Опубликовано в издании:
Вопросы современной педиатрии, 2009, Том 8, N2

Применение препарата пидотимод при острой респираторной инфекции у часто болеющих детей

Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Бевза С.Л.
Российский государственный медицинский университет, Москва.

В исследовании изучалась эффективность и безопасность добавления препарата пидотимод (Имунорикс) к комплексной терапии детей с острой респираторной инфекцией (ОРИ). Показано, что в результате 2.недельной терапии в группе пидотимода (n = 30) была отмечена меньшая, по сравнению с группой контроля (n = 30), продолжительность лихорадки и симптомов интоксикации, а также симптомов ларинготрахеобронхита. Кроме того, у детей этой группы трансформация сухого кашля во влажный, а также уменьшение выраженности последнего, происходили быстрее. Указанные изменения у детей, получавших пидотимод, сопровождались положительной динамикой показателей высеваемости патогенетически значимых микроорганизмов. Эффективность терапии препаратом пидотимод 73% врачей оценили как "хорошая" (67% в группе контроля). При этом не было зафиксировано ни одного случая побочного эффекта, связанного с назначением препарата. Через 6 мес после окончания терапии в группе пидотимода частота повторных случаев ОРИ была втрое ниже, чем в группе контроля. Все случаи ОРИ при этом протекали в легкой форме без рецидива стеноза гортани.

Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные инфекции, лечение, профилактика, пидотимод.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются наиболее распространенными в детском возрасте. Их доля с учетом случаев гриппа составляет около 90% в структуре всей заболеваемости у детей, около 70% этих инфекций поражают верхние дыхательные пути, область среднего уха, придаточные пазухи носа, лимфоэпителиальное кольцо. В результате ОРИ формируется гиперсенсибилизация, часто развиваются аллергические заболевания. У детей с предрасположенностью к атопии ОРИ нередко сопровождаются обструкцией дыхательных путей (крупом, обструктивным бронхитом). Более того, около 20-30% случаев ОРИ осложняются пневмонией либо обострением хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы, почек.

Часто болеющие дети подвергаются повторному заражению дыхательных путей 6-8 раз в год и более или в эпидемический период (октябрь-март) - чаще одного раза в месяц, в то время как нормой в детском возрасте считается 4-6 эпизодов инфицирования дыхательных путей в год. В отечественной педиатрии разработаны и применяются четкие критерии, позволяющие включить ребенка в диспансерную группу часто болеющих детей [1]. Доля таких детей в детской популяции колеблется в широком диапазоне: от 15 до 75%, оставаясь все последние годы без изменений. Эти дети часто страдают наследственными, врожденными или хроническими заболеваниями, способствующими рецидивирующему течению респираторных инфекций.

Частые и особенно тяжело протекающие ОРИ снижают функциональную активность иммунной системы, важной составляющей которой является фагоцитарная система. Кроме того, причины частой заболеваемости детей респираторными инфекциями в значительной степени обусловлены изменением иммунного реагирования организма на фоне неблагоприятных анте. и перинатальных факторов; предрасположенностью к Th₂-типу иммунного ответа - аллергии; большим числом контактов в начале посещения детских дошкольных учреждений; широкими контактами внутри семьи и семьи с окружающими; низкой санитарной культурой и дефектами ухода за детьми; плохими социально-бытовыми условиями [2].

Высокий риск развития и тяжелого течения ОРИ часто связывают с физиологической незрелостью иммунной системы ребенка, которая может проявляться различными вариантами временного иммунодефицита - такими как:

• количественный и функциональный дефицит Т лимфоцитов;
• дефицит цитокинов;
• временный дефицит иммуноглобулинов (Ig) классов А, М и G;
• нарушение хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и др.

Подтверждения этому были получены по итогам многочисленных исследований, проведенных в том числе и на нашей кафедре [3].

Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты часто регистрируются после перенесенной острой инфекции и влекут за собой формирование порочного круга, обусловливающего рецидивы респираторных инфекций. Распространенность рецидивирующих респираторных инфекций у детей дошкольного и школьного возраста составляет, по разным данным, от 20 до 60%. Их профилактика и лечение по-прежнему остаются в центре внимания педиатров, все больше осознающих необходимость фармакологического воздействия на пациентов с подавленным иммунитетом с целью нормализации иммунного ответа [2, 3].

В Европе в числе профилактических мер по борьбе с частыми респираторными инфекциями используются 2 варианта воздействий: классический и прицельный.

Классическая профилактика предусматривает прием иммуномодулирующих препаратов ребенком с высоким риском развития рецидивирующих респираторных инфекций в период максимальной эпидемиологической опасности (октябрь-март). Прицельная профилактика - наоборот, предусматривает применение иммуномодуляторов в острой фазе заболевания, при необходимости вместе с терапией антибиотиками с целью сократить число дней болезни и компенсировать вызванную инфекцией иммуносупрессию. Оба варианта профилактики направлены на сокращение числа респираторных инфекций, причем классическая профилактика, предохраняя заранее от появления инфекции, демонстрирует лучший экономический эффект.

В России также накоплен определенный опыт иммунопрофилактики, предусматривающий применение различных препаратов с иммунотропной активностью. Иммуномодуляторы представляют собой неоднородную группу препаратов. В качестве иммуномодуляторов эндогенного происхождения применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы - тимуса и костного мозга (тактивин, тималин, тимоген, имунофан, миелопид и др.), цитокины (беталейкин и ронколейкин), интерфероны (лейкинферон, реаферон, виферон, гриппферон и др.) и эффекторные белки иммунной системы (иммуноглобулины).

К иммуномодуляторам экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения: пирогенал, продигиозан, смесь лизатов бактерий, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов.

К группе иммуномодуляторов относятся также синтетические вещества, полученные в результате направленного химического синтеза. Это такие давно известные препараты, как левамизол и диуцифон, а также представители нового поколения синтетических иммуномодуляторов - полиоксидоний и большинство индукторов интерферона (полудан, амиксин, циклоферон и др.), которые обладают антивирусными, иммуномодулирующими и другими характерными для интерферона эффектами.

Многие из этих препаратов, несмотря на то, что были теоретически многообещающими, так и не сумели занять достойного места в повседневной педиатрической практике. Ограничения их широкого применения связаны с особенностями фармакокинетики, трудностями воспроизведения результатов, полученных in vitro, в условиях in vivo, с недостаточно изученными механизмами и продолжительностью эффекта, ошибками методологического характера, обнаруженными в ходе испытаний их эффективности.

К препаратам, стимулирующим неспецифическую защиту организма, предъявляются определенные требования: они должны быть эффективны, доступны, безвредны и соответствовать условиям неинъекционного применения.

В настоящее время у нас появилась возможность использовать новый иммуномодулятор - представитель наиболее перспективного с клинической точки зрения класса иммунотропных препаратов - препарат Имунорикс (пидотимод). При воздействии на адаптивный иммунитет точкой приложения препарата является усиление антигенпрезентирующей способности макрофагов, дендритных клеток и В лимфоцитов на стадии представления антигена совместно с антигенами главного комплекса гистосовместимости 2-го класса Т лимфоцитам [4, 5]. Как известно, этот этап является важнейшим для реализации полного, завершенного иммунного ответа организма.

Возможность оказывать активирующее воздействие на различные типы иммунитета (врожденный и адаптивный иммунный ответ) позволяет рассматривать пидотимод в качестве инновационного иммуномодулятора с уникальным на сегодняшний день мультинаправленным механизмом действия.

Иммуномодулирующее действие препарата было подтверждено более чем в 60 международных контролируемых клинических исследованиях с использованием наиболее доказательных методов для оценки эффективности препарата как с клинической, так и с иммунологической точки зрения. Эффективность применения препарата в педиатрической практике изучалась у 3200 пациентов с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями. В частности, было показано, что пидотимод усиливает хемотаксис фагоцитов и цитотоксическую активность натуральных клеток-киллеров; увеличивает пролиферацию лимфоцитов; нормализует соотношение между Т хелперами и Т супрессорами; стимулирует выработку интерлейкина (ИЛ) 2 и экспрессию специфических рецепторов лимфоцитами, выработку γ-интерферона и образование антител (секреторного IgA) [5, 6]. При применении препарата пидотимод в составе комплексной терапии респираторных инфекций достигалось сокращение продолжительности обострения, частоты ОРИ и уменьшение потребности в назначении антибиотиков [7].

Целью настоящего исследования явилась оценка терапевтической и профилактической эффективности, а также переносимости и безопасности препарата пидотимод в комплексном лечении острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей.

Пациенты и методы В исследовании участвовали 60 детей в возрасте от 3 до 14 лет с острым (или рецидивирующим) обструктивным ларинготрахеобронхитом, развившемся на фоне ОРИ. Критерием включения часто болеющих детей в исследование было наличие симптомов ОРИ в среднетяжелой и тяжелой формах при отсутствии в схемах терапии детей в течение 3 мес иммуномодулирующих препаратов. Пациенты были рандомизированы в группы по 30 человек в каждой. Часто болеющие дети основной группы получали в составе комплексной терапии респираторной инфекции пидотимод (Имунорикс, Солвей Фарма, Франция) в растворе по 7 мл (400 мг) внутрь вне приема пищи 2 раза в день ежедневно в течение 15 дней с последующей оценкой профилактического эффекта. Больные контрольной группы получали только средства рекомендованной комплексной терапии.

В основной группе у 20 (67%) больных на фоне ОРИ развился стенозирующий ларинготрахеит (бронхит), из них у 13 отмечалась I степень стеноза гортани, у 7 - II степень; рецидивирующий круп был зафиксирован в 6 случаях.

Пидотимод в сочетании с антибиотикотерапией получали 6 больных. В группе контроля стенозирующий ларинготрахеит (бронхит) был диагностирован у 23 (77%) больных, из них у 14 была установлена I степень, у 9 - II степень стеноза гортани; рецидивы крупа возникали у 8 детей. Антибиотикотерапию получали 6 больных. Обе группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и основным клиническим проявлениям заболевания.

Из сопутствующей патологии у детей основной группы хронический тонзиллит был диагностирован у 10 (у 8 - в группе контроля); острый средний отит - у 5 (7); гайморит - у 3 (3); инфекция мочевых путей - у 2 (3); аденоиды - у 7 (5); персистирующая герпесвирусная инфекция - у 5 (3) детей соответственно. В обеих группах было по 1 больному (всего 4 в каждой), страдавших атопическим дерматитом, дисбиозом кишечника, панкреатопатией и тимомегалией.

Эффективность лечения в обеих группах оценивалась в баллах и определялась в соответствии с динамикой таких критериев, как: скорость исчезновения/уменьшения лихорадки, интоксикации, катаральных явлений в ротоглотке, симптомов ринита, ларингита, стеноза гортани, сухого кашля и появления продукции мокроты; длительность приема антибиотика, нормализация лабораторных показателей периферической крови и мочевого осадка, а также нормализация микробиоценоза ротоглотки. Эффективность оценивали как "хорошую" при значительном клиническом улучшении общего состояния, исчезновении симптомов интоксикации и катаральных явлений в течение 2-3 дней лечения с последующим полным исчезновением признаков и симптомов инфекции, "удовлетворительную" - при улучшении общего состояния и исчезновении симптомов респираторного заболевания в течение первых 3.х дней с неполным исчезновением признаков инфекции в течение периода последующего наблюдения, но без необходимости дополнительного лечения антибиотиками. Отсутствие эффекта "неудовлетворительный результат" - определяли при усилении симптомов инфекции спустя как минимум 72 ч лечения.

Контроль лабораторных показателей, клинические анализы крови и мочи, исследование биоценоза ротоглотки проводились до и после (спустя 15 дней) назначения препарата пидотимод и в те же сроки в группе контроля. По показаниям проводились рентгенологическое исследование органов грудной клетки и отоскопия.

Профилактическая эффективность препарата пидотимод оценивалась после его отмены в течение последующих 6 мес (с июля по декабрь 2008 г.), катамнестического амбулаторного наблюдения за пациентами основной и контрольной групп. Учитывались эпизоды повторных ОРИ и случаи рецидива крупа.

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета программ, интегрированных в Microsoft Excel 2003. Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение, дискретные признаки - в виде частот (процент наблюдений к общему числу обследованных).

Сравнение количественных признаков осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, дискретных признаков - критерия Пирсона χ². Полученные результаты рассматривали как статистически значимые при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Больные поступали в первые 2 сут от начала заболевания (большинство с симптомами стеноза гортани), с лихорадкой, интоксикацией (умеренной или выраженной), все с выраженной гиперемией и отеком миндалин. Дети старшего возраста жаловались на боль в горле при глотании и/или в ухе при наличии острого среднего отита. У всех детей отмечался сухой грубый кашель без (или со слабой) продукции мокроты. Продолжительность основных симптомов заболевания представлена в табл. 1. Показано, что в группе детей, получавших пидотимод, статистически значимо уменьшилась продолжительность лихорадки и симптомов интоксикации, отмечавшихся к 5-м суткам терапии еще у 14% детей группы контроля (ни у одного ребенка основной группы) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика симптомов лихорадки и интоксикации при ОРИ на фоне терапии

Таблица 1. Продолжительность симптомов ОРИ у детей, включенных в исследование

Возраст	Продолжительность, дни
	Группа контроля, n = 30	Основная группа, n = 30
Лихорадка и интоксикация	2,4 ± 0,1	1,6 ± 0,2*
Катаральные явления в ротоглотке	3,7 ± 0,1	3,1 ± 0,3
Ларинготрахеобронхит	4,7 ± 0,4	2,9 ± 0,2*
Стеноз гортани	1,7 ± 0,1	1,5 ± 0,4
Начало продукции мокроты (дни от начала терапии)	2,6 ± 0,3	2,4 ± 0,1
Признаки ринита	3,8 ± 0,2	3,2 ± 0,1

р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению с показателем в контрольной группе.

В группе детей, получавших пидотимод, отмечено также и сокращение продолжительности симптомов ларинготрахеобронхита при том, что к 3 суткам признаки стеноза гортани сохранялись у 13% детей этой группы (17% в группе контроля; рис. 2). Полностью купировать симптомы стеноза гортани у всех детей удалось к 4 суткам в основной группе и к 5 сутам терапии - в контрольной группе. Катаральные явления в ротоглотке у детей основной группы были менее продолжительными, к концу лечения (к 7.м суткам) они отмечались лишь у каждого третьего пациента этой группы и у половины больных группы контроля (рис. 3). Динамика кашля представлена на рисунке 4. Очевидно, что в основной группе трансформация сухого кашля во влажный, а также уменьшение выраженности последнего происходила быстрее.

Рис. 2. Динамика симптомов стеноза гортани при ОРИ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом на фоне терапии

Рис. 3. Динамика признаков катарального воспаления слизистой оболочки ротоглотки при ОРИ на фоне терапии

Рис. 4. Динамика кашля с продукцией мокроты при ОРИ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом на фоне терапии

Продолжительность симптомов ринита в сравниваемых группах была одинаковой.

Схожая динамика симптомов ОРИ была отмечена и в подгруппе больных, получавших в комплексной терапии заболевания антибиотик (табл. 2). При этом добавление препарата пидотимод сопровождалось статистически значимым сокращением продолжительности симптомов ларинготрахеобронхита, а также сухого кашля со сменой на влажный. Кроме того, у детей основной группы на фоне приема антибиотиков наблюдалась тенденция к более значительному сокращению продолжительности лихорадки, интоксикации, стеноза гортани, катаральных явлений в ротоглотке и сухого кашля.

Таблица 2. Продолжительность симптомов ОРИ у детей, получавших антибиотик

Симптомы	Продолжительность, дни
	Группа контроля, n = 6	Основная группа, n = 6
Лихорадка и интоксикация	4,3 ± 0,9	4,1 ± 0,2
Катаральные явления в ротоглотке	5,2 ± 0,4	4,3 ± 0,6
Ларинготрахеобронхит	6,8 ± 0,5	5,6 ± 0,3*
Стеноз гортани	2,2 ± 0,4	2,0 ± 0,7
Начало продукции мокроты (дни от начала терапии)	5,2 ± 0,4	2,4 ± 0,1**
Признаки ринита	5,5 ± 0,8	4,8 ± 0,8

* р < 0,05;
** р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению с показателем в контрольной группе.

У детей основной и контрольной групп на фоне терапии не было выявлено достоверных различий в показателях периферической крови и клинического анализа мочи, что говорит о безопасности иммуномодулятора. Результаты исследования свидетельствовали об исходном дисбиозе ротоглотки у больных обеих групп. Дисбиоз был обусловлен колонизацией слизистой ротоглотки преимущественно золотистым стафилококком - у 29 (48%) детей, β-гемолитическим стрептококком - у 22 (37%), лактозонегативной Escherichia coli - у 11 (18%), Klebsiella pneumoniae - у 5 (8%), Enterococcus - у 3 (5%), Candida albicans - у 20 (33%) больных, включенных в исследование (табл. 3).

Таблица 3. Высеваемость микрофлоры в посевах слизи из ротоглотки детей, включенных в исследование

Микроорганизмы	Норма, КОЕ/мл	До лечения, КОЕ/мл	Группа контроля, абс.		Основная группа, абс.
			до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
S. aureus	< 102	< 108	12	12	17	11
S. haemolyticus	< 103-104	< 108	10	9	12	3
E. coli	< 102	< 108	5	7	6	2
P. aeruginosa	< 102	< 106	-	-	2	1
K. pneumoniae	< 102	< 107	3	2	2	1
C. albicans	< 102	< 108	10	10	10	4
Enterococcus	< 102	< 108	1	5	2	1

На фоне терапии препаратом пидотимод было отмечено снижение высеваемости в посевах слизи из ротоглотки, главным образом Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, E. coli и Candida albicans (см. табл. 3). У детей группы контроля подобных изменений отмечено не было, показатели высеваемости микроорганизмов остались прежними. Похожая динамика показателя высеваемости была обнаружена и подгруппе детей, получавших антибиотикотерапию (табл. 4).

Таблица 4. Высеваемость микрофлоры в посевах слизи из ротоглотки детей, получавших антибиотикотерапию

Микроорганизмы	Норма, КОЕ/мл	До лечения, КОЕ/мл	Группа контроля, абс.		Основная группа, абс.
			до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
S. aureus	< 102	< 108	5	3	3	2
S. haemolyticus	< 103-104	< 108	5	3	6	1
E. coli	< 102	< 108	1	2	3	-
P. aeruginosa	< 102	< 106	-	-	-	-
K. pneumoniae	< 102	< 107	1	1	-	-
C. albicans	< 102	< 108	3	3	4	1
Enterococcus	< 102	< 108	-	-	-	-

Результаты лечения были оценены как "хорошие" у 73% детей основной группы (67% детей контрольной группы), как "удовлетворительные" - у 27 (33%) детей соответственно (рис. 5). Побочных эффектов, связанных с назначением препарата пидотимод, отмечено не было.

Рис. 5. Клиническая оценка эффективности терапии в сравниваемых группах

Дети обеих групп наблюдались амбулаторно в течение последующих 6 мес, включая осенне-зимние месяцы эпидемического подъема заболеваемости ОРИ. Результаты наблюдения свидетельствуют о том, что случаи ОРИ в октябре-декабре в группе детей, получавших пидотимод, регистрировались втрое реже, все они протекали в легкой форме без рецидивов крупа (рис. 6). Вместе с тем у 3 (10%) детей группы контроля были отмечены случаи рецидива ларингообструкции с I степенью стеноза.

Рис. 6. Заболеваемость ОРИ и случаи возникновения стеноза гортани в сравниваемых группах через 6 мес после проведенного лечения

К группам риска по развитию стенозирующего (обструктивного) ларингита - крупа и/ или бронхообструкции относят часто болеющих детей, сенсибилизированных предшествующими инфекциями, лекарственными препаратами. На фоне частых ОРИ поврежденный эпителий респираторного тракта приобретает гиперчувствительность рецепторов к внешним воздействиям. В иммунном статусе у этих детей транзиторно формируется ответ по Th₂-типу с гиперпродукцией ИЛ 4 и 5, стимулирующих высокую продукцию В лимфоцитами IgE на фоне снижения синтеза IgA, ИЛ 2 и γ-интерферона. Также у них часто можно наблюдать депрессию фагоцитарной активности макрофагов. На фоне указанных нарушений эффекторных реакций в клеточном звене иммунитета происходит накопление циркулирующих иммунных комплексов "IgE-аллерген", индуцирующих избыточную продукцию цитокинов, простагландинов, лейкотриенов и прогрессирование иммунной реакции воспаления по немедленному или замедленному типу, усиливающих отек и экссудацию слизистых дыхательных путей, что клинически сопровождается ларинго. и/или бронхообструкцией [6]. При этом повышается вероятность бактериальной суперинфекции.

Вследствие этого первоочередной задачей в реабилитации таких детей является снижение интенсивности антигенного воздействия (санация очагов хронической инфекции, восстановление целостности эпителиального покрова респираторного тракта) и увеличение резистентности макроорганизма с целью повышения эффективности иммунных факторов защиты. Стимулируя фагоцитарную активность гранулоцитов и макрофагов, пидотимод подавляет размножение и способствует эрадикации таких микроорганизмов, как золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк, грибы и др.

Преимуществом его применения является минимальное число побочных эффектов и, как результат, возможность использования в педиатрической практике. Результаты наших исследований клинической и профилактической эффективности, а также безопасности препарата пидотимод согласуются с данными многоцентровых зарубежных исследований, проведенных с целью изучения влияния данного препарата на иммунный статус у больных бронхолегочными заболеваниями и у часто болеющих ОРИ [6-11].

Таким образом, совокупность имеющихся данных позволяет заключить, что применение препарата пидотимод является перспективным в качестве модулятора иммунной системы организма часто болеющего ребенка.

Имунорикс (пидотимод) является эффективным иммуномодулирующим препаратом, оказывающим положительное влияние на динамику основных клинических симптомов при ОРИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии со стенозирующим ларингитом (крупом) у детей. Препарат способствует эрадикации патогенов и улучшает микробиоценоз ротоглотки при ОРИ, ускоряя, таким образом, процесс выздоровления и обеспечивая более "гладкое" течение респираторной инфекции. Пидотимод обладает высокой степенью профилактической активности в предупреждении ОРИ и рецидивов ларинго- и бронхообструкции у часто болеющих детей.

Список литературы

1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика: Научно-практическая программа Союза педиатров России, 2002. - С. 73.
2. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. - Саратов, 1986. - С. 45.
3. Кладова О.В., Харламова Ф.С., Легкова Т.П. и др. Клинико-патогенетическое обоснование применения ИРС 19 у детей с бронхолегочными заболеваниями // Вопросы совр педиатрии. - 2002. - Т. 1, N 3. - С. 36-39.
4. Careddu P., Mei V., Venturoli V., Corsini A. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in paediatric patients // Arzneimittelforschung. - 1994. - V. 44, N 12. - Р. 1485-1489.
5. Illeni M.T., Bombelli G., Poli A., Pattarino P.L. NK cell cytotoxic activity induced by a synthetic immunostimulant (pidotimod): an in vitro study // J. Chemother. - 1991. - V. 3 (Supl. 3). - Р. 157-159.
6. Сенцова Т.Б., Ревякина В.А. Современные иммуномодуляторы в практике педиатра. - М.: Materia medica, 2006. - С. 41-43.
7. Burgio G.R., Marseglia G.L., Severi F. et al. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections // Arzneimittelforschung. - 1994. - V. 44, N 12. - Р. 1525-1529.
8. Pugliese A. et al. Evaluation of the effect of pidotimod on the in vitro production of interferons // Int. J. Immunotherapy. - 1995. - N 11. - Р. 71-76.
9. Pugliese A. et al. Evaluation of the effect of pidotimod on the immune system // Int. J. Immunotherapy. - 1992. - V. 3. - Р. 212-219.
10. Caramia G., Clemente E., Solli R. et al. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children // Arzneimittelforschung. - 1994. - V. 44, N 12. - P. 1480-1484.
11. De Martino P. and the multicentre study group. Pidotimod: efficacy and tolerability profile in the prophylaxis of RRI // 3rd International Conference on Pediatric Otorhinolaryngology. - 1993 (Abstracts).