Оценка профилактической эффективности инактивированной субъединичной вакцины против гриппа Инфлювак при иммунизации детей школьного возраста

Ельшина Г. А., Т. А. Бектимиров, М. А. Горбунов, Н. И. Лонская,
Л. А. Аксенов, А. А. Иванов, Л. Г. Райкина
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 2002, №5

Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича, Федеральное управление медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России, Москва.

Введение

В настоящее время не подлежит сомнению, что эффективная борьба с гриппом возможна только путем массовой иммунопрофилактики [8]. В большинстве стран приняты программы по рациональной стратегии вакцинопрофилактики гриппа, направленные на снижение числа тяжелых форм заболевания, осложнений и смертности.

Особое значение имеет иммунизация групп населения так называемого повышенного риска заболевания, к которым, в частности, относятся дети.

Сейчас применяются три типа инактивированных вакцин против гриппа: цельновирионные, расщепленные (сплит) и субъединичные. Все они содержат три штамма вируса гриппа (два типа А и один типа В), антигенная структура которых ежегодно меняется в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Субьединичные инактивированные вакцины, к которым относится Инфлювак (фирма "Солвей Фарма"), содержат только поверхностные протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) - это препараты с наиболее высокой степенью очистки от компонентов вируса гриппа.

Результаты клинических полевых испытаний вакцины Инфлювак показали ее выраженную иммуногенную активность в отношении вирусов гриппа А и В и слабую реактогенность, что стало основанием для регистрации препарата в Российской Федерации в 1998 году.

В пострегистрационных исследованиях, проведенных в 1999-2000 годы, были определены показатели профилактической и противоэпидемической эффективности вакцины Инфлювак при иммунизации взрослого населения (индексы и коэффициенты соответственно равны 4,5 и 77,7% и 4,4 и 77,5%) [1].

Целью настоящего исследования было определение профилактической эффективности вакцины Инфлювак при вакцинации детей школьного возраста, среди которых, как известно, регистрируется высокая заболеваемость гриппом [5].

Материалы и методы

Исследования проводили в организованных коллективах в период предсезонного и сезонного подьема заболеваемости гриппом и острыми респираторными заболеваниями (2001-2002 гг.). Вакцинации подлежали здоровые дети школьного возраста, не имеющие противопоказаний к прививке, при согласии родителей, получивших соответствующую информацию.

Для иммунизации использовали коммерческие серии вакцины Инфлювак, предварительно проконтролированные в ГИСК им. Л.А. Тарасевича (Москва).

Вакцинацию проводили в октябре-ноябре, вакцину (0,5 мл) вводили однократно внутримышечно в верхнюю треть плеча с помощью одноразового шприца.

Перед началом исследования была изучена и проанализирована заболеваемость гриппом и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) во всех школах города Обнинска. Результаты анализа позволили выделить 8 школ, где на протяжении последних 5 лет регистрировали наиболее высокую заболеваемость. С целью получения статистически значимых показателей эффективности вакцины была определена численность основной и контрольной групп детей с учетом уровня заболеваемости гриппом и ОРЗ в этих избранных школах за последние 5 лет по следующей формуле [2,3]:

N = n * 3,84 * k (1+k) * 1000 / m (1-k)²

где N - численный состав двух групп наблюдения, n - число наблюдаемых групп, m - ожидаемая минимальная заболеваемость, k - предполагаемый минимальный индекс эффективности, который может быть принят как существенный для данной вакцины.

При определении численного состава групп наблюдения учитывались частота серологического подтверждения диагноза грипп, а также возможных медицинских отводов и отказов от прививок [4].

Из числа отобранных для проведения исследований 6154 учащихся школ методом рандомизаиии (единица выборки - учебный класс) были сформированы 2 равноценные группы: основная - 2848 человек и контрольная - 3306. При проведении вакцинации в классах, отнесенных к основной группе, остались по различным причинам непривитыми 1048 человек. В школах, где проводили исследования, было привито 1800 человек, остались невакцинированными 4354.

Для сбора информации о возможных редких и отдаленных побочных реакциях на введение вакцины, а также данных о соматической и инфекционной заболеваемости (в том числе гриппом и ОРЗ) во всех исследуемых группах в течение 5 месяцев с декабря по апрель было организовано систематическое медицинское наблюдение за детьми. Для подтверждения клинического диагноза грипп проводились выборочные серологические исследования. По мере обращения заболевших, у них, независимо от тяжести течения болезни, исследовали парные сыворотки: в первые дни заболевания, через 14-21 день. За весь период наблюдения были собраны парные сыворотки от 63 больных с клиническим диагнозом грипп. Каждой паре сывороток присваивался индивидуальный шифр для "слепого" изучения полученных материалов в реакции торможения гемагглютинации с диагностикумами, содержащими антигены штаммов вируса гриппа A/H₃N₂, A/H₁N₁ и В. По результатам исследования сывороток, взятых в динамике, диагноз грипп подтверждался 4-кратным и более нарастанием титров антител. После дешифровки образцов было определено, что серологическая диагностика была выполнена у 19 лиц, вакцинированных против гриппа (из 20 заболевших), и 44 - невакцинированных.

Кроме того, были собраны и проанализированы результаты оценки клинического течения заболевания гриппом среди вакцинированных и невакцинированных участников исследования.

Для оценки эффективности вакцины Инфлювак определяли показатели (индекс и коэффициент) профилактической эффективности по следующим формулам [2,3,6]:

K = b / a

E = 100 * (b - а)% / b

где К - индекс эффективности, Е - коэффициент эффективности, а - заболеваемость среди вакцинированных, b - заболеваемость среди невакцинированных.

Все собранные количественные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Достоверно значимыми считали различия при р < 0,05, определяемые по критерию Стьюдента (t) [9].

Результаты и обсуждение

В период проведения исследований сезонный подъем заболеваемости гриппом и ОРЗ среди школьников был зарегистрирован с января по апрель (рис. 1). Помесячная заболеваемость гриппом и ОРЗ с февраля по апрель в группе невакцинированных против гриппа была достоверно выше по сравнению с группой привитых. Обращает внимание, что в октябре (до проведения иммунизации) и в декабре-январе (после вакцинации) заболеваемость ОРЗ в этих сравниваемых группах практически не различалась.

Рисунок 1. Динамика заболеваемости гриппом и ОРЗ в период
с декабря 2001 года по апрель 2002 года.

За весь период сезонного подъема заболевания гриппом и ОРЗ (с января по апрель) в двух группах наблюдения было зарегистрировано 1293 случая - относительные показатели: 232,0 на 1000 заболевших в группе невакцинированных и 157,2 на 1000 в группе детей, привитых вакциной Инфлювак.

Было обращено внимание на то, что в 2002 году, в период сезонного подъема распространения ОРЗ, заболеваемость гриппом носила спорадический характер и составляла незначительную долю в общем числе заболевших ОРЗ, особенно в группе привитых. При серологическом исследовании парных сывороток, взятых от больных ОРЗ, 4-кратное нарастание титров антител к штаммам вируса гриппа отмечалось по одному разу: в группе привитых из 12 и в группе невакцинированных из 7 обследованных больных.

Из литературных источников известно, что при спорадической заболеваемости гриппом, когда доля других заболеваний в общей сумме ОРЗ относительно высока, при оценке эффективности противогриппозных вакцин могут иметь место серьезные ошибки [7].

В связи с этим мы сочли оправданным провести анализ заболеваемости гриппом, когда доля больных другими ОРЗ значительно меньше. При серологическом обследовании частота этиологического подтверждения диагноза грипп составила 63,6% в группе невакцинированных и 36,8% в группе привитых.

По данным, полученным на основании ежемесячной отчетности о количестве больных гриппом (сезонный подъем - с января по апрель), был определен уровень заболеваемости в 3-х группах наблюдения: в основной (привитые вакциной Инфлювак) и двух группах невакцинированных (табл. 1). Наряду с контрольной - отдельно проводили наблюдение за заболеваемостью гриппом в группе невакцинированных из классов, где иммунизацию против гриппа проводили (невакцинированные среди привитых в классе).

Таблица 1. Заболеваемость гриппом в исследуемых группах сезонного подъема с января по апрель 2002 года

Группы наблюдения

Числ. групп

Заболели гриппом

Заболе- ваем- ость гриппом на 1 тыс. (с учетом серол. подтв.)

январь

февраль

март

апрель

за весь период с января по апрель

абс

пок. на 1 тыс.

абс

пок. на 1 тыс.

абс

пок. на 1 тыс.

абс

пок. на 1 тыс.

абс

пок. на 1 тыс.

Привитые Инфлювак (привитые классы)

1800

0

-

2

1,1 ± 0,8

8

4,4 ± 1,6

10

5,5 ± 1,7

20

11,1 ± 2,5

4,1 ± 1,5

Невакциниро-ванные среди привитых (из привитых классов)

1048

0

-

5

4,8 ± 2,1

9

8,6 ± 2,8

12

11,5 ± 3,3

26

24,8 ± 4,8

15,8 ± 3,9

Контрольная группа (непривитые классы)

3306

2

0,6 ± 0,4

22

6,7 ± 2,5

30

9,1 ± 1,7

37

11,2 ± 1,8

91

27,5 ± 2,8

17,5 ± 2,3

Примечание: выделены показатели статистически достоверно (р < 0,05) отличающиеся от соответствующих показателей в группе привитых.

В 3-х исследуемых группах за весь период было зарегистрировано 137 случаев гриппа. При анализе заболеваемости в динамике установлено, что с февраля по апрель в контрольной группе уровень заболеваемости гриппом был статистически достоверно выше по сравнению с группой привитых вакциной Инфлювак. Во всех остальных случаях при помесячном анализе заболеваемости разница между соответствующими показателями оказалась статистически незначима (табл. 1).

В то же время суммарный анализ заболеваемости за весь период (с января по апрель) показывает, что уровень заболеваемости гриппом в группе привитых статистически достоверно ниже по сравнению с двумя группами невакцинированных (11,1 и 24,8; 27,5 на 1000 соответственно). С учетом серологического подтверждения диагноза грипп также более низкий уровень заболеваемости был в основной группе (4,1 на 1000) по сравнению с контрольной группой (17,5 на 1000) и группой невакцинированных среди привитых (15,8 на 1000). Разница между показателями в двух последних группах статистически незначима.

Таким образом, наличие иммунной прослойки в классе за счет привитых практически не оказывало существенного влияния на уровень заболеваемости невакцинированных из этого коллектива.

Определенные, с учетом серологического подтверждения диагноза, показатели заболеваемости гриппом в контрольной и основной группах позволили определить показатели профилактической эффективности вакцины К (индекс) и Е (коэффициент), которые соответственно равны 4,2 и 76,6%.

Полученные данные практически не отличаются от результатов оценки профилактической эффективности вакцины Инфлювак при иммунизации взрослого контингента [1].

Анализ тяжести клинического течения гриппа продемонстрировал, что у всех вакцинированных заболевание протекало в легкой форме, у непривитых детей - средней тяжести, при этом в отдельных случаях с осложнениями.

Сравнение соматической и инфекционной заболеваемости за 5 месяцев после вакцинации (исключая грипп и ОРЗ) в группах иммунизированных вакциной Инфлювак и невакцинированных против гриппа из этого же коллектива показало, что в группе привитых достоверно реже регистрировали заболевания верхних дыхательных путей, чем в группе непривитых (32,8 и 48,2 соответственно, табл. 2).

Таблица 2. Соматическая и инфекционная заболеваемость (исключая грипп и острые респираторные заболевания) в группах вакцинированных и невакцинированных против гриппа с декабря 2001 г. по апрель 2002 г.

Заболевания	Заболеваемость на 1000 участников
	Иммунизированные вакциной Инфлювак (основная группа; n = 1800)	Невакцинированные против гриппа (n = 4354)
Острые воспалительные заболевания верхних дыхательных путей	32,8±4,2	48,2±3,2
Другие соматические заболевания (всего)	21,7±3,4	28,0±2,5
В том числе:
Инфекционные	6,1±1,8	9,9±2,3
Желудочно-кишечные	7,8±2,1	9,6±1,5
Кожные	2,2±1,1	1,8±0,6
Нервные	0,6±0,6	1,6±0,6
Сердечно-сосудистые	1,1±0,8	2,5±0,8
Прочие	3,9±1,5	2,5±0,8

Примечание: выделен показатель статистически достоверно (р < 0,05) отличающийся от соответствующего показателя в группе привитых

Другие соматические заболевания в двух сопоставляемых группах наблюдения регистрировали практически с одинаковой частотой. Во всех случаях разница между соответствующими показателями оказалась статистически незначимой. Наряду с этим следует отметить, что при систематическом медицинском наблюдении в течение 5 месяцев за 1800 иммунизированными вакциной Инфлювак детьми школьного возраста ни в одном случае не выявлено необычных, редко встречающихся поствакцинальных реакций.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют, что вакцина Инфлювак при иммунизации детей школьного возраста характеризуется высокими показателями профилактической защиты (индекс и коэффициент эффективности соответственно равны 4,2 и 76,6 %), обладает слабой реактогенностью, не вызывает при массовом применении необычных и побочных реакций.

Обращает на себя внимание факт, что в случае заболевания привитых детей грипп у них протекает в легкой форме, без осложнений.

Результаты исследования подтвердили приводимые в литературе данные о том, что у детей школьного возраста, привитых против гриппа, снижается частота заболеваемости верхних дыхательных путей по сравнению с невакцинированными детьми [4].

В ходе исследования установлено, что в школах гриппозная инфекция вызывает заболевание с одинаковой частотой у непривитых детей независимо от иммунной прослойки в классе.

Литература

1. Бектимиров Т.А., Ельшина Г.А., Горбунов М.А. и др. Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субьединичной вакцины Инфлювак. Международный журнал медицинской практики, "Медиа Сфера", 2000; №9; 47-51;
2. Бессмертный Б.С., Хейфиц Л.Б. Оценка эффективности мероприятий по профилактике инфекционных болезней. М.: Медицина; 1963;
3. Горбунов М.А., Бектимиров Т.А., Елыиина Г.А. и др. Принципы оценки эпидемиологической эффективности вакцин и вакцинопрофилактики. Журнал "Биопрепараты", 2001, 3, 13-15;
4. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Бектимиров Т.А. и др. Оценка реактогенности, безвредности и профилактической эффективности тривалентной полимер-субьединичной вакцины "Гриппол" при введении детям школьного возраста. "Журнал микробиологии", 2000; 2.
5. Лукьянов Ю.В., Иванников Ю.Г., Жуков А.О. и др. В кн. "Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий". Л., 1987, 6-17;
6. Медуницын Н.В. Вакцинология. Москва, "Триада-X", 1 999;
7. Поллок Т.М. Испытания профилактических препаратов, применяемых для борьбы с инфекционными болезнями. ВОЗ, Женева; 1967;
8. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакиинопрофилактика и лечение гриппа у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. М. 1998; 1; 17-21;
9. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. Москва, Медицина; 1975.