структурно-модифицирующим действием [7].
В феврале 2008 года опубликованы рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, созданные американскими и европейскими учеными [8], в которых изменения коснулись назначения НПВП, а именно, рекомендовано применение селективных и неселективных НПВП в минимальных дозах и коротким курсом [9,10]. У пациентов старших возрастных групп, в связи с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, назначение НПВП регламентируется. Разделы, касающиеся других лекарственных препаратов, принципиально не изменились по сравнению с рекомендациями EULAR 2003года (Таблица 1), но впервые было отмечено наличие возможного структурно-модифицирующего действия у препаратов замедленного действия. Эта группа препаратов, относящаяся к SYSADOA, привлекает к себе внимание и их высокой безопасностью [11].
Таблица 1
Рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов
Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR)
Рекомендации OARSI по фармакотерапии ОА коленного и тазобедренного суставов
2003г.
2008г.
1.Нефармакологические методы: образование по изменению образа жизни, снижение веса, ЛФК, коррекция статики (коленные ортезы, хождение с тросточкой)
1.Нефармакологические методы: образование по изменению образа жизни, снижение веса, ЛФК, аэробные и водные упражнения, коррекция статики (коленные ортезы, стельки ортопедические, хождение с тросточкой), ИРТ
2.Неопиодные анальгетики (ацетоминофен)
2.Неопиодные анальгетики (ацетоминофен до 4г/день)
3. Локальная терапия на основе НПВП и капсаицина
3. Селективные и неселективные НПВП в наименьшей эффективной дозе, не длительно
4. ЦОГ-2 селективные НПВП и неселективные НПВП в комбинации с гастропротективными агентами
4. Локальная терапия на основе НПВП и капсаицина
5. Структурно-модифицирующие препараты (хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, неомыляемые соединения авокадо/соя, диацериин и гиалуроновая кислота)
5. в/с гиалуронаты, ГК
6. В\с введение ГК при обострении болей и при наличии суставного выпота
6. Симптом- и структурно-модифицирующие препараты (хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, диацериин)
7. Хирургическое лечение
7. Хирургическое лечение
Хондроитин сульфат (ХС) – это главный компонент экстрацеллюлярного матрикса большинства биологических тканей, включая кожу, кость, хрящ, связки, сухожилия. По химической структуре ХС - сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвлённых полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4 и 6-м положениях: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Имея различный молекулярный вес, разновидности ХС отличаются по чистоте и биодоступности. Полисахаридные цепи, образуя ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена (главным образом II типа) обеспечивают уникальные свойства экстрацеллюлярного матрикса: растяжимость ткани и её устойчивость к компрессии. Поскольку молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, ХС участвует в поддержании гидратирования хряща, транспорте аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что играет важную роль в обеспечении вязкоэластичных и механических свойств ткани [12].
В исследовании, проведенном Baici A. с соавт. in vitro, была показана противовоспалительная активность ХС и его влияние на метаболизм хряща. Выявлено, что ХС увеличивает содержание РНК в хондроцитах и ингибирует активность лейкоцитарной эластазы, что коррелирует с повышением синтеза протеогликанов и коллагена. ХС и его фракции уменьшают фагоцитоз и высвобождение лизоцима, ингибируют хемотаксис клеток [13]. ХС также уменьшает апоптоз хондроцитов и ядерную транслокацию транскрипторного фактора NF-kB, индуцированную интерлейкином -1?, ингибирует интерлейкин-1-стимулированный синтез простагландинов и коллагеназы, активность агреканазы. [14,15,16].
Эффективность ХС доказана многими клиническими исследованиями. Результаты мета-анализов продемонстрировали его эффективность по сравнению с плацебо в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов. Так, данные мета-анализа рандомизируемых контролируемых исследований (РКИ) за период с 1966 по 1999гг., показали влияние ХС (по сравнению с плацебо) на снижение боли, уменьшение функционального индекса Лекена, уменьшение потребности в НПВП [17]. Мета-анализ 7 исследований, проведенных Leeb B.F. с соавт., показал достоверное уменьшение боли и индекса Лекена по сравнению с плацебо у больных с ОА коленных суставов леченных ХС в дозе 800-1600мг в сутки в течение 6 месяцев [18].Данные мета-анализа 7 РКИ применения ХС при ОА т/бедренных и коленных суставов, также подтверждают симптом - модифицирующие свойства ХС [19].
Эффективность и безопасность применения ХС подтверждена многоцентровым 6-месячным исследованием в России (было включено более 500 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов). На фоне лечения ХС было отмечено достоверное снижение боли, индекса Лекена и потребности в НПВП [12].
Изучение структурно-модифицирующих свойств ХС при ОА коленных суставов было проведено Michel В.А. с соавт. В качестве главного критерия оценки действия ХС исследовалась динамика изменения ширины суставной щели. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение двух лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных [30]. И, хотя Uebelhart D. с соавт. на основании 6 РКИ, в которых оценивались структурные изменения суставов, не удалось привести четких доказательств наличия у ХС структурно модифицирующих свойств, результаты его применения при ОА коленных суставов и суставов кистей дают много фактов в поддержку этой гипотезы [20]. Так, данные мета-анализа 6 РКИ (1502 пациента с ОА), опубликованные Young Ho Lee с соавт. в 2009г., подтвердили способность ХС замедлять рентгенологическое прогрессирование ОА в течение 2–3 лет лечения этим препаратом [17-20,26] (Таблица 2). Получены доказательства эффективности ХС при ОА суставов кистей. Применение его в течение 3 лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий [27].
Необходимо отметить, что ХС имеет высокую степень безопасности. Так, по оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА, он имеет значение токсичности равное 6 по 100 бальной шкале [28]. Клинические исследования не выявили возможности передозировки препарата при длительном его применении или значимых осложнений [29]. Учитывая, что больные с ОА используют достаточно широкий спектр лекарственных средств для лечения сопутствующей патологии, важным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия ХС с известными лекарственными препаратами.
Таблица 2
Мета-анализ структурного-модифицирующего эффекта хондроитин сульфата при остеоартрозе коленных суставов
Оцениваемые параметры
Количество исследований
Сила влияния ХС на предотвращение сужения суставной щели (достоверное сужение >0,5мм)
Стандартизированная разность средних
95% ДИ
р
Минимальная ширина суставной щели
3
0,317
0,136-0,497
0,001
Средняя ширина суставной щели
4
0,236
0,148-0,386
0,000
Наблюдение в течение 1 года
2
0,295
,000-0,590
0,050
Наблюдение в течение 2 лет
2
0,261
0,131-0,392
0,000
Мы провели открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности хондроитин сульфата (препарат «Хондроксид», ОАО «Нижфарм») по сравнению с препаратом «Ибупрофен» (И) у 50 пациентов с ОА коленных суставов при непрерывном (в течение 6 месяцев) приеме. В исследование были включены пациенты обоих полов в возрасте 45-75 лет, удовлетворяющие диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов, имеющие II-III рентгенологические стадии по Kelgren-Lawrence, с выраженной болью в коленных суставах (интенсивность боли при ходьбе 40мм и более по визуальной аналоговой шкале - ВАШ) и регулярно принимавшие НПВП в течение 30 дней за последние 3 месяца до исследования.
Критериями исключения были наличие у больных не выраженного болевого синдрома (боль при ходьбе менее 40мм по ВАШ), вторичного ОА, применение других хондропротекторов.
Пациенты были рандомизированно разделены на 2 группы: первая группа (25человек) принимала ХС в дозе 0,5 г (2 таблетки) 2 раза в сутки и Ибупрофен в дозе 1200-400мг/сутки (по потребности); вторая группа (25 человек) – Ибупрофен в дозе 1200-400мг/сутки (по потребности). Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятым на сегодняшний день критериям оценки препаратов для лечения ОА: индекс WOMAC, оценка эффективности лечения врачом и пациентом, индекс тяжести ОА (M.Leqnesnу и соавт., 1987), скорость ходьбы (15м). Больные, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, давности болезни, индексу массы тела (ИМТ) кг/м^(2) и боли по ВАШ (Таблица 3).
Таблица 3.
Сравнительная характеристика больных
Хондроксид (группа 1)
(n = 25)Ибупрофен (группа 2)
(n = 25)р
Пол
Ж-24,
М-1
Ж-25
Возраст (годы)
62,0 ± 8,8
58,4 ±6,7
р > 0,05
Длительность болезни (годы)
8,9 ± 5,5
6,3± 5,9
р > 0,05
Средний вес (кг)
78,8 ± 11,8
81,9 ±14,1
р > 0,05
Средний рост (см)
160,7 ± 7,2
164,1 ±5,4
р > 0,05
Средний ИМТ (кг/м2)
30,4 ± 4,5
30,6± 5,3
р > 0,05
Боль по ВАШ (мм)
48,8 ± 6,5
49,7± 6,1
р > 0,05
Стадия ОА:
II
III21
422
3р > 0,05
Из 50 больных полный 6-месячный курс лечения завершили 48 пациентов (96%). Две пациентки выбыли из группы, получавшей ибупрофен: одна - в связи с возникновением болей в эпигастрии на 3-й неделе приема Ибупрофена в дозе 12000мг/день, вторая – через неделю от начала терапии из-за аллергической реакции (крапивница).
Через месяц лечения достоверное уменьшение боли наблюдалось у пациентов, получающих ХС, эффект сохранялся до конца исследования. В группе больных, получающих ибупрофен, боль уменьшалась медленнее, и достоверное различие было достигнуто только через 2 месяца лечения. (Таблица 4).
Таблица 4.
Динамика индекса WOMAC
Визит 1
ХС
N=25
Визит 1
И
N=25
Визит 2
1месяц
ХС
N=25
Визит 2
1месяц
И
N=25
Визит 3
3месяца
ХС
N=25
Визит 3
3месяца
И
N=23
Визит 4
6месяцев
ХС
N=25
Визит 4
6месяцев
И
N=23
Оценка боли (мм)
206.1 ± 41.4
224.3 ± 57.4
P=NS**
180,3 ± 50,3
P=0,05*
194,5± 60,6
P=NS*
132,9± 58,4
P=0,00*
175,8± 69,8
P=0,012*
Р=0,02**
119,3± 51,5
P=0,000*
171,0± 65,9
P=0,000*
Р=0,004**
Оценка скованности (мм)
87,3 ±27.9
93.5 ± 29.5
p=NS**
70,8 ± 29,6
p=NS*
82,7 ± 26,9
p=NS*
58,0 ± 27,9
p=0,000*
70,2 ± 28,9
p=0,007*
р=NS**
49,3± 26,8
p=0,000*
62,7± 28,1
p=0,000*
p=NS**
Оценка ФН (мм)
759.1±189.9
p=0,001*
772.0 ± 195.5
p=NS**
678,2 ± 193,3
p=NS*
720,8± 195,7
p=NS*
559,6± 204,7
p=0,000
643,7 ± 195,1
p=0,028*
p=NS**
504,4± 199,0
p=0,000*
605,6± 184,2
p=0,004*
p=NS**
Суммарный Womac (мм)
1048.8 ±233.4
1086.0 ±267.5
p=NS**
925,5 ± 256,3
p=NS*
997,8± 256,1
p=NS*
750,6± 277,7
p=0,000*
890,3 ± 260,7
p=0,014*
Р=NS**
672,8 ± 265,5
p=0,000
838,8 ± 256,3
p=0,002*
p=NS**
* достоверность показателей р < 0,05 внутри каждой групп по сравнению с началом лечения, ** достоверность р < 0,05 между группами. Статистически значимое снижение скованности отмечалось через 2 месяца терапии в обеих группах и сохранялось до конца лечения.
Более быстрое улучшение показателей функционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC мы отметили у больных в группе ХС через 3 месяца терапии. Во 2 группе тоже отмечалось улучшение функционального состояния суставов, однако этот показатель не достигал статистической значимости на протяжении всего курса лечения, а суммарный индекс WOMAC достоверно снизился только к концу лечения, через 6 месяцев терапии. Достоверное снижение индекса Лекена отмечено в обеих группах через 3 и 6 месяцев лечения (р=0,005 и р=0,000 соответственно).
Скорость ходьбы в обеих группах на протяжении всего курса терапии не изменилась. Оценки эффективности лечения, проводимые пациентом и врачом, практически не отличались друг от друга. В конце исследования все больные, получавшие ХС, отметили улучшение, причем 30% из них расценили свое состояние как значительное улучшение, в контрольной группе улучшение наблюдалось только у 70% пациентов.
На фоне терапии ХС дозу НПВП снизили 23 пациента (92%), из них полностью отменили НПВП 7 больных (28%), а в контрольной группе снизили дозу ибупрофена только 4 (17%) пациента.
Переносимость терапии в целом была хорошая. Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 9 человек. Необходимо отметить хорошую переносимость ХС, поскольку только у 1 пациентки на 3-4 день приема препарата развилась не выраженная аллергическая реакция, которая купировалась тавегилом. В группе больных, получавших ибупрофен, НЯ отмечались у 8 пациентов: у 1 больной – аллергическая реакция (крапивница), у другой больной препарат был отменен в связи с развитием эрозивного гастрита (на 6 день была сделана ЭГДС). Еще 6 больных из этой группы на 2-4 день лечения отметили появление болей в эпигастральной области. НЯ у них были не выраженными, купировались после назначения омепразола, больные продолжили участие в исследовании.
Таким образом, в результате проведенного исследования было показано, что хондроксид уменьшает боль и скованность в пораженных суставах, улучшает их функциональное состояние, позволяет снизить дозу, а иногда и полностью отменить принимаемые больными НПВП, обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
Литература
- Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей. Т. III. Гл. 12. М.: Литтерра, 2003.].
- Алексеева Л. И. Современные подходы к лечению остеоартроза// РМЖ. 2003. Т. 11. № 4. С. 201–205.
- Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier JP : Etiopathogenesis of osteoarthritis. In Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology . Edited by: Koopman WJ, Moreland LW, Baltimore: Lippincott, William Wikins; 2005:2199-2296
- Felson DT., Laurence RC, et all. Osteoarthritis : new insight. Part II : Treatment approach. Ann.Intern. Med.2000;133: 726-737
- Laurence D., Massicotte F., Pelletier JP, Martel-Pelletier J : Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis : not just an innocept bystander. Modem Rheumatology 2003:13:7-14.
- «Osteoarthritis. Clinical and Experimental aspects» Ed.J.- E.Register, Pelletier JP, Pelletier Y.Henrotin. Springer, 1999.
- EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report or a Task Force of Stending Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003, 62:1145-1155.
- Zhang W, Moscovitz RW, Nuki G., Abramson S., Altman RD., Arden N., Bierma-Zeinstra S., Brandt KD., Croft P., Doherty M., Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P. OARSI recommendations for the menegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008 Feb; 16(2):137-162
- Cappell MS, Schein JR. Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflametory drug-associated upper gastrointestinal toxicity. Gastrointerol. Clin. N. Am.2000; 29: 97-124
- Tenenbaum О. The epidemiology of nonsteroidal anti-inflametory drugs. Can. J.Gastrointerol . 1999; 13: 119-122.
- Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. «Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России». Тер.арх. 2001ж 11:84-87.
- Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность. Терапевтический архив, 2001, N11: 87-89
- Baici A., Bradamante P. Interaction between human leukocyte elastase and chondroitin sulfate. Chem. Biol. Interaction, 1984, 51:1-11.
- Claudia Jomphe, M.Gabriac, Taben M.Hale at al.Chondroitin Sulfate Inhibits the Nuclear Translocation of Nuclear Factor –kB in Interleucin-1?-Stimulated Chondrocytes. Jornal complitation 2007 Nordic Pharmacological Sosiety.&Clinical Pharmacology & Toxicology, 102, 59-65
- Hashimoto S., Takabasbi K., Amiel Вю et al. Chondrocyte apoptosis and nutric oxide production in expirementally induced osteoarthritis. Arthr Rheum 1998; 41: 1266-74.
- Conrozier T. Death of articular chondrocytes. Mechanisms and protection. PresMed, 1998;21:1859-61.
- McAlindon T.E., La Valley MP., Gulin JP., Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis : a systematic quality assessment and meta-analysis. LAMA, 2000, 283, 1469-1475.
- Leeb BF., Schweizer M., Montag K., Smolen J. A meta-analisis of chondroitin sulphate in treatment of osteoarthritis. J.Rheumatol., 2000, 27:205-211.
- Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview. Adv. Pharmacol., 2006, 53:507–522.
- Uebelhart D., Knols R., de Bruin E.D., Verbruggen G. Chondroitin sulfate as a structure–modifying agent. Adv. Pharmacol., 2006, 53:475–488.
- Li X, Afif H, Cheng S. et al. Expression and regulation of microsomal prostaglandin E synthase–1 in human osteoarthritic cartilage and chondrocytes. J Rheumatol 2005; 32:887–95
- Chan PS, Caron JP, Orth MW. Shot–term gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glusglucosamine and chondroitin sulfate. J rheumatol 2006;33:1329–40
- Cho SY, Sim JS, Jeong CY. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen–induced arthritis in DBA/1J mice. Biol Pharm Bull 2004; 27:47–51.
- Maha David–Raoudi, Brigitte Deschrevel, Sylvain Leclercq, et al. Chondroitin sulfate increases hyaluronan production by human synoviocytes through differential regulation of hyaluronan synthases: Role of p38 and Akt Arthr&Rheum 2009;60:760–770
- Kwan Tat S, Pelletier JP, Lajeunesse D. Et al. The differential expression of osteoprotegerin (OPG) and receptor of nuclear factor kB ligand (RANKL) in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts is an indicator of the metabolic state of these disease cell. Clin Exp Rheumatol. In press.
- Youyg Ho Lee, Jin–Hyun Woo et al. Effect of glucosamin or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta–analysis. Rheumatol Int, Published on line: 21 June 2009.
- Verbruggen G., Goemaere, S., and Veys, E. M. Chondroitin sulfate: SYDMOAD (structure/disease modifying anti–osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6(Suppl A): 37–38.
- Jordan KMM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis:Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Terapeutic Trials ( ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62: 1145-1155.
- Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for Glucosamine and chondroitin sulfate. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2007; 47:78-83.
- Michel B.A., Stucki G., Frey D., et al. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial // Arthritis Rheum., 2005, 52 (3): 779–786.
Сентябрь 2010 г. |