Отчет о клиническом испытании препарата «Витапрост», суппозитории ректальные, производства ОАО «Нижфарм»

Клиническое исследование суппозиториев «Витапрост», производства ОАО «Нижфарм», проведено в НИИ Урологии МЗ РФ с апреля по декабрь 2001 года. Научный координатор исследования – директор НИИ Урологии акад.РАМН, проф. Лопаткин Н.А, главный исследователь - заведующий отделом андрологии НИИ Урологии д.м.н. Камалов А.А.

Введение

Хронический простатит представляет собой распространенное заболевание мужчин трудоспособного возраста. Частота хронического простатита в общей популяции мужского населения составляет от 5% до 8% [J.C. Nickel, 1999]. Следует отметить, что хронический абактериальный простатит в 8 раз более распространен, нежели бактериальная форма заболевания, которая составляет около 10% от всех случаев заболевания [M. McNaughton Collins, 1997]. О клинической важности проблемы хронического простатита красноречиво свидетельствуют статистические данные о том, что в США число посещений в течение одного года врачей общей практики и урологов по поводу хронического простатита (1 850 593) превышает таковой показатель для больных ДГП (1 709 053) и раком предстательной железы (887 341) [National Kidney and Urologic Diseases Advisory Board, 1990].

Национальные Институты Здравоохранения США следующим образом трактуют клиническое понятие хронического простатита:

Присутствие боли в области малого таза/промежности, органах мочеполовой системы продолжительностью не менее 3 месяцев

Наличие (отсутствие) обструктивной или ирритативной симптоматики мочеиспускания

Положительный (отрицательный) результат бактериологического исследования

K.J. Egan и J.L. Krieger (1997) подчеркивают, что хронический абактериальный простатит характеризуется тремя основными свойствами:

1. Основной жалобой подобных пациентов является боль.
2. В большинстве случаев имеет место лишь малая степень корреляции между симптомами заболевания и объективными данными медицинских исследований.
3. Больные отмечают в анамнезе многократное, безуспешное лечение.

При лечении больных как бактериальными, так и абактериальными формами хронического простатита одной из основополагающих целей является устранение болевого синдрома и ликвидация дискомфорта иного характера, вызываемых данным заболеванием. Также существенное место в лечении больных хроническим простатитом уделяется ликвидации симптомов нарушенного мочеиспускания, которые наблюдаются у значительного числа пациентов, страдающих этим заболеванием (Камалов А.А., 2000).

В лечении простатита применяются многочисленные лекарственные препараты, принадлежащие к различным группам (Б.А. Лямин, 2000). Такими препаратами являются антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, многочисленные препараты, приготовляемые на основе растительных экстрактов (В.Н. Ткачук, 2000). Однако лишь антибактериальные средства можно считать полностью этиопатогенетически оправданными и высокоэффективными в лечении острого простатита и определенных бактериальных форм хронического простатита. Эффективность применения различных препаратов варьирует в пределах 10-40%. Продолжается интенсивный поиск эффективных медикаментозных и иных средств лечения данного распространенного заболевания [J.C. Nickel, 1999], в связи с чем существенный интерес представляет собой разработка и клиническое применение новых классов лекарственных препаратов и оценка их применения в практике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящее клиническое исследование (IV фаза) под названием «Открытые, несравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности суппозиториев «Витапрост» при хроническом простатите» проведено в соответствии с Правилами проведения качественных клинических исследований в России.

Клиническое испытание состояло из трех периодов: период скрининга - 3 дня, периода лечения суппозиториями «Витапрост» - 10 дней, периода наблюдения после окончания приема препарата - 23 дня.

Все пациенты в качестве активной терапии получали ректальные суппозитории «Витапрост» – один суппозиторий в день вечером перед сном.

В исследование включались мужчины в возрасте от 20 до 50 лет, находящиеся на стационарном или амбулаторном лечении с диагнозом хронический простатит, у которых имелись боли в области малого таза, промежности и/или органах мочеполовой системы продолжительностью не менее 3 месяцев, а также отсутствовала патологическая флора при микроскопическом исследовании секрета предстательной железы.

Обязательными условиями являлись подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

В ходе исследования терапевтическая эффективность препарата «Витапрост» определялась в соответствии с положительной динамикой основных диагностических критериев и параметров, таких как уменьшение болевого синдрома (выраженность и скорость наступления эффекта на основании количественных изменений данных шкалы оценки симптомов хронического простатита NIH-CРSI и оценки пациентом изменений степени выраженности болевого синдрома в дневниках пациента); изменение выраженности нарушений мочеиспускания в результате лечения хронического простатита препаратом «Витапрост» (на основании количественных данных шкалы оценки симптомов хронического простатита NIH-CРSI и международного индекса симптомов при заболеваниях предстательной железы I-PSS); влияние терапии на улучшение половой функции (на основании шкалы Мужской копулятивной функции - МКФ) и качество ночного сна; воздействие «Витапроста» на параметры эякулята и секрета предстательной железы (по данным лабораторных анализов); переносимость препарата «Витапрост» на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений, оценки изменений жизненно-важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений) и лабораторных анализов крови.

Статистический анализ полученных данных выполнялся с помощью программного пакета SAS.

Описательная статистика представлена следующими статистическими параметрами:

для количественных переменных – количество пациентов, среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиана, максимальное и минимальное значение;

для качественных переменных – частота и относительная частота;

Все статистические тесты выполнялись для двустороннего 5% уровня статистической значимости.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 50 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Средний возраст пациентов составил 34.7 ± 7.9 лет.

Оценка количественных изменений данных шкалы оценки симптомов хронического простатита NIH-CРSI

Суммарный балл раздела “Боль или дискомфорт” [NIH-CPSI].

Суммарный балл раздела “Боль или дискомфорт” шкалы NIH-CPSI за время исследования статистически значимо (р<0.001) уменьшился в среднем на -2.8±2.7 от 8.5±3.4 на исходном уровне до 5.7±2.8 в конечной точке.

Рисунок 1             Общий балл раздела “Боль или дискомфорт” шкалы NIH-CPSI (Среднее значение±стандартная ошибка)

Изменение общего балла шкалы NIH-CPSI.

Суммарный балл шкалы NIH-CPSI за время исследования статистически значимо (р<0.001) изменился в среднем на -4.0±3.8 от 18.2±6.3 на исходном уровне до 14.2±5.0 в конечной точке, что свидетельствует об эффективности препарата в уменьшении симптоматики, обусловленной хроническим простатитом и, в первую очередь, болевого синдрома.

Суммарный балл раздела “Влияние заболевания на качество жизни” шкалы NIH-CPSI за время исследования изменился незначительно – в среднем на -0.9±1.7 балла – но это изменение было статистически значимым (р<0.001).

Оценка болевого синдрома с помощью десятисантиметровой визуально-аналоговой шкалы (по Дневнику пациента)

Интенсивность болевого синдрома до и после применения «Витапроста» оценивалась самими пациентами, ежедневно они отмечали по 10 сантиметровой шкале интенсивность боли. Изменение болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале за время лечения было статистически значимо (р<0.001) и равнялось в среднем -1.6±1.6.

Рисунок 2                Оценка болевого синдрома по дневникам пациентов (среднее±стандартная ошибка)

Оценка изменения дискомфорта с помощью десятисантиметровой визуально-аналоговой шкалы (по Дневникам пациента)

Подобно определению выраженности болевого синдрома оценивалась и степень дискомфорта, причиняемого пациенту его заболеванием. Во время терапии препаратом «Витапрост» ни один больной не отмечал отсутствия клинического эффекта. Отрицательный эффект в виде усиления дискомфорта отметили 2 пациента (4,2%).

Изменение степени дискомфорта за время лечения было статистически значимо (р<0.001) и равнялось в среднем -1.9±2.0.

Рисунок 3             Оценка дискомфорта по дневникам пациентов (среднее±стандартная ошибка)

Оценка простатических симптомов (по шкале IPSS)

Суммарный балл шкалы Регистрации нарушений мочеиспускания за время исследования изменился в среднем на -1.3±2.3 (с 4.8±6.2 на исходном уровне до 3.6±4.9 на заключительном визите, р<0.001. Эти данные говорят об улучшении параметров мочеиспускания и субъективной оценки качества жизни на фоне приема препарата. Небольшой рост показателей связан, в первую очередь, с молодым возрастом пациентов, то есть изначально невысоким уровнем расстройств мочеиспускания и отсутствием у этой группы больных выраженных органических изменений органов мочеполовой системы.

Оценка  показателей шкалы оценки мужской половой функции (МКФ)

Суммарный балл шкалы МКФ за время исследования статистически значимо (р=0.004) увеличился в среднем на 1.1±2.7 балла от 35.0±10.4 на исходном уровне до 35.8±9.6 на завершающем.

Проведенный аналогично анализ составляющих копулятивного цикла показал наличие положительной динамики по всем составляющим.

Нейрогуморальная составляющая копулятивного цикла (суммарный балл вопросов 1-3 шкалы МКФ, максимальный балл 15) за время исследования статистически незначимо (р=0.143) увеличился в среднем на 0.3±1.3 балла – от 7.6±3.5 на исходном визите до 7.8±3.2 на завершающем.

Психическая составляющая копулятивного цикла (суммарный балл вопросов 4 и 5 шкалы МКФ, максимальный балл 10) за время исследования статистически незначимо (р=0.128) увеличился в среднем на 0.3±1.2 балла от 6.4±2.5 на исходном визите до 6.7±2.3 на завершающем.

Эрекционная составляющая копулятивного цикла (суммарный балл вопросов 2, 3 и 6 шкалы МКФ, максимальный балл 15) за время исследования статистически значимо (р=0.026) увеличился в среднем на 0.3±1.2 балла – от 8.1±3.4 на исходном визите до 8.3±3.1 на завершающем.

Эякуляторная составляющая копулятивного цикла (суммарный балл вопросов 7-9 шкалы МКФ, максимальный балл 15) за время исследования статистически незначимо (р=0.163) увеличился в среднем на 0.3±1.5 балла от 9.3±2.6 на исходном визите до 9.5±2.4 на завершающем.

Приведенные данные свидетельствуют о незначительных изменениях составляющих копулятивного цикла. Данный факт может быть объяснен тем, что, во-первых, для полной оценки параметров половой функции требуется более продолжительное время, чем то, которое обусловлено протоколом исследования. Во-вторых, все пациенты данной группы имели болевой синдром, что, учитывая специфику течения хронического простатита, само по себе негативно сказывается именно на нейрогуморальной и психической составляющих и улучшение этих параметров на фоне положительной динамики при лечении заболевания обычно происходит несколько позже и коррелирует с полным исчезновением болевого синдрома. В третьих, следует упомянуть, что средний возраст пациентов составляет 34,4 года. Это возрастная категория людей, преимущественно ведущих активную социальную и половую жизнь и не имеющих выраженных органических нарушений, приводящих к снижению параметров копулятивного цикла. С этим фактором связано незначительное колебание показателей шкалы МКФ.

На основании анализа оценки пациентами своей сексуальной потенции видно статистически значимое (р=0.004) улучшение состояния пациентов.

За время исследования все показатели ночного сна у пациентов улучшились. Жалобы на бессонницу исчезли уже на визите 3, трудности с засыпанием остались только у трех пациентов (на исходном визите были у 11 человек), жалобы на раннее пробуждение на заключительном визите были у двух пациентов. Изменение показателей было статистически значимым.

Оценка эффективности применения препарата «Витапрост» пациентом и врачом-исследователем.

По мнению исследователя 41/50 (82%) пациентов имели улучшение состояния, у 9/50 (18%) состояние не изменилось. По мнению пациентов у 40/50 (80%) из них было улучшение состояния, у 10/50 (18%) состояние не изменилось.

Для общей оценки терапии, оцениваемые пациентом и врачом, приведены пропорции положительных исходов терапии (выраженное улучшение, существенное улучшение или незначительное улучшение) и 95% доверительные интервалы для данных пропорций (Таблица 1).

Таблица 1 Оценка результатов лабораторных и инструментальных методов исследования

Анализ параметров УЗИ предстательной железы и мочевого пузыря показал следующие результаты

Оценка объема остаточной мочи изменилась в сторону нормализации показателя, хотя и на исходном визите и в конечной точке оценки у всех пациентов отсутствовала задержка мочеиспускания.

По данным трансректального ультразвукового исследования объем предстательной железы не изменился у 4 пациентов. Минимальный объем простаты в данной группе составил 10,9см³, максимальный 17,1см³.

У 9 пациентов объем увеличился: минимально на 0,1 см³ (10,1 – 10,2 см³), максимально на 1,1 см³ (28,6 – 29,7 см³). В среднем увеличение объема предстательной железы составило 0,545 см³ (17,332 – 17,877 см³).

У 36 пациентов объем простаты за время исследования уменьшился: минимально на 0,2 см³ (12,2 – 12,0 см³), максимально на 3,9 см³ (24,2 – 20,3 см³). В среднем уменьшение объема предстательной железы составило 1,49 см³ (18,15 – 16,66 см³), статистически значимое значение. Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о наличии тенденции уменьшения объёма предстательной железы на фоне приёма препарата «Витапрост».

Результаты исследования эякулята

Из параметров эякулята статистически значимо изменились: дополнительные включения (р<0.001), процент клеток сперматогенеза увеличился (р=0.031), объем эякулята увеличился (р=0.031) и содержание слизи уменьшилось (р<0.001). Остальные показатели изменились статистически незначимо.

Время формирования, созревания полноценных сперматозоидов у мужчины в среднем составляет около 72 суток. Срок наблюдения согласно протоколу был меньше и составил 35 дней. Несмотря на то, что пока нельзя сделать окончательные выводы о стойком повышении подвижности сперматозоидов после лечения препаратом «Витапрост», исследование продемонстрировало положительное влияние лечения в этой группе больных.

Результаты исследования секрета предстательной железы

За время исследования произошло изменение ряда показателей секрета простаты: уменьшилось количество пациентов, имевших высокие значения лейкоцитов, свидетельствующие о воспалительном процессе, нормализовался цвет (на конечном визите оценки не было пациентов с желтым цветом секрета).

На исходном визите у 8/50 (16.0%) пациентов наблюдались сперматозоиды в секрете простаты, к визиту 3 у 7/8 (87.5%) пациентов данный показатель нормализовался (не наблюдались сперматозоиды в секрете простаты). В целом, изменение состояния пациентов по данному показателю было статистически незначимым (p=0.070).

Состояние флоры статистически значимо улучшились за период лечения (р=0.007). На визите 0 у 24/50 (48.0%) пациентов наблюдались отклонения от нормы, а к визиту 3, у 13/24 (54.2%) пациентов состояние улучшилось.

На визите 0 у 31/50 (62.0%) пациентов наблюдались отклонения от нормы по эпителию в секрете простаты, к визиту 3, 12/31 (38.7%) пациентов улучшили свое состояние и нормализовали показатель, правда данное изменение нельзя считать статистически значимым (р=0.077).

Оценка безопасности

В течение исследования у 3/50 (6%) пациентов было зарегистрировано по одному нежелательному явлению. Все явления были легкой степени тяжести. У двух пациентов было зарегистрировано жжение в заднем проходе (связь с исследуемым препаратом - вероятная), у одного пациента – диарея (связь с исследуемым препаратом - сомнительная). Нежелательные явления, развившиеся при лечении препаратом «Витапрост» носили умеренно выраженный характер и не требовали дополнительных лечебных мероприятий для их купирования. Все пациенты про

На протяжении всего исследования клинически значимых отклонений от нормы зарегистрировано не было. Количество клинически незначимых отклонений от нормы по сравнению с исходным визитом по всем показателям практически не увеличивалось, что позволяет говорить об отсутствии серьезного влияния Витапроста на лабораторные показатели крови и мочи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препарат «Витапрост», представляющий собой комплекс водорастворимых биоактивных пептидов, выделенных из предстательной железы крупного рогатого скота, в форме ректальных суппозиториев, при данном исследовании зарекомендовал себя в качестве эффективного и безопасного средства, используемого при лечении хронического простатита.

По всем основным показателям эффективности наблюдалась положительная динамика – боль и дискомфорт, оцененные с помощью шкалы NIH-CPSI и с помощью визуально-аналоговых шкал статистически значимо уменьшились.

За время исследования уменьшилась тяжесть простатита (общий балл шкалы NIH-CPSI статистически значимо уменьшился на 4.0+3.8 балла, р<0.001), снизилось его влияние на качество жизни (общий балл раздела “Влияние заболевания на качество жизни” шкалы NIH-CPSI уменьшился на 0.9+1.7 балла, р<0.001). Улучшилась копулятивная функция (суммарный балл шкалы МКФ за время исследования статистически значимо – р=0.004 – увеличился в среднем на 1.1+2.7 балла), оценка пациентами своей сексуальной потенции (р=0.004), ночной сон (показатели ночного сна статистически значимо улучшились). В лучшую сторону изменились показатели мочеиспускания – статистически значимо (р<0.001) изменился суммарный балл шкалы Регистрации нарушений мочеиспускания.

Нормализовались параметры секрета простаты и эякулята. Статистически значимо (р=0.007) из показателей секрета простаты изменилась флора. Из параметров эякулята статистически значимо изменились: дополнительные включения (р<0.001), процент клеток сперматогенеза (р=0.031), объем эякулята (р=0.031) и слизь (р<0.001).

По мнению исследователя 41/50 (82%) пациентов имели улучшение состояния, у 9/50 (18%) состояние не изменилось. По мнению пациентов у 40/50 (80%) из них было улучшение состояния.

Таким образом, на основании полученных в ходе исследования данных можно сделать вывод о том, что «Витапрост» является препаратом выбора при лечении пациентов, страдающих хроническим абактериальным простатитом, в первую очередь для уменьшения выраженности болевого синдрома, так как одним из основных достоинств препарата является относительно высокая скорость наступления эффекта. Препарат может быть также рекомендован в качестве одного из компонентов комплексной терапии хронического простатита у больных всех возрастных групп, в том числе в сочетании с доброкачественной гиперплазией простаты, а также для реабилитации пациентов, перенесших острое воспаление предстательной железы.

Учитывая специфику и длительность течения хронического воспаления предстательной железы, можно рекомендовать как пролонгацию курса лечения данным препаратом (до 30 дней и более), так и назначение его короткими курсами по 10-15 дней на протяжении 3-6 месяцев.