Опубликовано в журнале:
РМЖ, ТОМ 14, № 20, 2006

Аторвастатин как препарат выбора при лечении выраженных нарушений липидного обмена

К.м.н. П.П. Малышев, к.м.н. В.И. Каминная, профессор В.В. Кухарчук
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава, Москва

Ежегодно в России от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тысяч населения). Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди ССЗ ведущее место занимают коронарная болезнь сердца (КБС) (51%) и инфаркт мозга (27%), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях – Фрамингемское, MRFIT и др. была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина (ХС) в крови и уровнем смертности от КБС (рис. 1). ЛПНП – это основные атерогенные липопротеины. Их высокая пенетрация в субэндотелиальную ткань способствует развитию атеросклероза.

Рис. 1. Связь между уровнем холестерина крови и летальностью мужчин от КБС (данные MRFIT)

Как уже хорошо известно, имеется прямая зависимость между уровнем холестерина и ХС ЛПНП (холестерина липопротеинов низкой плотности) в сыворотке крови и смертностью от ИБС (рис. 2). Поэтому основной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ХС ЛПНП. В настоящее время для достижения этой цели наиболее эффективными препаратами являются ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А–редуктазы (статины), которые не только эффективно снижают уровень общего ХС и ХС ЛПНП, но и повышают уровень ХС ЛПВП, которые, в свою очередь, обладают выраженным антиатеросклеротическим действием.

Рис. 2. Зависимость смертности от уровня ХС*

Рис. 3. Сравнительная эффективноть статинов по данным мета–анализа*

Это подтвердили многочисленные исследования, доказавшие эффективность препаратов этого ряда при терапии выраженных нарушений липидного обмена. Диета (как монотерапия) и использование препаратов других групп показали недостаточный гиполипидемический эффект. Так, при мета–анализе 33 исследований пищевых рекомендаций при гиперлипидемии (http://www.ahrq.gov/clinic/) выявлено, что изолированная гипохолестеринемическая диета при выраженных нарушениях липидного обмена – недостаточно эффективное средство при таких состояниях и должна применяться только совместно с лекарственной терапией. Расчеты показали, что если бы пациенты принимали гиполипидемические препараты в строгом соответствии с указаниями врача, то это позволило бы предотвратить 10,1% случаев коронарной смерти. Таким образом, сегодня медикаментозное воздействие, направленное на уменьшение уровня общего и ЛПНП холестерина – основной метод лечения атеросклероза (причины 47,6% смертей жителей РФ).

Наиболее эффективными препаратами для лечения выраженных нарушений липидного обмена являются полностью синтетические статины, обладающие сильным гиполипидемическим эффектом. Это утверждение подтверждено целым рядом исследований эффективности этого ряда препаратов, а также данными мета–анализа (табл. 1).

Таблица 1. Снижение ЛПНП и общего холестерина по данным мета–анализа исследований гиполипидемической эффективности статинов*

Доза статинов (мг)						% снижения
Розува	Аторва	Симва	Лова	Права	Флува	Общий ХС	ЛПНП
		10	20	20	40	22	27
5	10	20	40	40	80	27	34
10	20	40	80			32	41
20	40	80				7	48
40	80					46	55
80							58
* BMJ 2003 June 28;326(7404):1423; Am J Cardiol 1998;81:582; Am J Cardiol 1997;80:106–7; J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7–16; Atherosclerosis 2002;163:157–64; Arzneim–Forsch/Drug Res 2002;52:251–5.

Аторвастатин – один из современных и наиболее эффективных представителей класса полностью синтетических ингибиторов ГМГ–КоА редуктазы. Он является единственным среди других статинов, который показал высокую эффективность в крайне широком диапазоне дозировок, от 5 до 80 мг в сутки. При этом следует особенно отметить хорошую переносимость аторвастатина как при применении стандартных дозировок, так и высоких (до 80 мг/сут.). Результаты клинических испытаний аторвастатина показывают, что при его применении в суточной дозе 10–80 мг уровень общего холестерина снижается в среднем на 46%, а холестерина ЛПНП на 55% (по данным некоторых исследований – до 61%). Аторвастатин обеспечивает также эффективное снижение уровня триглицеридов на 23–45%. Таким образом, именно этот препарат обладает широким спектром действия на липидный профиль и высокой гиполипидемической активностью при терапии выраженных нарушений липидного обмена, быстротой достижения целевой концентрации липидов.

Аторвастатин является хорошо изученным препаратом, гиполипидемическая эффективность которого доказана в многоцентровых международных исследованиях (табл. 2). В клинических исследованиях, благодаря высокой гипохолестеринемической активности аторвастатина, был достигнут существенно более низкий уровень ХС ЛНП, чем в длительных испытаниях других ингибиторов ГМГ–КоА редуктазы. Кроме того, в них впервые удалось сравнить эффективность и безопасность разных режимов гиполипидемической терапии, приводящих к разной выраженности снижения ХС ЛНП (табл. 3).

Таблица 2. Основные клинические исследования аторвастатина

Название исследования, доза аторвастатина	Год проведения/ длительность исследования	Число пациентов, включенных в исследование
AVERT (Atorvastatin VErsus Revascularisation Treatments), 80 мг/сут.	18 месяцев наблюдения, 1999 г.	341
TARGET TANGIBLE, 10 и 20 мг	14 недель наблюдения, 1999 г.	2 856
CURVES (Comparative study of HMG–CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins), 10–80 мг/сут.	8 недель наблюдения, 1998 г.	534
MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), 80 мг/сут.	16 нед. наблюдения, 2001 г.	3 086
ASCOT LLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid–Lowering Arm), 10 мг/сут.	3,3 года наблюдения, 2003 г.	10 305
ATOMIX (ATOrvastatin vs bezafibrate MIXed hyperlipidemia), 20–40 мг/сут.	1 год наблюдения, 2003 г.	138
GREACE, 10–80 мг/сут.	3 года наблюдения, 2002 г.	1600
ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression), 80 мг/сут.	2 года наблюдения, 2001 г.	325
ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol), 80 мг/сут.	1 год наблюдения, 2002 г.	161
GAIN, 20–40 мг/сут.	1 год наблюдения, 2001 г.	131
TNT (Treating to New Targets), 10 мг/сут., или агрессивно, т.е. 80 мг/сут.	5 лет наблюдения, 2005г.	10 003

Таблица 3. Исследование TNT. Основные результаты

Исходы	Аторвастатин 10 мг n=5006	Аторвастатин 80 мг рисков n=4995	Отношение	p
Первичный исход (конечная точка)
Основные сердечно–сосудистые события (%)	10,9	8,7	0,78	<0,001
Смерть от КБС (%)	2,5	2,0	0,80	0,09
Нефатальный ИМ (%)	6,2	4,9	0,78	0,004
Успешная реанимация после остановки сердца (%)	0,5	0,5	0,96	0,89
Фатальный/нефатальный инсульт (%)	3,1	2,3	0,75	0,02
Вторичные исходы
Основное коронарное событие (смерть от КБС, нефатальный ИМ) (%)	8,3	6,7	0,80	0,002
Цереброваскулярное событие* (%)	5,0	3,9	0,77	0,007
Госпитализация из–за сердечной недостаточности (%)	3,3	2,4	0,74	0,01
Периферический атеросклероз (%)	5,6	5,5	0,97	0,76
Смерть от любой причины (%)	5,6	5,7	1,01	0,92
Любое сердечно–сосудистое событие (%)	33,5	28,1	0,81	<0,001
Любое коронарное событие** (%)	26,5	21,6	0,79	<0,001
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD and the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Eng J Med 2005; 352:1425–35 Примечания: *– цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки; ** – любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ, связанные с этими процедурами, документированная стенокардия

Таким образом, можно заключить, что аторвастатин – лекарственный препарат, позволяющий добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови не только общего ХС, но и ХС ЛПНП, нормализации липидного профиля и, как следствие, полностью остановить прогрессирование атеросклероза, в том числе и коронарного атеросклероза.

Учитывая все вышеперечисленное, аторвастатин занимает заслуженное место в повседневной практике врача, как средство эффективного лечения выраженных нарушений липидного профиля. Однако высокая стоимость, необходимость применения статинов в повышенных дозах при выраженных нарушениях липидного обмена и необходимость достижения низких целевых уровней ХС, рекомендуемых ВНОК (табл. 4), не позволяет широко применять оригинальные препараты.

Таблица 4. Оптимальные значения липидных параметров крови

Параметры липидов сыворотки крови		Больные с сердечно– сосудистыми заболеваниями	Лица с высоким риском развития ССЗ
Общий ХС		<4,5 ммоль/л (180 мг/дл)	<5,0 ммоль/л (200 мг/дл)
ХС ЛПНП		<2,6 ммоль/л (100 мг/дл)	<3,0 ммоль/л (115 мг/дл)
Триглицериды		<1,7 ммоль/л (150 мг/дл)	<1,7 ммоль/л (150 мг/дл)
ХС ЛПВП	мужчины	>1,0 ммоль/л (40 мг/дл)	>1,0 ммоль/л (40 мг/дл)
	женщины	>1,2 ммоль/л (48 мг/дл)	>1,2 ммоль/л (48 мг/дл)
По данным Российских рекомендаций ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2004 г.

С целью снижения стоимости терапии в настоящее время большое внимание уделяется генерикам – лекарственным средствам, выпускаемым фармацевтическими компаниями под своими торговыми названиями после окончания срока действия патента на оригинальный препарат. Широкое использование высококачественных генериков поддерживается Всемирной Организацией Здравоохранения в рамках программы «Основные лекарственные средства». Стоимость генерических препаратов значительно ниже по сравнению с оригинальными препаратами, что, несомненно, существенно сокращает расходы на необходимые медикаменты, тем самым позволяя обеспечивать высокий уровень эффективности и безопасности лечения.

Тенденция широкого использования высококачественных генериков отчетливо проявляется во всем мире, включая экономически развитые страны. На сегодняшний день доля генериков на фармацевтическом рынке США и Канады составляет 30%, а в Великобритании, Германии, Дании и Голландии она достигает 50%.

И в странах Европы, и в России на сегодняшний день имеются авторитетные производители лекарственных средств в полном соответствии со стандартами GMP.

Препарат «Атомакс» является высококачественным генериком аторвастатина, который производится по всем требованиям международного стандарта качества GMP фармацевтической компанией ЗАО «МАКИЗ–ФАРМА», Россия.

Литература

1. Schaefer EJ, McNamara JR, Tayler T et al., Comparisons of effects of statins (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, and simvastatin) on fasting and postprandial lipoproteins in patients with coronary heart disease versus control subjects. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1):31–9.
2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD and the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Eng J Med 2005; 352:1425–35.
3. Istvan E. Statin inhibition of HMG–CoA reductase: a 3–dimensional view Atherosclerosis 2003;Suppl. 4:3–8.
4. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Приложение. 27 с.
5. Moghadasian M.H., Mancini & Frohlich. Pharmacotherapy of hypercholesterolaemia: statins in clinical practice. // Exp.Opin.Pharmakother.(2000) 1(4), p.683–695.
6. Мнушко З., Грекова И., Хижняк Т. Изучение потребительских и врачебных предпочтений при выборе химиотерапевтических препаратов // Провизор, 2000, № 1, с. 12–15.
7. Майрон Д. Дж. и др. Современные перспективы применения статинов. «Международный медицинский журнал», 2000, №6.